JPS6254438B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、16α−メチルプレグナン系の新規な
ハロゲン化誘導体、その製造、薬剤としての使用
及びそれを含む組成物に関する。 本発明の主題は、９α，11β−ジクロル−16α
−メチル−21−オキシカルボニルジシクロヘキシ
ルメチルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオンにある。 本発明の化合物は、例えばフランス国特許第
2342738号又は追加特許証第2381065号に記載され
た方法により製造することができる知られた種類
の化合物の中に入るものである。 上記の特許は、次式 （ここで、Ｌは水素原子又は１〜18個の炭素原
子を含有するアシル基を表わし、 11β位置のＹは塩素原子を表わし、そして９α
位置のＸは塩素原子又は臭素原子を表わすか、或
いは 11β位置のＹはふつ素原子を表わし、そして９
α位置のＸは塩素原子を表わす） の化合物を記載している。 また、追加特許証第2381065号は、９α，11β
−ジクロル−16α−メチル−21−ヒドロキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを記載し
ている。 本発明の主題をなす化合物は、これら化合物の
種類の一部をなすけれども、今日まで決して報告
されたことはなかつた。 したがつて、本発明の化合物は、新規であるの
みならず、さらに顕著な薬理学的性質、特に、投
与した場合に炎症の場所に限られ、そして全身的
効果（systemic effect）を欠いている驚くべき
「インロコ（in loco）」での抗炎症活性をも持つ
ている。 この異例な「インロコ」での活性は、本発明の
化合物をこれまでに知られた化合物から明確に区
別するものである。 以下に説明する実験の部は、本発明の化合物と
上記の特許の化合物、特に９α，11β−ジクロル
−16α−メチル−21−ヒドロキシプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオンの他のエステルであ
る９α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−ア
セトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オンとの間の「インロコ」での抗炎症活性の差異
を明確に示している。 さらに、本発明の化合物は経口投与では不活性
である。 「インロコ」での抗炎症活性と一般的経路によ
る活性との間のこのような分裂は、特に有用であ
る。なぜならば、典型的なコルチゾン型の副作用
の恐れのない薬用量で本発明の化合物の使用を可
能ならしめるからである。 「インロコ」での抗炎症活性と一般的投与経
路、特に経口投与による抗炎症活性との間のこの
分裂は、エーロゾル用途にとつて特に有益であ
る。 したがつて、本発明の化合物は、喘息を治療
し、また水腫、皮膚病、痒症、各種形態の湿疹
及び日光紅斑を治療するのに製薬上用いることが
できる。 したがつて、本発明の主題は、薬剤としての本
発明の化合物にある。 しかして、本発明は、この薬剤を活性成分とし
て含有する製薬組成物まで及ぶ。 これらの製薬組成物は、粘膜又は皮膚に適用す
ることにより局所投与することができる。 これらの組成物は、例えば固体又は液体であつ
てよく、人の医薬に一般に使用されている製薬形
態、例えばエーロゾル、粉末、ポマード、クリー
ム及びゲル調合剤として提供できる。それらは通
常の方法で製造される。活性成分は、これらの製
薬組成物に一般に使用されている補助剤、例えば
水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂
肪物質、パラフイン誘導体、グリコールのような
アルコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及び
（又は）保存剤並びにタルク及びでんぷん中に配
合することができる。 有効薬用量は、特に、治療すべき対象及び病気
によつて変る。例えば、それは、一吹き当り0.1
〜２mgの活性成分の投与を行なうエーロゾル調合
剤について１日当り１〜６回の間の噴霧であつて
よい。 また、本発明の主題は、前記のフランス国特許
又は同追加特許証に記載の方法を確かめる９α，
11β−ジクロル−16α−メチル−21−オキシカル
ボニルジシクロヘキシルメチルオキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオンの製造法にあ
る。 本発明の方法は、９α，11β−ジクロル−16α
−メチル−21−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオンを次式Ａ （ここでＸはハロゲン原子を表わす） の化合物と反応させ、これにより所期化合物を得
ることを特徴とするものである。 Ｘは、好ましくは塩素又は臭素原子を表わし、
しかして特に本発明の主題は９α，11β−ジクロ
ル−16α−メチル−21−ヒドロキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオンをジシクロヘキ
シルカルビノールクロルホルメートと反応させて
所望化合物を得ることを特徴とする方法にある。
９α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−ヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ンと式Ａの化合物との間の反応は、好ましくは塩
基性薬剤、例えばピリジン又はコリジンの存在下
で行なわれる。 下記の例は本発明を例示するが、これを何ら制
限しない。 例１：９α，11β−ジクロル−16α−メチル−21
−オキシカルボニルジシクロヘキシルメチルオ
キシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン ２ｇの９α，11β−ジクロル−16α−メチル−
21−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン（追加特許証第2381065号に記載の方
法によつて製造）を、４c.c.のピリジンと８c.c.のジ
オキサンを含む溶液に溶解する。そのようにして
得られた溶液を０〜＋５℃に冷却し、４c.c.のジシ
クロヘキシルカルビノールクロルホルメートを12
c.c.のジオキサンに溶解してなる溶液を加える。温
度を20〜25℃に上昇せしめ、溶液を５時間かきま
ぜる。次いで氷水中に注加し、クロロホルムで抽
出し、クロロホルム相を0.1N硫酸、次いで水で
洗浄した後5.9ｇの粗製樹脂状物を得る。これを
シリカでクロマトグラフイーし、エーテルと石油
エーテル（BP60〜80℃）との混合物（１−１）
で、次いでエーテルと石油エーテルとの混合物
（３−１）で溶離する。この方法で3.288ｇの樹脂
状物（Rf＝0.16）を得、これを熱エタノールに溶
解する。得られた溶液を冷却すると生成物が晶出
する。溶媒を分離し、結晶をエタノールで洗い、
乾燥する。乾燥後、2.8ｇの所期生成物を得る。
融点約140℃。 〔α〕_D＝＋133±２゜（ｃ＝１％EtOH） 例２：本発明の化合物（以下、化合物Ａという）
の薬理学的研究、９α，11β−ジクロル−16α
−メチル−21−アセトキシプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン（化合物Ｂ）、９α，
11β−ジクロル−16α−メチル−21−ペンタノ
イルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン（化合物Ｃ）及びデキサメタゾンとの
比較試験 Ａ 経口投与による抗炎症活性の研究 抗炎症活性は、標準肉芽腫試験によつて研究し
た。 用いた方法、即ちR.Meier氏他（Experientia
６，469（1950））の方法の修正された方法によ
り、体重100〜110ｇの在来の雌のウイスターラツ
トに２個の各10mgの綿花ペレツトの埋植物を胸部
の皮膚の下に与える。この埋植直後から始める経
口投与処理を１日当り２回の投与の割合で２日間
続ける。最後の摂取から16時間後、即ち３日目に
動物を殺す。 形成した肉芽腫組織で覆われたペレツトを新し
いうちに秤量し、次いで60℃で18時間放置した後
に秤量する。肉芽腫の重量は綿花の初期重量を差
引くことによつて得られる。 また、肉芽腫と同時に切除した胸腺の重量から
被検化合物の胸腺組織融解活性が評価せしめられ
る。 AD₅₀（即ち、肉芽腫を50％抑止させる薬量及
び胸腺を50％退縮させる薬量）として表わされる
結果は、下記の通りである。

【表】 結 論 化合物Ａは、従来技術の化合物Ｂ及びＣと同じ
ように、デキサメタゾンと比較して、経口投与で
は非常に活性が小さい。 Ｂ 「インロコ」での抗炎症活性の研究 用いた方法は、前記の方法の修正法であつて、
ラツトには胸部の皮膚の下に、被検化合物を含有
する２個の綿花ペレツトを埋植させる。ペレツト
は次のように調製した。被検化合物を20μｌのエ
タノールに溶解し、これを各綿花ペレツトに付着
させ、次いでペレツトを40℃で24時間乾燥させ、
それから埋植した。活性はペレツト１個当りのmg
数で表わされる。 動物を実験の３日目の朝に殺し、そして肉芽腫
組織で覆われたペレツトを新しいうちに秤量し、
次いで60℃で少なくとも18時間放置した後に秤量
する。肉芽腫の重量は、綿花の初期重量を差引い
た後に得られる。 また、胸腺を切除する。その重量により被検化
合物の全身的胸腺組織融解活性が評価できる。 被検化合物は化合物Ａ，Ｂ，Ｃ及びデキサメタ
ゾンである。ペレツト１個当りのDA₅₀、即ち肉
芽腫を50％抑止する薬量及び胸腺を50％退縮させ
る薬量で表わされる結果は、次の通りである。

【表】 結 論 化合物Ａは、肉芽腫で得られた結果が示すよう
に、化合物Ｂ、Ｃ及びデキサメタゾンよりも非常
に大きい「インロコ」での活性を示す。他方、化
合物Ａは、胸腺についても得られた結果が示すよ
うに、化合物Ｂ及びＣと同様に、デキサメタゾン
よりもはるかに小さい全身的効果を示す。 例３：製薬組成物 発射ごとに下記の薬量となるようなエーロゾル
を調製した。 化合物Ａ 0.5mg 乳化剤 0.15mg 発射剤 50mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ９α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−
   オキシカルボニルジシクロヘキシルメチルオキシ
   プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン。 ２ ９α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−
   オキシカルボニルジシクロヘキシルメチルオキシ
   プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを活
   性成分として含有する抗炎症剤。 ３ ９α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−
   ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−
   ジオンを次式Ａ （ここでＸはハロゲン原子を表わす） の化合物と反応させ、これにより所期化合物を得
   ることを特徴とする９α，11β−ジクロル−16α
   −メチル−21−オキシカルボニルジシクロヘキシ
   ルメチルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，
   20−ジオンの化合物の製造法。 ４ ９α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−
   ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−
   ジオンをジシクロヘキシルカルビノールクロルホ
   ルメートと反応させて所望化合物を得ることを特
   徴とする特許請求の範囲第３項記載の方法。