JPS6249280B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の主題は、次式 （ここでＲは１〜12個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす） のステロイド化合物にある。

アルキル基の中でも、特に、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチ
ルペンチル、２・３−ジメチルブチル、ｎ−オク
チル、２・２−ジメチルヘキシルのような飽和ア
ルキル基、そしてビニル、イソプロペニル、イソ
ブテニル或いはアリル又は２−メチルアリルのよ
うな不飽和アルキル基があげられる。

米国特許第3793308号には、11β・17β−ジヒ
ドロキシ−21−メチルプレグナ−１・４−エン−
20−イン−３−オンが示されているが、具体的に
は説明されていない化合物である。

式の化合物の中でも、特に次のものがあげら
れる。

11β・17β−ジヒドロキシ−21−メチルプレグ
ナ−１・４−ジエン−20−イン−３−オン、 11β・17β−ジヒドロキシ−21−エチルプレグ
ナ−１・４−ジエン−20−イン−３−オン、 11β・17β−ジヒドロキシ−21−イソプロペニ
ルプレグナ−１・４−ジエン−20−イン−３−オ
ン 式の化合物の薬理学的性質も治療学的応用も
これまで報告されたことはなかつた。ここに、式
の化合物が興味ある薬理学的性質を示すことが
発見された。それらは、特に、これらを薬剤とし
て使用するのを正当化せしめる顕著な抗炎症活性
を局所経路で示す。

式の化合物は、局所的経路と一般的経路とで
抗炎症性が異なるという非常に興味ある特徴を示
す。即ち、式の化合物は、コルチゾン型の標準
的な副作用の恐れのない薬用量で、例えば水腫、
皮膚病、痒症、各種形態の湿疹及び日光紅斑の
ような局所的炎症反応を特に抑止するための薬剤
として使用することができる。しかし、式の化
合物は多発性関節炎、関節症又は腰痛の治療に用
いることもできる。

これらの薬剤の中でも下記のものがあげられ
る。

11β・17β−ジヒドロキシ−21−エチルプレグ
ナ−１・４−ジエン−20−イン−３−オン、 11β・17β−ジヒドロキシ−21−イソプロペニ
ルプレグナ−１・４−ジエン−20−イン−３−オ
ン、そして特に 11β・17β−ジヒドロキシ−21−メチルプレグ
ナ−１・４−ジエン−20−イン−３−オン。

前記の薬剤を活性成分として含有する製薬組成
物は、皮膚や粘膜に局所適用することにより局所
投与することができる。

これらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に慣用されている製薬形態、例えば粉末、軟膏、
クリーム、ゲル及びエーロゾル調合物として提供
できる。

また、それらは消化器経路で又は非経口的に投
与することができ、そして圧縮錠剤、糖衣錠、カ
シエー、カプセル、顆粒、エマルジヨン、シロツ
プ、坐薬、注射用溶液及び懸濁液として提供でき
る。

これらの組成物は、通常の方法で製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用さ
れている補助剤、例えばタルク、でん粉、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物
質、パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿
潤、分散又は乳化剤及び（又は）保存剤中に配合
することができる。

有効薬用量は、特に治療患者及び病気によつて
変わる。例えば、それは例１の化合物を0.1％〜
５％の量で含有する軟膏では１日当り１〜４回適
用できる。また、経口投与では例１の化合物では
１日当り10mg〜１ｇの間である。

また、本発明の主題は、式の化合物の製造法
であつて、次式_A （ここでＫはケタール又はオキシムの形でブロツ
クされたケトン官能基を表わす） の化合物又は次式_B （ここでＹは１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす） の化合物に次式 HalMg Ｃ≡CR （ここでHalはハロゲンを表わし、Ｒは１〜12個
の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） のハロゲン化アルキニルマグネシウムを作用さ
せ、次いで酸加水分解剤を作用させて対応する次
式_A の化合物を得、所望ならばこれに脱水素剤を作さ
せて対応する式 の化合物を得ることを特徴とする製造法にある。

Ｋがケタール基を表わすときは、これは好まし
くは２〜４個の炭素原子を有する環状アルキルケ
タール基、特にエチレンケタール又はプロピレン
ケタール、或いは例えばジメチル又はジエチルケ
タールのようなジアルキルケタールである。

Ｋがオキシムの形でブロツクされたケトン基を
表わすときは、これは好ましくはNOH又は
NOalk基（ここでalkは１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わす）である。

Ｙは好ましくはメチル、エチル又はｎ−プロピ
ル基を表わす。Halは好ましくは臭素原子を表わ
す。

酸加水分解剤は、好ましくは塩酸、硫酸、酢
酸、くえん酸又はｐ−トルエンスルホン酸であ
る。

脱水素は、好ましくは、生化学的に、特に細菌
Arthrobacter Simplex UC 1047によつて行なわ
れる。化学的方法もクロラニル又はその他のｐ−
ベンゾキノン誘導体、例えば２・３−ジクロル−
５・６−ジシアノベンゾキノンによつて行なうこ
とができる。

また、本発明の主題は、前記の製造法の別法で
あつて、次式 の化合物に第三アルコラートの存在下に次式 HC≡CR （ここでＲは１〜12個の炭素原子を含有する飽和
又は不飽和のアルキル基を表わす） の化合物を作用させて対応する式 の化合物を得ることを特徴とする式の化合物の
製造法にある。

本発明の実施する好ましい方法においては、第
三アルコラートとして、アルカリ金属ｔ−ブチラ
ート又はｔ−アミラート、例えばナトリウム、カ
リウム又はリチウムｔ−ブチラート又はｔ−アミ
ラートが用いられる。

本発明の方法の出発物質として用いられる式
の化合物は、知られた化合物である。それらは米
国特許第3072684号及び同3010957号に記載の方法
によつて製造することができる。

また、式_A及び_Bの化合物も知られており、
米国特許第3072684号に記載の方法によつて製造
することができる。

下記の例は本発明を例示するもので、これを制
限するものではない。

製 造 ３−エトキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ
−３・５−ジエン−17−オン 米国特許第3072684号に従つて製造された43ｇ
の11β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−
３・17−ジオン、215c.c.のエタノール及び43c.c.の
0.26Mオルトぎ酸エチル溶液を50℃に加熱する。
次いで0.48ｇのｐ−トルエンスルホン酸を50c.c.の
エタノールに溶解してなる溶液5.2c.c.を加える。
得られた溶液を50℃に５分間保持し、8.6c.c.のト
リエチルアミンを加え、次いで20℃に冷却する。
次いで258c.c.の水を加える。反応混合物を０℃〜
＋５℃に１時間冷却し、過し、エタノール、水
及びピリジン（50：50：0.5）の混合物で洗浄
し、次いで40.1ｇの所期化合物を得、これはその
まま次の工程に用いる。

例 １ 11β・17β−ジヒドロキシ−21−メチルプレグ
ナ−１・４−ジエン−20−イン−３−オン 3.1ｇのカリウムｔ−ブチラートを50c.c.のジオ
キサンに入れる。得られた溶液にプロピンを吹き
こむ。

次いで米国特許第2902498号に記載の方法によ
つて製造された２ｇの11β−ヒドロキシアンドロ
スタ−１・４−ジエン−３・17−ジオンと25c.c.の
ジオキサンを加える。周囲温度で５時間かきまぜ
る。かきまぜながら50c.c.の酢酸と水との混合物
（１：３）中に注ぎ、500c.c.の水で希釈し、クロロ
ホルムで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、次いで水洗し、乾燥する。2.2ｇの
生成物を得、これをシリカでクロマトグラフイー
（溶離液はクロロホルムとアセトンの８：２混合
物）する。760mgのRf＝0.24の生成物を単離し、
これをイソプロピルエーテルより再結晶して精製
する。かくして391mgの230℃で融解する所期化合
物を得る。

〔α〕^２０ _Ｄ＝−6.5゜±２゜（ｃ＝0.6％、クロロホル
ム） 例 ２ 11β・17β−ジヒドロキシ−21−エチルプレグ
ナ−１・４−ジエン−20−イン−３−オン 例１におけるように実施し、11β−ヒドロキシ
アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオン
と１−ブチンより出発して192℃で融解する所期
化合物を得る。

〔α〕^２０ _Ｄ＝−6.5゜±1.5゜（ｃ＝0.6％、CHC1₃） 例 ３ 11β・17β−ジヒドロキシ−21−イソプロペニ
ルプレグナ−１・４−ジエン−20−イン−３−
オン 例１におけるように実施し、11β−ヒドロキシ
アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオン
とイソプロペニルアセチレンより出発して218℃
で融解する所期化合物を得る。

例 ４ 製薬組成物の例 下記の処方に相当する局部適用のための軟膏を
調製した。

例１の化合物 ………0.5ｇ 補助剤 ………100ｇとするに要する量 補助剤の詳細：ラノリン及びワセリン 例 ５ 製薬組成物の例 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

例１の化合物 ………５mg 補助剤 ………１錠350mgまでとするに要する量 補助剤の詳細：タルク、でん粉、ステアリン酸マ
グネシウム 11β・17β−ジヒドロキシ−21−メチルプレグナ
−４−エン−20−イン−３−オン（化合物Ａ）、
11β・17β−ジヒドロキシ−21−メチルプレグナ
−１・４−ジエン−20−イン−３−オン（例１の
化合物）、11β・17β−ジヒドロキシ−21−エチ
ルプレグナ−１・４−ジエン−20−イン−３−オ
ン（例２の化合物）及び11β・17β−ジヒドロキ
シ−21−イソプロペニルプレグナ−１・４−ジエ
ン−20−イン−３−オン（例３の化合物）の薬理
学的研究 化合物Ａ及び例１〜３の化合物をヒドロコルチ
ゾンと比較研究した。

化合物Ａ及び例１〜３の化合物とヒドロコルチ
ゾンは、0.25％のカルボキシメチルセルロースと
0.20％のポリソルベート80を含有する水性分散体
として用いた。

(1) 経口投与による抗炎症活性の研究 抗炎症活性は、標準肉芽腫試験によつて研究
した。

用いた方法、即ちR.Meier氏他
（Experientia６、469（1950））の方法の修正さ
れた方法により、体重100〜110ｇの在来の雌の
ウイスタールラツトに２個の各10mgの綿花ペレ
ツトの埋植物を胸部の皮膚の下に与える。この
埋植直後から始める経口投与処理を１日当り２
回の投与の割合で２日間続ける。最後の注入を
して16時間後、即ち３日目に動物を殺す。

形成した肉芽腫組織で覆われたペレツトを新
しいうちに秤量し、次いで60℃で18時間放置し
た後に坪量する。肉芽腫の重量は綿花の初期重
量を差引くことによつて得られる。

AD50（即ち、肉芽腫を50％抑止させる薬用
量）として表わされる結果は下記の通りであ
る。

肉芽腫 化合物Ａ 50mg／Kg 例１の化合物 ８mg／Kg 例２の化合物 20mg／Kg 例３の化合物 12mg／Kg ヒドロコルチゾン 15mg／Kg 結 論 例１〜３の化合物は、肉芽腫の抑止に関して
ヒドロコルチゾンよりも活性が高いか又は同程
度であり、さらに化物Ａよりもずつと活性が高
い。

(2) 化合物Ａ及び例１の化合物の皮膚活性の研究 皮膚活性は、はず油により起された水腫の試
験に従つて研究した。

はず油により起された水腫の試験 用いた方法は、Tonelli氏他（Endocrinology
77、625（1965））の方法に準じる。まず、マウ
スの一方の耳にはず油を適用して水腫を引起さ
せる。

第一群のマウスには、はず油の溶液を右耳に
適用する。

第二群のマウスには、被検化合物又はヒドロ
コルチゾンを加たはず油の溶液を適用する。

マウスの左耳には物質は適用しない。

６時間後に耳を切除し、秤量する。右耳と左
耳との間の重量差が炎症度を与えることにな
る。

結果は、AC50、即ち対照実験においてはず
油により起させた水腫を半分まで減少させる活
性濃度で表わされる。

CA50、mg／cm³ 化合物Ａ 0.6 例１の化合物 0.08 ヒドロコルチゾン 2.5 結 論 例１の化合物は特に局部投与ではヒドロコル
チゾンよりずつと活性である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 （ここでＲは１〜12個の炭素原子を含有するアル
   キル基を表わす） の化合物。 ２ 化合物名が下記の通りの特許請求の範囲第１
   項記載の式の化合物。 11β・17β−ジヒドロキシ−21−エチルプレグ
   ナ−１・４−ジエン−20−イン−３−オン及び 11β・17β−ジヒドロキシ−21−イソプロペニ
   ルプレグナ−１・４−ジエン−20−イン−３−オ
   ン。 ３ 11β・17β−ジヒドロキシ−21−メチルプレ
   グナ−１・４−ジエン−20−イン−３−オンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 次式 （ここでＲは１〜12個の炭素原子を含有するアル
   キル基を表わす） の化合物を製造する方法であつて、次式_A （ここでＫはケタール又はオキシムの形でブロツ
   クされたケトン官能基を表わす） の化合物又は次式_B （ここでＹは１〜４個の炭素原子を含有するアル
   キル基を表わす） の化合物に次式 HalMg Ｃ≡CR （ここでHalはハロゲン原子を表わし、Ｒは前記
   の意味を有する） のハロゲン化アルキニルマグネシウムを作用さ
   せ、次いで酸加水分解剤を作用させて対応する次
   式Ｉ_A の化合物を得、これに脱水素剤を作用させて対応
   する式の化合物を得ることを特徴とする式の
   化合物の製造法。 ５ 次式 （ここでＲは１〜12個の炭素原子を含有するアル
   キル基を表わす） の化合物を製造する方法であつて、次式 の化合物に第三アルコラートの存在下に次式 HC≡CR （ここでＲは前記の意味を有する） の化合物を作用させて対応する式の化合物を得
   ることを特徴とする式の化合物の製造法。 ６ 次式 （ここでＲは１〜12個の炭素原子を含有するアル
   キル基を表わす） の化合物の少なくとも１種を活性成分として含有
   することを特徴とする抗炎症剤組成物。