JPS635097A - アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンのメチレン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な６−もしくは７−メチレン−１，２β−
シクロプロパノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジ
オン、その製造方法、それを含有する医薬組成物、並び
に哺乳動物におけろホルモン依存性の癌を治療するため
の前記化合物の使用に関するものである。

基礎データおよび臨床データは、アンドロゲンの芳香族
化された代謝物（すなわちエストロゲン）がたとえば乳
癌、子宮癌および卵巣癌のようなホルモン依存性筋の生
長を伴う病原性細胞変化に関与するホルモンであること
を示している、 さらに、エストロゲンは良性の前立腺肥厚の病因にも関
与する。

内因的なエストロゲンは、直接的先駆体としてのアンド
ロステンジオンもしくはテストステψ ロンのいずれから最終的に生成される。

中心的に重要な反応はステロイド環への芳香族化であり
、これは酵素アロマターゼによって行なわれる。芳香族
化は独特な反応でありかつエストロゲンの生合成におけ
る一連の工程の最後のものなので、芳香族化工程に対し
相互作用しうる化合、ｖＪから生ずるアロマターゼの有
効な抑制＆’！、　ｆｉ環エストロゲンの量、生殖にお
けるエストゲン依存性の過程、およびエストロゲン依存
性の腫瘍を制御する有用な用途を有することが判明した
。アロマターゼ抑制作用を有すると報告されている公知
のステロイド系物質はたトエばΔ　−テストロラクトン
（米国特許筒２．７４４．１２０号）、４−ヒドロキシ
−アンドロスト−４−工ン−３，１７−ジオンおよびそ
のエステル（たとえば米国特許第４２３３８９３号参照
）、１ｏ−（１，２−プロパジェニル）−ニストロ−４
−エン−３、１７−ジオン（米国特許筒４，２８９，７
６２号）、１Ｇ−（２−プａビソサエティー、第１０３
巻、第３２２１頁（１９８１）：ＦＪよび米国特許筒も
３２２，４１６号〕。

１９−チオアンドロステン訪導体（ヨーロッパ特許出願
第１００５６６号）、アンドロスタ−４，６−レニン−
３，１フージオン、アンドロスタ−１，４，６−）ジエ
ン−３，１フージオン（英国特許出願部２，１００，６
０１　Ａ号）、並びにアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−ジオｙ〔カンサー・リサーチ（補遺）、第４
２巻、第３３２７頁（１９８２））である。

本発明は１次の一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは水素もしくは弗素であり。

Ｒ１およびＲ２の一方は＝ＣＨ２でありかつ他方に水素
もしくはＣ１−０４アルキルであり、さらにＲ２が−Ｃ
Ｈ２である場合はＲおよびＲ１の少な（とも−方が水素
以外のものである〕 の化合物を提供する。

さらに１本発明はその範囲内に全ての可能な異性体、立
体異性体およびその混合物、並びに式（１）の化合物の
代謝物、および代謝先駆体もしくは生物先駆体を包含す
る。

本明８書中の式において、破ｍｃ−−−−−）は置換基
がα−配置であること、すなわち環の平面より下方に存
在することを示す一方、太い連続線（−一〇は置換基が
β−配置であること、すなわち環の平面より上方に位置
することを示し、波線結合（□）は置換基がα−配置も
しくはβ−配置のいずれかまたを工その両者としうろこ
とを示している。

式（Ｉ）の化合物においてＲ１が−ＣＨ２である場合、
Ｒ２＠換基はα−もしくはβ−配置のいずれであっても
よい。同様に、Ｒ２が＝ＣＨ２である場合、Ｒ１置換基
を工α−もしくはβ−配置のいずれであってもよい。Ｃ
１−Ｃ４アルキル基は好ましくはメチルもしくはエチル
基、より好ましく昏エメチル基である。アルキル基は分
枝鎖もしくは直鎖の基とすることができる。

上記したように１本発明はさらにその範囲内において１
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる生物先駆体（ｂｉ
ｏ−ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　）　（或いはプロトラグ（ｐ
ｒｏ−ｄｒｕｇｓ　）としても知られる）、すなわち上
記式ＣＩ）とは異なる式を有するが人間に投与した際に
直接的または間接的に生体内で式（Ｉ）の化合物に変換
される化合物を包含する。

本発明の好適化合物は１式（Ｉ）に？いてＲが水素もし
くは弗素であり、Ｒ１およびＲ２の一方が−ＣＨ２であ
りかつ他方がＣ１−Ｃ４アルキルであるような化合物で
ある。

本発明の具体的化合物の例は次の通りであるニアα−メ
チル−６−メチレン−１，２β−シクロプロパ／アンド
ａスト−４−エン−３，１７−ジオン； ７β−メチル−６−メチレン−１，２β−シクロプロパ
／アンドロスト−４−エン−３＋　１７　”−ジオンニ アα−エチル−６−メチレン−１，２β−シクロプロパ
ノアンドロスト−４−エン−３，１７−シオン： ７β−エチル−６−メチレン−１，２β−シクロラン−
／アンドロスト−４−二ンー３．１７−シオン： １６−フルオロ−６−メチレン−１，２β−シクロプロ
パ／アンドロスト−４−エン−３゜１７−シオン： １６−フルオｒ：１−７α−メチル−６−メチレン−１
，２β−シクロプロパ／アンドロスト−４−エン−３，
１７−シオン： １６−フルオロ−７β−メチル−６−メチレン−１，２
β−シクロプロパ／アンドロスト−４−エン−３，１７
−シオン： １６−フルオロ−７α−エチル−６−メチレン−１，２
β−シクロプロパ／アンドロスト−４−エン−３，１フ
ージオン： １６−フルオロ−７β−エチル−６−メチレン−１，２
β−シクロプロパ／アンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオン： ７−メチレン−１，２β−シクロプロパノアンドロスト
−４−エン−３，１７−シオン：６α−メチル−７−メ
チレン−１，２β−シクロプロパ／アンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン； ６β−メチル−７−メチレン−１，２β−シクロプロパ
ノアンドロスト−４−エン−３，＋７−シオン： ６α−エチル−７−メテレンー１，２β−シクロアンド
ロスト−４−エン−３ｊ１７−シオン：６β−エチル−
７−メチレン−１，２β−シクロプロパノアンドロスト
−４−エン−３，１７−シオン： １６−フルオロ−ツーメチレン−１，２β−シクロジン
−ノアンドロスト−４−二ンー３゜１７−シオン： １６−フルオａ−５α−メチル−７−メチレン−１，２
β−シクロプロパノアンドロスト−４−エン−３，１７
−シオン： １６−フルオロ−６β−メチル−７−）ｌチＶ７−１．
２β−シクロプロパノアンドロスト−４−エン−３，１
７−シオン： １６−フルオロ−６α−エチル−７−メチレン−１，２
β−シクロプロパ／アンドロスト−４−エン−３，１７
−シオン：３６よび １６−フルオロ−６β−エチル−７−メチレン−１，２
β−シクロプロパノアンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオン。

本発明の上記特定化合物のリスト、並びに後記実施例お
よび特許請求の範囲において「１６−フルオロ」という
用語は、１６α−もしくは１６β−異性体およびその混
合物の両者を包含することを意図する。

本発明の化合物は。

Ｉｎ２式（■）： 〔式中、Ｒは上記の意味を有し、かつＲ１は水素モしく
（工Ｃ，−Ｃ，アルキルであり、ＲＲよびＲ１の少なく
とも一方は水素以外のものである〕 の化合物のメチレン化（ｍｅｔｈｙｌｅｎａｔｉｏｎ　
）によってＲが−ＣＨ，でありかつＲＲよびＲ１が上記
の意味を有する式（Ｉ）の化合物を得。

または ｌｂ１式（■）： 〔式中、Ｒは上記の意味を有する〕 の化合物の６位においてＣ□−０４アルキルをグリニヤ
ール反応によって生成させ１次いで加水分解しかつ脱水
してＲ１が−ＣＨ２であワかつＲ２がＣ，−Ｃ４アルキ
ルである式（Ｉ）の化合物を得、または １６１前記式（ＩＩＩ）の化合物を還元し１次いで製水
分解しかつ脱水してＲ１が一〇Ｈ２でありかつＲ２が水
素である式（，１）の化合物を得、所望に応じ式（、Ｉ
）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し、かつ／ま
たは所望に応じ式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一
の異性体に分離する。

ことを特徴とする方法によって製造することができる。

式（ｎ）の化合物のメチレン化（すなわち６−メチレン
化）は公知方法〔たとえば、Ｋ、アネン等、ジンセシス
（１９８２）、第３４頁〕にしたがって行なうことがで
きろ。好ましくは、式（ｎ）の化合物乞適当な育機溶剤
（たとえばクロロホルム）中にてホルムアルデヒドジエ
チルアセタールと還流温度にて縮合剤（たとえば塩化ホ
スホリル）および酢酸ナトリウムの存在下で反応させる
。或いは、この反応は他の不活性有機溶剤、たとえば１
．２−ジクロルエタン、ジエチルエーテルもしくはジオ
キサン中にて他の適する縮合剤（たとえば五酸化燐もし
くはｐ−トルエンスルホンａ）の存在下で行なうことも
できる。

式（Ｉ［Ｉ）の化合物に対するグリニヤール反応は、π
機化学において周知の反応条件、たとえばＭ。

Ｓ、カラシュ２よびＯ，ラインムスにより「非金属物質
のグリニヤール反応」に記載されたような条件にしたが
って行なうことができる。好まし゛くは、グリニヤール
試薬はエチルエーテル溶液中にて適当な沃化Ｃ１−Ｃ４
アルキルとマグネシウムとの反応によって製造される。

次いで、適当な店開、たとえばベンゼンもしくはテトラ
ヒドロフランに溶解した式（Ｉ［ｉ）の化合物を添加し
、得られた混合物を還流するまで加熱する。或いは、グ
リニヤール試薬は適当なＡ化４しくは塩化Ｃ１−Ｃ４ア
ルキルから適当なジ（Ｃ，−０４アルキル）エーテルを
用いて製造することもできる。

その後のケタール基の加水分解は、たとえば酸性条件下
に約り℃〜沸点温度の範囲の温度で行なうことができる
。好１しくに、酸性加水分解は約２０〜約６０℃の範囲
の温度での氷酢駿と水との２＝１混合物での処理により
行なわれる。最終的な脱水はこの加水分解工程に際し、
−般に生じる。或いは、ピリジン溶液中にて塩化チオニ
ルを用いて約θ〜約３０℃の範囲の温度で行なうことも
できる。

式（ＩＩＩ）の化合物の還元は、たとえばアンドール・
ハヨスにより「錯体水素化物」〔エルセヴイール編（１
９７９））に記載されたような公知方法にしたがって適
当な水素化物での処理により行なうことができる。

好ましくは、還元はエチルエーテル溶液中にてリチウム
アルミニウム水素化物により約り℃〜硼水素化物および
他の適当な溶剤、たとえばテトラヒドロフランを使用す
ることもできる。

続（ケタール基の加水分解および得られたβ−ヒドロキ
シケトンの脱水は、上記のように行なわれる。

異性体混合物から単一の異性体への分離、並びに式（Ｉ
）の化合物から式（Ｉ）の他の化合物への変換を工、公
知方法にしたがって行なうことができる。たとえば１式
（■）の化合物の６β−もしくは７β−メチル誘導体は
、低級アルコール（たとえばエタノール）中にて塩基性
試薬（たとえば０．ＩＮ水酸化ナトリウム）と共に還流
するまで加熱することにより、それぞれ６α−もしくは
７α−メチル誘導体に変換することができる、 式（ＩＩ）の化合物はそれ自体公知の方法を用いて次の
反応式にしたがい合皮することができる：（以下余白） （Ｘ） Ｒ：１■Ｃ１−０４アルキル。

たとえば、式（ｖ）の化合物を得るための式＜ｙ＞の化
合物のケタール化（ｋｅｔａｌｉｚａｔｉｏｎ　）は、
ジクロルメタン溶液中にて還流温度でオル）蟻酸）ＩＪ
エチルおよびｐ−）ルエンスｙホン酸の存在下にエチレ
ングリコールと反応させて行なうことができる。

式（Ｍ）の化合物番工、公知方法にしたがって式（Ｖ）
の化合物を臭素化することにより得られる。

好ましくハ、臭素化ｔＸＥ、Ｒ，グレイジャー〔ジャー
ナル・オプ・オーガニック・ケミストリー（１９６２）
、第２７巻、第４３９７員〕にしたかって沸とうメタノ
ール中にて無水臭化鋼（１）での処理により行なわれる
。

式（■）の化合物から式（■）の化合物への変換は、た
とえばＪ、マン等〔ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサエティ・パーキン・トランス、第１巻、第２６８１
員（１９８３））の公知方法にしたがって行なうことが
できる。すなわち、プロ七化合切を酸化水銀（ＩＩ）の
存在下に約０〜約８０℃の範囲の温度にてピリジニウム
ポリ（弗化水素）と反応させる。

化合物（■）を得るための化合物（■）の脱ケタール化
は、上記と同様に行なうことができる。

化合物（Ｋ）を得るための化合物（■）の脱水素は、た
とえば沸とうｔ−ブタノール中でのクロルアニルでの処
理による公知方法で行なうことかできる。

或いは、Δ　−重結合を沸とう四塩化炭素中でＮ−ブロ
モスクシンイミドでの臭素化により導入して６−ブロモ
化合物を得、これを還流温度でのプリジンによりまたは
９０〜１２０℃の温度におけるジメチルホルムアミド中
での炭酸リチウムおよび塩化リチウムにより臭化水素除
去することもできる。

Ｒが弗素でありかつＲ１が０１−０４アルキルである式
（ｎ）の化合物としての式（Ｘ）の化合物を得るための
化合物（Ｋ）の７−アルキル化は。

公知方法によって行なうことができる。たとえば、アル
キルリチウムをエチルエーテル溶液中で０〜１０℃にて
沃化鋼（Ｉ）と反応させてジアルキル鋼リチウム錯体を
生成させ、次いでこれをテトラヒドロフランにおける化
合物ＣＤＣ”）の溶液へ０〜２０℃の範囲の温度で添加
する。

式（■）の化合物は、Ｒが弗素でありかつＲ１が水素で
ある式（ＩＩ）の化合物である。

Ｒが水素でありかつＲ１がＣ１−Ｃ４アルキルである式
（Ｉｔ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から出発して
公知方法にしたがい得ることができる。たとえば、式（
■）の化合物から式（Ｋ）の化合物への脱水素および式
（Ｘ）の化合物から式（Ｘ）の化合物への７−アルキル
化につき記載したと同様な手順にしたがって式（ＩＶ）
の化合物を先ず最初に脱水素にかけ１次いで７−アルキ
ル化することかできる。

式（ＩＩ）の化合物は、公知方法にしたがって得ろこと
ができる。たとえば、Ｒが弗素である式（ＩＩＩ）の化
合ｖｌＪは次の反応式にしたがって製造することができ
る： （以下余日） （ＩＩ） ■ 式（ＸＩ）の化合物を得るための化合物（Ｖ）もしくは
（■）のケタール化は、公知方法により、たとえば沸と
うベンゼン溶液中にて連続共沸的水除去の条件下でｐ−
）ルエンスルホン酸の存在下にエチレングリコールと反
応させて行なうことができろ。

化合物（Ｘ［［）を得るための化合物（ＸＩ）の酸素化
は公知方法により、たとえばアセトン水溶液中にて０℃
乃至沸とうｍ度の範囲の温度で炭酸カリウムの存在下に
過マンガン酸カリウムで酸化して行なうことができる。

式（ｙｌ）の化合物のエポキシ化（ｅｐｏｘｌｄａｔｌ
ｏｎ　）は、アルコール性アルカリ金属水酸化物、好ま
しくはメタノール中のＫＯＨもしくはＮａＯＨ中で０〜
２５℃の範囲の温度にて約２時間〜数日間にわたり適当
な酸化剤、好ましくは濃厚（たとえば３６％）Ｈ２０□
での処理によって行なうことができる。

化合物（ＩＩＩ）を得るための化合物（ＸＩ［）のウイ
チツヒ反応（ｗｉｔｔｉｇ　ｒｅａｅｔｌｏｎ　）は公
知方法で行なうことができる。たとえば、ウィチツヒ試
薬＋ｓ、沃化メチルトリフェニルホスホニウムをたとえ
ばジメチルスルホキシドのような適当な溶剤中で０〜３
０℃の温度にて強塩基、たとえばカリウムｔ−ブトキシ
ドと反応させて製造される０次いで、化合物（Ｘ［［）
を添加し、そして反応混合物を約４０〜７０℃の温度ま
で１〜２４時間加熱する。

式（Ｉｔ／）の出発化合物は公知である。たとえば、こ
れは米国特許第４．０７１，６２５号の実施例２４に記
載された手順にしたがって製造することができる。この
手順によれば、出発物質は１．４−アンドロスタジエン
−３，１７−ジオンであり。

この反応の最終工程は１，２β−メチレン−５−アンド
ロステン−３β、１７β−ジオールのジョーンズ試薬（
Ｊｏｎｅａ　ｒｅａｇｅｎｔ　）による酸化を含んでい
ろ。

本発明の化合物はアンドロゲンからエストロゲンへの生
物変換の抑制剤であり、すなわちこれらにステロイトリ
アロマターゼ抑制剤である。

これら化合物のアロマターゼ抑制活性はトンプソンＲよ
びシイテリにより記載されたインビトロ試験（Ｅ、Ａ、
　）ンブソンおよびＰ、に、シイテリ、ジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー、第２４９巻、第５
３６４頁（１９７４））を用（・て示され、この方法は
酵素源としてヒト胎盤顆粒体フラクションを利用する。

この試験においては、アンドロステンジオンからエスト
ロンへの芳香族化割合は、〔１β、２β−Ｈ〕アンドロ
ステンジオン（５ｏｐ、Ｍ）をＮＡＤＰＨの存在下で醪
素製剤と共に培養しかつ３７’Ｃでの２０分間の培養で
生成されたＨ２９Ｊの量を測定して評価した。

芭々の濃度で培養した新規な化合物は、適切なアロマタ
ーゼ抑制活性を示した。

アロマターゼを抑制するその能力、したがってエストロ
ゲンレベルを低下させるその能力により、これら新規な
化合物は各埋のエストロゲン依存性の病気、すなわち乳
癌、子宮癌、卵巣癌および膵臓癌１女性化乳房、婦人科
の良性な胸疾患、子宮内膜症、多層性卵巣病および早発
背春期の治療および予防に有用である。本発明による化
合物の他の用途は前立腺肥大、すなわちエストロゲン依
存性基質組織の病気の治療および／または予防処置であ
る。

さらに、これら新規な化合物は、精子過少症に関連する
男性不妊症、並びに女性の避妊処理に対しその排卵およ
び卵着床を抑制する能力によって処置するのにも使用す
ることができる。

本発明による化合物は、その高い治療効果に鑑み、医薬
中に安全に使用することができる。

たとえば、投与量を増大させかつ処置してから７日間後
に測定される単一投与により測定したネズミにおける本
発明の化合物の大兄の急性毒性（ＩＤ５ｏ）ｔＬ無視し
うるものであると判明した。

本発明の化合物は種々の投与形態、たとえば錠剤、カプ
セル、糖衣もしくは薄膜被覆錠、溶液または懸濁液の形
態で経口的に、或いは座薬の形態で経腸的に、或いはた
とえば筋肉内のような非経口的に、或いは静脈内注射も
しくは点滴として投与することができる。

投与量は患者の年令、体重、症状並びに投与経路に依存
し、たとえば取入に対し経口投与するぺ（採用される投
与量は毎日１〜５回として投与１回当り約ｌθ〜約１５
０〜２００■の範囲とすることができる。

本発明は、本発明による化合物を医薬上許容しうる賦形
薬（キャリヤもしくは希釈剤とすることがでとる）と組
合せてなる医薬組成物を包含する。

本発明による化合物を含有する医薬組成物は一般に常法
によって型造され、かつ医薬上適当な形態で投与される
、 たとえば、固体の経口投与形態は活注化合功と共に希釈
剤、たとえば乳素、デキス）ｏ−ス、蕪糖、セルロース
、コーンスターチもしく一エポテトスターチ：滑剤、た
とえばシリカ、タルク。

ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしく１エカ
ルシウム、？よび／またはホ９１ノエチレングリコール
：結合剤、たとえば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポ
リビニルピロリドン：解膠剤、たとえば澱粉、アルギン
酸、アルギン酸塩若しくはエステル、またはナトリウム
澱粉グリコレート；起泡性混合物二着色料：甘味料：湿
潤剤、たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫
酸塩：並びに−般に無毒の医薬組成物に使用される薬理
学上不活性な物質を含有することができる。これらの医
薬製剤は公知方法で、たとえば混合、粒状化１錠剤化、
糖被覆または薄膜被覆法によって作成することができろ
。

経口投与用の液体分散物はたとえばシロップ、乳剤およ
び懸濁液である。シロップはキャリヤとしてたとえば蕪
糖または蔗糖とグリセリンｇよび／またはマニトールお
よび／′！たはソルビトールとの混合物を含有すること
ができる。特に、糖尿病思考に投与すべきシロップはキ
ャリヤとしてグルコースまで伏線しえない、或いは巧く
少量しかグルコースまで代謝しえないような化合物、た
とえばソルビトールのみを含有することができろ。

懸濁液２よび乳剤はキャリヤとしてたとえば天然ガム、
寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルア
ルコールを含有スることができる。

筋肉内注射用の懸濁液もしくは溶液は活性化合物と一緒
に医薬上許容し５るキャリヤ、たとえば無菌水、オリー
ブ油、オレイン酸エチル、グリコール、たとえばプロピ
レングリコール。

Ｓよび所望に応じ適当量のりドカイン塩酸塩を含有する
ことができる。

静脈内注射もしくは点滴用の溶液はキャリヤとしてたと
えば無菌水を含有することができ、或いは好ましくは無
菌の水性等張塩溶液の膨頭とすることもできる。

座薬は活性化合物と共に医薬上許容しうろキャリヤ、た
とえばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤、またを
エレシチンを含有することができる。

以下、実施例により本発明を説明するが、これらのみに
限定されない。

実施例１ 酢酸ナトリウム（０，９ｇ５，９．１２ミリモル）と無
水クロロホルム（３０１／りとホルムアルデヒドジエチ
ルアセタール（３ｏｄ、０．２４モル）と塩化ホスホリ
ル（３，８１ｊ、　０．０４モル）と７α−メチル−１
，２β−シクロプロノ（ファンドロスト−４−工ン−３
，１７−ジオン（０，８３５，９，２，７１モル）との
混合物を還流下で約５時間、すなわち出発物質が消失す
るまで攪拌した、この懸濁物を冷却させ、かつ激しい攪
拌下で飽和炭酸ナトリウム溶液を水石のｐＨがアルカリ
性となるまで滴加した（約１時間）。

有機層を分離し、水で中和しかつ硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下で濃縮した後、油性残留物を溶出剤として
ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーによって精製した。か（して、純７α−メ
チルー６−メチレン−１，２β−シクロプロパノアンド
ロスト−４−エン−３，１７−ジオンが６０％収率で得
られた。

実測値：　Ｃ８１，３２，Ｈ８，５０，Ｃ，２Ｈ２Ａの
理論値：　Ｃ８１，４４，Ｈａ７０ 上記手順にしたがうが、適当な誘導体から出発して、下
記の化合物を純α−もしくはβ−異性体またはその混合
物として製造することができたニ アα−エチル−６−メチレン−１，２β−シクロプロパ
／アンドウス）−４−４７−３，１７−シオン： １６−フルオロ−６−メチレン−１，２β−シクロラン
−／アンドロスト−４−二ンー３゜１７−シオン： １６−フルオロ−７α−メチル−６−メチレン−１，２
β−シクロプロパ／アンドロスト−４−エン−３，１７
−シオン： １ｓ−フルオａ−７α−エチル−６−メチレン−１．２
β−シクロプロパ／アンドロス）−４−エン−３，１７
−シオン： ７β−エチル−６−メチレン−１，２β−シクロプロパ
／アンドロスト−４−エン−３，１７−シオン： ７β−メチル−６−メチレ７−１，２β−シクロプロノ
ミ／アンドロスト−４−エン−３、１７−シオン： １６−フルオロ−７β−メチル−６−メチレン−１，２
β−シクロプロパノアンドロスト−４−エン−３，１７
−シオン：？よび １６−フルオロ−７β−エチル−６−メチレン−１，２
β−シクロプロノミアンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオン。

１五匹ｌ ベンゼン７００１Ｌｔにおける３、１７−ビス（エチレ
ンジオキシ）−Ｓ、６α−エポキシ−７−メチレン−１
，２β−シクロプロパノアンドロスタン４，１４６．９
（１０ミリモル）の溶液を。

−ｒ／ネシウム（０，９４Ｊｉｌ、４０ミリモル）ト沃
化メチル（１，４２１１，５０ミリモル）とからジエチ
ルエーテル１５０ｄ中で作成したグリニヤール混合物に
添加した。

溶剤を、沸点が７８℃に達するまで除去した。

次いで、加熱をさらに３時間続けた。氷？よび飽和塩化
アンモニウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出
し、かつ有機層を洗浄し乾燥した後に減圧下で蒸発させ
た。残留油状物を溶出剤としてヘキサン／酢酸エチルを
用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて。

３．３ｇの純３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−５
α−ヒトクキシー６β−メチルーフーメチレンーー１．
２β−シクロプロパ／アントロスタンを得た。

上記で得られた化合物馨酢酸−水の２：ｌ混合物（６０
０に溶解し、かつこの溶液を４０〜ＳＯ℃にて６時間加
熱した０次いで、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を重炭酸す）ＩＪウム溶液で洗浄し、乾燥
しかつ減圧下で蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロ
マトグラフィーによって精製し、２．５Ｉｉの純６β−
メチルー７−メチレン−１，２β−シクロダン−ノアン
ドロスト−４−二ンー３．１７−ジオンな得た。

′ｉｌｉ！剣値：　Ｃ８１，３３，Ｈ８，６５，Ｃ２□
Ｈ２８０□の理論筐：　Ｃ８１，４４，Ｈ８，７０ ６α−メチル−７−メチレン−１，２β−シクロプロパ
／アンドロスト−４−工／−３゜１７−ジオンな、その
エタノール溶液を０．ＩＮ水酸化す）　ＩＪウムと共に
３０分間にわたり還流下に加熱して６β−異性体から得
ることができた。

同様な手順により、下記化合物な純α−もしくはβ−異
性体またはその混合物として得ることができた： ６α−エチル−７−メチレン−１，２β−シクロダン−
／アンドロスト−４−二ンー３．１７−シオン： ６β−エチル−７−メチレン−１，２β−シクロプロパ
／アンドロスト−４−エン−３，１７−シオン： １６−フルオロ−６α−メチル−７−メチレン−，１，
２β−シクロプロパ／アンドロスト−４−エン−３，１
７−シオン： １６−フルオＣ２−６β−メチル−７−メチレン−１，
２β−シクロプロパ／アンドロスト−４−エン−３，１
７−シオン： １６−フルオロ−６α−エチル−７−メチレン−１，２
β−シクロプロパ／アンドロスト−４−エン−３，１７
−シオン：および １６−フルオロ−６β−エチル−７−メチレン−１，２
β−シクロプロパンアンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオン。

実施例３ ジエチルエーテル（３０ａｕ）における水素化リチウム
アルミニウム（０，３８，９）の溶液へ徐々にテトラヒ
ドロフラン（１００ｄ）にＨける３、１７−ビス（エチ
レンジオキシ）−５，６α−エポキシ−７−メチレン−
１，２β−シクロプロパ／アントロスタン（４，１４６
１１０ミｌＪそル）の溶ｇン添Ｗした。得られた混合物
７２０℃にて約１８時間攪拌した。次いで、酒石酸ナト
リウムカリウムの水溶液を添加した。

この混合？！Ｉ濾過しかつ減圧下で小体積まで濃縮した
。この濃縮物をエーテル中に溶解し、かつ水で充分洗浄
した。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
しかつエーテルを減圧下で除去して残留物を得、これを
溶出剤とじてス（エチレンジオキシ）−５α−ヒドロキ
シ−７−メチレン−１，２β−シクロプロパ／アントロ
スタン（０，３０ｆｌ　）を得た。

上記で得られた化合物を酢酸と水との２：１混合物（ｓ
ｏｄ）に溶解させ、かつこの溶液を４０〜５０℃にて約
６時間ｍ熱した１次いで、水を添加し、生成物を酢酸エ
チルで抽出した。

有機層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
しかつ減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上での
カラムクロマトグラフィーにより精製して、純７−メチ
レン−１，２β−シクロフロパ／アンドロスト−４−エ
ン−３゜１７−ジオン（０，２５ｇ）を得た。

実測値：　Ｃ８１，１９，Ｈ８，３６，Ｃ２、Ｈ２６０
□の堺論値：　Ｃ８１，２１５，Ｈ８，４４ 同様な手頴により、下記化合物を純α−もしくはβ−異
性体またはその混合物として製造することができた＝１
６−フルオロ−ツーメチレン−１，２β−シクロプロパ
／アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン。

実施例４ １．２β−シクロプロパノアンドロスト−４−：ｒ−ｙ
−３，ｔ　７−ジオンとエチレングリコールドオルト蟻
酸トリエチルとｐ−）ルエンスルホン酸とのジクロルメ
タン中における混合物を還流下で３時間加熱した。次い
で、この混合物を冷却し、トリエチルアミンで中和し、
有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しかつ減
圧下で蒸発させた。残留物をアセトン−ヘキサンから結
晶化させて、３−エチレンジオキシ−１，２β−シクロ
プロパ／アンドロスト−５−ｘン−１７−オンを得た。

メタノール中における３−エチレンジオキシ−１，２β
−シクロプロパ／アンドロスト−５−エン−７−オンｚ
よび臭化第二銅の溶液を２０時間還流させた。この淡黄
色溶液を水中に注ぎ入れ、かつ得られた混合物ケクロロ
ホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過しかつ減圧下で蒸発させた。残留物をシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにかケ、かつべ／セン／
エチルエーテルでの濃度勾配溶出の後に純１６α−ブロ
モー３−エチレンジオキシ−１，２β−シクロ７’　ａ
　Ａ　／アンドロストー５−二ンー１７−オンを得た。

上記で得られた化合物を激しく攬袢されたピリジニウム
ポリ（弗化水素）におけろ黄色の酸化水銀（ｎ）の壓濁
物へ室温にて添加した。

３時間後、この混合物を砕氷上に注ぎ込み、かつジクロ
ルメタンで抽出した。抽出物を合して水洗し、乾燥しか
つ減圧下で蒸発させた。残留物を溶出剤としてベンゼン
／エチルエーテルを用いろシリカゲル上で２回クロマト
グラフィーにかけて、純１６α−フルオロー３−エチレ
ンジオキシ−１，２β−シクロプロバノアンドロスト−
５−エン−１７−オンヲ得り。

酢酸−水（２：１）に２ける１６α−フルオロ−３−エ
チレンジオキシ−１，２β−シクロプロパ／アンドロス
ト−５−エン−１７−オンの溶液を４０”Ｃにて６時間
保った。次いで、反応混合−を酢酸エチルで抽出し、有
機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥しかつ最後に減圧下で蒸発乾固させた。ヘキサン／酢
酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲル上での粗生成
物のカラムクロマトグラフィーは、純１６α−フルオロ
−１，２β−シクロプロパ／アンドロスト−４−エン−
ａ　、　１７−ジオンを与えた。

１６α−フルオロ−１，２β−シクロプロパ／アンドロ
スト−４−エン−３，１７−ジオンとＮ−ブロモスクシ
ンイミドと過酸化ベンゾイルとの四塩化炭素に８ける混
合物を還流下で４時間加熱した。冷却後、沈澱物をｒ別
し、残留物を四塩化炭素で洗浄し、ρ１つＰ液を会して
減圧下で蒸発させた。得られた粗製の６β−ブロモー１
６α−フルオロ−１，２β−シクロプロパ／アンドロス
ト−４−エン−３，１７−ジオンをジメチルホルムアミ
ドに溶解させ、かつ炭醒リチウムと塩化リチウムとを添
加した。この混合物ｔ９０℃にて２時間加熱した１次い
で、混合’ｍ’ｐｆ濾過し、水で希釈しかつベンゼンで
抽出した。有機層を水泥し、乾燥しかつ減圧下で蒸発さ
せた。残留＠ぞシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
かケ、ベンゼン／エチルエーテルでの濃度勾配溶出の後
に純１６α−フルオロ−１゜２β−シクａ７’ロバ／ア
ンドロス）−４，６−レニン−３，１フージオンな得た
。

リチウムジメチル鋼の溶液は、沃化第一鋼（７６０ダ）
のエーテルスラリーへ１．６Ｍのエーテル性メチルリチ
ウム（１５ｍｌ）を０℃にて窒素下で添加することによ
り作成した。この溶液を０℃にて３０分間１１拌し１次
いで無水テトラヒドロフラン（１０ｍ）にｕげる１６α
−フルオロ−１，２β−シクロプロパ／アンドロスタ−
４，６−レニン−３，１フージオン（３１４１９２）の
溶液８−２０分間かけて添加し、かつさらに３０分間攪
拌した。この混合物を氷冷された希塩酸に注ぎ入れた。

ベンゼンン添加し、かつ得られた混合物？珪藻土で濾過
した、有機層を塩化アンモニウム水溶液Ｓよび水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、かつ蒸発乾固させた。

残留物な溶出剤としてベンゼン／工ｆ　ル：ｆ：、、　
−チルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーく
かげて、２種の分離した異性体１６α−フルオロ−７α
−メチル−１，２β−シクａプロパ／アンドロスト−４
−エン−３，１７−ジオンおよび１６α−フルオニＩ−
７β−メチル−１ｊ２β−シクロプロパ／アンドロスト
−４−エン−３，１７−ジオン（２３０７＋９）を得た
。

冥測値：　Ｃ７６，２１：　　！（８，１５：　　Ｆ　
　５，６２Ｃ２□Ｈ２７０□Ｆの理論値：　Ｃ７６，３
３：　　Ｈ８，２４：Ｆ５，７５ 上記手順にしたがったが、試薬としてリチウムジメチル
鋼を用いろことにより下記化合物を得ろことができた： １６α−フルオロ−７α−エチル−１，２β−シクロプ
ロパ／アンドクストー４−エン−３゜１７−ジオン、お
よび １６α−フルオロ−７β−エチル−１，２β−シクロプ
ロハ／アンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオン。

実施例５ ベンゼンにおげろ３−エチレンジオキシ−１６α−フル
オロ−１，２β−シクロプロパ／アンドロスト−５−エ
ン−１７−オンの溶液を、ｐ−）ルエンスルホン酸の存
在下で同時に共佛水除去しながら約２０時間還流させた
。次いで、反応混合物を冷却し、有機層を水冷重炭酸ナ
トリウム溶液および水で洗浄し、乾燥しかつ最後ス（エ
チレンジオキシ）−１６α−フルオロ−１，２β−シク
ロプロパノアンドロスト−５−エンな得た。

水性アセトンに？ける３、１１−ビス（エチレンジオキ
シ）−１Ｓα−フルオロ−１，２β−シクロプロパ／ア
ンドロスト−５−エンの溶液を炭酸カリウムの添加によ
ってアルカリ性となし、過マンガン酸カリウムの濃厚水
溶液を溶液が着色するまで滴加した０次いで、アセトン
を減圧下での蒸発によって除去し、かつ粗生成物’＆濾
過によって単離した。シリカゲル上でのカラムクロマト
グラフィーは、純３，１７−ビス（エチレンジオキシ）
−１６α−フルオａ　−１＃２β−シクロプロパ／アン
ドロスト−５−エン−７−オンを与えた。

メタノール中の３．１７−ビス（エチレンジオキシ）−
１６α−フルオロ−１，２β−シクロプロパ／アンドロ
スト−４−エン−７−オンの水冷溶液へ３６％過酸化水
素と２％水酸化ナトリウムとを徐々に添加した。この混
合物を０〜６℃に２０時間静置させた１次いで、氷水を
添加し、沈澱した粗生成物をｒ別した。アセトン−ヘキ
サンからの結晶化は、純３，１７−ビス（エチレンジオ
キシ）−５，６α−エポキシ−１６α−フルオロ−１，
２β−シクロプロパ／アントロスタン−７−オンな与え
た。

ジメチルスルホキシド（２０１ｊ）におけるカリウムｔ
−ブトキシド（４４９■）の溶液へ、沃化メチルトリフ
ェニルホスホニウム（１６１６ダ）を２０〜２５℃にて
窒素下に滴加し、かつこの混合物をこの温度でさらに３
０分間保った。

次いで３．１７−ビス（エチレンジオキシ）−５，６α
−エポキシ−１６α−フルオロ−１゜２β−シクロプロ
パ／アンドロスクン−７−オン（４３５ｑ）のジメチル
スルホキシド溶液（１０１１１）’を添加し、かつ混合
物を徐々に４時間力１けて４０℃まで加熱した。この反
応混合物を氷上へ注ぎ込み、生成物乞酢酸エチルで抽出
し、有機層を水洗し、乾燥しかつ減圧下で蒸発させた。

残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、か
つヘキサン／酢酸エチルで溶出させて、純３，１７−ビ
ス（エチレンジオキシ）−５，６α−エポキシ−１６α
−フルオロ−７−メチレン−１，２β−シクロプロパ／
アントロスタン（３４０〜）を得た。

冥測値：　Ｃ６９，３５：　　Ｈ７，６５：　　Ｆ　４
．３３Ｃ２ＳＨ３３０５Ｆの理論値：Ｃ６９，４２：　
　Ｈ７，６９：Ｆ４．３９ 同様な手順にしたがったが、出発物質として３−エチレ
ンジオヤシ−１，２β−シクロプロパ／アンドクストー
４−工ン−１７−オンヲ用いることにより、次の化合ｇ
Ｅン製造することができた：３．１？−ビス（エチレン
ジオキシ）−５，６α−エポキシ−７−メチレン−１，
２β−シクロプロパ／アントロスタン。

実施例６ それぞれ０．１５０．９の重量％有しかつ２５■の活性
物質χ含有する錠剤を次のようにして製造することがで
きた： 組成　（１００００錠につき）： １６α−フルオロ−７α−メチル−６−メチレン−１，
２β−シクロプロパ／アンドロスト−４−エン−３，１
７−ジオン　　　　２５０Ｉ乳糖　　　　　　　　　　
　　　　　ＳＯＯ＃コーンスターチ　　　　　　　　　
　４１５Ｉ粉末タルク　　　　　　　　　　　　　ｓｏ
ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５，９１６
α−フルオａ−７α−メチル−６−メチシン−１，２β
−シクロプロパ／アンドロスト−４−工ン−３，１７−
ジオンと乳糖とコーンスターチの半分とン混会した。次
いで、この混合物ン強制的に０．５ｍメツシュ寸法の篩
に通した。

コーンスターチ（１０ｇ）Ｙ湛水（９０ゴ）に懸濁させ
、得られたペーストラ用いて粉末を粒状化させた。

この粒状物を乾燥し、１．４ｍメツシュ寸法の篩で粉砕
し、次いで残量の澱粉とメルクとステアリン酸マグネシ
ウムとン添２１０Ｌ、慎重に混合し、ρ・つ錠剤に加工
した・ 実施例７ それぞれ０．２００　ｊｊの投与量でありかつ２０ｑの
活性物質を含有するカプセルな次のように製造すること
ができた： ５００個のカプセルに対する組ｇ： １６ｄ−フルオロー７α−メチル−６−メチレン−１，
２β−シクロプロパ／アンドロスト−４−エン−３，１
７−ジオン　　　　　　　　１ｏｇ乳糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　８０１１コーンスターチ　　　　
　　　　　　　　　５Ｉステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　５ｇ与する。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素もしくは弗素であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２の一方は＝ＣＨ＿２でありかつ他方
   は水素もしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、さらに
   Ｒ＿２が＝ＣＨ＿２である場合はＲおよびＲ＿１の少な
   くとも一方は水素以外のものである〕 の化合物。
2. （２）Ｒが水素もしくは弗素であり、Ｒ＿１およびＲ＿
   ２の一方が＝ＣＨ＿２でありかつ他方がＣ＿１−Ｃ＿４
   アルキルである特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）
   の化合物。
3. （３）７α−メチル−６−メチレン−１，２β−シクロ
   プロパノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ７β−メチル−６−メチレン−１，２β−シクロプロパ
   ノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ７α−エチル−６−メチレン−１，２β−シクロプロパ
   ノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ７β−エチル−６−メチレン−１，２β−シクロプロパ
   ノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； １６−フルオロ−６−メチレン−１，２β−シクロプロ
   パノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； １６−フルオロ−７α−メチル−６−メチレン−１，２
   β−シクロプロパノアンドロスト−４−エン−３，１７
   −ジオン； １６−フルオロ−７β−メチル−６−メチレン−１，２
   β−シクロプロパノアンドロスト−４−エン−３，１７
   −ジオン； １６−フルオロ−７α−エチル−６−メチレン−１，２
   β−シクロプロパノアンドロスト−４−エン−３，１７
   −ジオン； １６−フルオロ−７β−エチル−６−メチレン−１，２
   β−シクロプロパノアンドロスト−４−エン−３，１７
   −ジオン； ７−メチレン−１，２β−シクロプロパノアンドロスト
   −４−エン−３，１７−ジオン； ６α−メチル−７−メチレン−１，２β−シクロプロパ
   ノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ６β−メチル−７−メチレン−１，２β−シクロプロパ
   ノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ６α−エチル−７−メチレン−１，２β−シクロプロパ
   ノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ６β−エチル−７−メチレン−１，２β−シクロプロパ
   ノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； １６−フルオロ−７−メチレン−１，２β−シクロプロ
   パノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジエン； １６−フルオロ−６α−メチル−７−メチレン−１，２
   β−シクロプロパノアンドロスト−４−エン−３，１７
   −ジオン； １６−フルオロ−６β−メチル−７−メチレン−１，２
   β−シクロプロパノアンドロスト−４−エン−３，１７
   −ジオン； １６−フルオロ−６α−エチル−７−メチレン−１，２
   β−シクロプロパノアンドロスト−４−エン−３，１７
   −ジオン；および １６−フルオロ−６β−エチル−７−メチレン−１，２
   β−シクロプロパノアンドロスト−４−エン−３，１７
   −ジオン よりなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。
4. （４）（ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒは特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、
   かつＲ＿１は水素もしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであ
   り、ＲおよびＲ＿１の少なくとも一方は水素以外のもの
   である〕 の化合物のメチレン化によつてＲ＿２が＝ＣＨ＿２であ
   りかつＲおよびＲ＿１が特許請求の範囲第１項記載の意
   味を有する式（ I ）の化合物を得、または （ｂ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒは特許請求の範囲第１項記載の意味を有する
   〕 の化合物の６位におけるＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基をグ
   リニヤール反応によつて生成させ、 次いで加水分解しかつ脱水して、Ｒ＿１が ＝ＣＨ＿２でありかつＲ＿２がＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   である式（ I ）の化合物を得、または （ｃ）前記式（III）の化合物を還元し、次いで加水分
   解しかつ脱水してＲ＿１が＝ＣＨ＿２でありかつＲ＿２
   が水素である式（ I ）の化合物を得、所望に応じ式（
   I ）の化合物を式（ I ）の他の化合物に変換し、かつ
   ／または所望に応じ式（ I ）の化合物の異性体混合物
   を単一の異性体に分離することを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造方法。
5. （５）適するキャリヤおよび／または希釈剤と、活性成
   分としての特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有
   する化合物とを含有する医薬組成物。
6. （６）進行性のホルモン依存性乳癌、膵臓癌、子宮癌も
   しくは卵巣癌の治療における医薬に使用する特許請求の
   範囲第１項記載の式（ I ）の化合物。
7. （７）前立腺肥厚の治療における医薬に使用する特許請
   求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物。
8. （８）進行性のホルモン依存性乳癌、膵臓癌、子宮癌も
   しくは卵巣癌を治療するための医薬組成物を製造する際
   に使用する特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）
   の化合物。
9. （９）前立腺肥厚を治療するための医薬組成物を製造す
   る際に使用する特許請求の範囲第１項記載の一般式（
   I ）の化合物。