NO153102B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 9 alfa, 11 beta-diklor-16 alfa-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-methyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 9 alfa, 11 beta-diklor-16 alfa-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-methyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion Download PDFInfo
- Publication number
- NO153102B NO153102B NO802256A NO802256A NO153102B NO 153102 B NO153102 B NO 153102B NO 802256 A NO802256 A NO 802256A NO 802256 A NO802256 A NO 802256A NO 153102 B NO153102 B NO 153102B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alfa
- methyl
- dien
- compound
- oxycarbonyldicyclohexyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 229920004518 DION® Polymers 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- -1 pomades Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- GAIBLEBDNVIFQC-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethyl carbonochloridate Chemical compound C1CCCCC1C(OC(=O)Cl)C1CCCCC1 GAIBLEBDNVIFQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
- C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte fremstilling av terapeutisk aktiv 9a,ll(3-diklor-16a-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-methyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion av strukturformel:
Forbindelsen som erholdes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilhører en gruppe av forbindelser som er kjent fra fransk patentskrift 2.342.738 eller tilleggspatent 2.381.065.
Det ovenfor angitte patentskrift beskriver forbindelser av formel
hvori L betegner et hydrogenatom eller et acylradikal inneholdende 1-18 carbonatomer, og hvor Y i 11(3 enten betegner et kloratom og X i 9a-stilling betegner et kloratom eller et bromatom, eller hvor Y i 110-stilling betegner et fluoratom, og X
i 9a-stilling betegner et kloratom.
Fransk tilleggspatent 2.381.065 beskriver 9a,ll&-diklor 16a-methyl-21-hydroxy-pregna-l,4-dien~3,20-dion.
Forbindelsen erholdt ved foreliggende fremgangsmåte til-hører gruppen av disse forbindelser, men er tidligere ikke beskrevet .
Forbindelsen erholdt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, utviser bemerkelsesverdige farmakologiske egenskaper, og særlig en glimrende lokal antiinflammatorisk aktivitet, begrenset til inflammasjonsstedet hvor den administreres og blottet for systemisk effekt.
Denne særpregede lokale aktivitet kjennetegner spesielt forbindelsen erholdt ifølge oppfinnelsen overfor de kjente forbindelser .
Den etterfølgende eksperimentelle del viser „klart for-skjellen i lokalinflammatorisk aktivitet mellom forbindelsen erholdt ifølge oppfinnelsen og forbindelser kjent fra de angitte patentskrifter, i særdeleshet 9a,110-diklor —16a-methyl-21-acetoxypregna—1,4-dien—3 ,20-dion som er en annen ester av 9a,113-diklor-16a-methyl-21-hydroxy-pregna—1,3-dien—3 ,20-dion.
Forbindelsen erholdt ifølge oppfinnelsen er mer inaktiv ved oral administrering.
Denne forskjell i lokalantiinflammatorisk aktivitet og aktivitet ved generell administrering er særlig interessant,
da den gjør det mulig å anvende forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ved doser hvor man ikke vil frykte klassiske bivirkninger av cortisontypen.
Denne forskjell mellom lokalantiinflammatorisk aktivitet og antiinflammatorisk aktivitet ved generell administrering,
og særlig ved oral administrering, er i særdeleshet interessant ved anvendelse av en aerosol.
Forbindelsen erholdt ifølge oppfinnelsen kan anvendes terapeutisk i egenskap av medikament for å bekjempe astma, og likeledes ødemer, dermatoser, pruritis, diverse former for ek-sem og solbrenthet.
Forbindelsen erholdt ifølge oppfinnelsen kan anvendes
ved fremstilling av farmasøytiske sammensetninger inneholdende som aktiv bestanddel det ovenfor angitte medikament.
De farmasøytiske sammensetninger kan administreres lo-kalt ved påføring på slimhinner eller på huden.
Sammensetningene kan være faste eller flytende og fore-ligge i farmasøytiske former som vanligvis anvendes innen hu-manmedisinen slik som aerosolpreparater, pulvere, pomader, kremer og geler.
De fremstilles efter kjente metoder innen den farmasøy-tiske industri. Den aktive bestanddel kan være innarbeidet i de eksipienter som vanligvis anvendes i farmasøytiske sammensetninger, slik som vandige eller ikke-vandige bærere, fett-stoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, paraffin-derivater, alkoholer slik som glycoler, forskjellige fuktemid-ler, dispergeringsmidler eller emulgeringsmidler, konserver-ingsmidler såvel som talkum og stivelse.
Den anvendte dosering vil variere med den pasient som skal behandles og sykdommen, og kan være f .eks. mellom 1 og 6 pulverbehandlinger pr. dag av et aerosolpreparat som mulig-gjør administrering av 0,1 - 2 mg aktiv bestanddel pr. støt.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at 9a,ll&-diklor-16a-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion av strukturformel: omsettes med en forbindelse av generell formel:
hvori X betegner et halogenatom.
X betegner fortrinnsvis et klor- eller bromatom, og fremgangsmåten er da kjennetegnet ved at 9a, llf}-diklor-16a-methyl-21-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion omsettes med di-cyclohexylcarbinolklorformiat under dannelse av den ønskede forbindelse. Omsetningen mellom 9a,110-diklor-16a-methyl-21-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion og forbindelsen av formel III utføres fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel slik som
f.eks. pyridin eller collidin.
Det følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen: EKSEMPEL - 9a,113-diklor-16a-methyl-21-oxycarbonyldicyclo-
hexylmethyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion 2 g 9a,ll@-diklor-16a-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (fremstilt som beskrevet i fransk tilleggssøknad nr. 77-05065 publisert under nr. 2.381.065) ble oppløst i en opp-løsning inneholdende 4 cm 3 pyridin og 8 cm 3 dioxan. Den erholdte oppløsning ble avkjølt til 0+5°C og tilsatt 4 cm<3> di-cyclohexylcarbinolklorformiat oppløst i 12 cm 3 dioxan. Blandingen fikk anta 20 - 25°C og ble omrørt 5 timer. Blandingen ble heldt over i isvann, ekstrahert med kloroform, og kloro-formfåsene ble vasket med 0,1N svovelsyre og derefter med vann. Der ble således erholdt 5,9 g residuum som ble kroma-tografert på silicagel og eluert med blanding av ether og petrolether (k.p. 60 - 80°C) (1-1) og derefter en blanding av ether og petrolether (3-1). Der ble således erholdt 3,288 g residuum (rf = 0,16) som ble oppløst i varm ethanol. Den erholdte oppløsning ble avkjølt, og produktet krystalliserte ut. Blandingen ble sentrifugert, vasket med ethanol og tørket. Efter tørking ble der erholdt 2,8 g produkt som smelter ved 140°C.
Farmakologisk undersøkelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, i det følgende kalt forbindelse A, i sammenligning med 9a,113-diklor-16a-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion (i det følgende kalt forbindelse B) , 9a, ll|3-diklor-16a-métnyl-21-pentanoyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion (i det følgende kalt forbindelse C), 21-(dicyclohexylmethoxy)carbonylderivatet av
113,17a,21-trihydroxy-9a-fluor-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (forbindelse D - beskrevet i britisk patentskrift 1 068 099) og dexamethason
A - Antiinflammatorisk aktivitet ved oral administrering
Denne ble undersøkt efler den klassiske granulomtest. I den anvendte teknikk, en modifikasjon av metoden ifølge-.
R. Meier & Coll. (Experientia, 1950, 6, 496), mottok Wistar hunrotter, som veiet 100 - 110 g, en implantasjon av to bom-ullpellets på hver 10 mg under brystkassehuden. Den orale behandling som starter straks efter denne implantasjon, varer to dager med to administreringer daglig, og 16 timer efter den siste administrering, dvs. den tredje dag, ble dyrene avlivet .
Pelletene omgitt av vev fra den dannede granulom ble veiet i frisk tilstand efter opphold 18 timer ved 60°C. Gra-nulomvekten erholdes ved subtraksjon av den opprinnelige bom-ullsvekt.
Veining av thymus, hvor prøver er tatt ut samtidig med granulomen, gjør det mulig å fastslå den thymolytiske aktivitet av forbindelsene.
Forsøksresultatene i DA 50 (dvs. den dose som bevirker en inhibering av granulomen med 50 % og den dose som fremkaller en skrumpning av thymus med 50 %) er som følger:
Konklusjon:
Forbindelse A, såvel som forbindelse B og C ifølge tek-nikkens stand, er meget mindre aktive ved oral administrering sammenlignet med dexamethason og forbindelse D.
B - Undersøkelse av den lokale antiinflammatoriske
aktivitet
Den anvendte teknikk er en modifikasjon av den ovenfor angitte teknikk. Rottene mottok under brystkassehuden en implantasjon på 2 bomullspellets inneholdende den forbindelse som skulle testes. Pelletene ble fremstilt på følgende måte: Man oppløste de forbindelser som skulle undersøkes i 20 /A ethanol som ble anbragt på hver bomullspellet, og pelletene fikk tørke 24 timer ved 40°C før implantasjonen, og aktiviteten er uttrykt i mg/pellet.
Dyrene ble avlivet om morgenen den tredje forsøksdag, og pelletene, omgitt av granulomvev ble veiet friskt, men efter et opphold på minst 18 timer ved 60°C. Granulomets vekt ble erholdt efter subtraksjon av bomullens vekt.
Thymus ble likeledes tatt ut, og veining muliggjorde å bestemme den systemiske thymolytiske aktivitet av forbindelsene.
Forbindelsene som ble undersøkt, var forbindelsene A,
B, C og dexamethason.
Forsøksresultatene i DA 50 pr. pellet, dvs. den dose som fremkaller en inhibering av granulom med 50 % og en skrumpning av thymus på 50 % er som følger:
Konklusjon:
Forbindelse A utviser en lokal aktivitet som er meget bedre enn hva som utvises av forbindelse B, C og dexamethason som vist ved de erholdte resultater for granulomet. Forbindelse A, slik som forbindelser B og C, utviser en betydelig mindre systemisk effekt enn dexamethason, slik som vist ved de resultater som er erholdt med thymus.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktiv 9a,ll|3-diklor-16a-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-methyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion av strukturformel:karakterisert ved at 9a,113-diklor-16a-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion av strukturformel:omsettes med en forbindelse av generell formel:hvori X betegner et halogenatom.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7919296A FR2462443A1 (fr) | 1979-07-26 | 1979-07-26 | Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO802256L NO802256L (no) | 1981-01-27 |
NO153102B true NO153102B (no) | 1985-10-07 |
NO153102C NO153102C (no) | 1986-01-15 |
Family
ID=9228325
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO802256A NO153102C (no) | 1979-07-26 | 1980-07-25 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 9 alfa, 11 beta-diklor-16 alfa-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-methyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4353899A (no) |
JP (1) | JPS5622798A (no) |
AT (1) | AT371483B (no) |
AU (1) | AU528292B2 (no) |
BE (1) | BE884494A (no) |
CA (1) | CA1141751A (no) |
CH (1) | CH645389A5 (no) |
DE (1) | DE3028255C2 (no) |
DK (1) | DK146690C (no) |
FI (1) | FI66880C (no) |
FR (1) | FR2462443A1 (no) |
GB (1) | GB2054600B (no) |
HU (1) | HU180364B (no) |
IE (1) | IE50031B1 (no) |
IT (1) | IT1145302B (no) |
MX (1) | MX6649E (no) |
NL (1) | NL8004282A (no) |
NO (1) | NO153102C (no) |
SE (1) | SE447387B (no) |
ZA (1) | ZA803867B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2533928A1 (fr) * | 1982-10-05 | 1984-04-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2561919B1 (fr) * | 1984-04-03 | 1986-12-19 | Roussel Uclaf | Composition pharmaceutique constituee d'une part, a titre de principe actif, par la 9a,11b-dichloro 16a-methyl 21-oxycarbonyldicyclohexyl methyloxy pregna-1,4-diene 3,20-dione et d'autre part, par un excipient pharmaceutique inerte apte a permettre l'action du produit dans le rectum ou le colon |
DE19932511A1 (de) * | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Helmig Hans Gmbh | Schaltvorrichtung für eine Kettengangschaltung zur Betätigung der Kettenradgruppe an der Tretkurbel eines Fahrrades |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL122815C (no) * | 1963-12-19 | |||
FR2342738A1 (fr) * | 1976-03-02 | 1977-09-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives halogenes de la serie du 16a-methyl pregnane |
FR2381065A2 (fr) * | 1977-02-22 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives halogenes de la serie du 16 a-methyl pregnane |
-
1979
- 1979-07-26 FR FR7919296A patent/FR2462443A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-06-13 SE SE8004428A patent/SE447387B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-06-19 HU HU80801526A patent/HU180364B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 ZA ZA00803867A patent/ZA803867B/xx unknown
- 1980-07-01 FI FI802092A patent/FI66880C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-15 MX MX808920U patent/MX6649E/es unknown
- 1980-07-15 IT IT49248/80A patent/IT1145302B/it active
- 1980-07-22 CA CA000356705A patent/CA1141751A/fr not_active Expired
- 1980-07-25 CH CH573280A patent/CH645389A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-25 NO NO802256A patent/NO153102C/no unknown
- 1980-07-25 NL NL8004282A patent/NL8004282A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-25 DK DK321180A patent/DK146690C/da active
- 1980-07-25 JP JP10142880A patent/JPS5622798A/ja active Granted
- 1980-07-25 AU AU60811/80A patent/AU528292B2/en not_active Ceased
- 1980-07-25 BE BE0/201544A patent/BE884494A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-25 IE IE1561/80A patent/IE50031B1/en unknown
- 1980-07-25 DE DE3028255A patent/DE3028255C2/de not_active Expired
- 1980-07-28 AT AT0391380A patent/AT371483B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-28 GB GB8024660A patent/GB2054600B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-09-08 US US06/300,252 patent/US4353899A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2462443B1 (no) | 1982-12-31 |
HU180364B (en) | 1983-02-28 |
JPS5622798A (en) | 1981-03-03 |
IT8049248A0 (it) | 1980-07-15 |
FI802092A (fi) | 1981-01-27 |
DK146690C (da) | 1984-05-21 |
IT1145302B (it) | 1986-11-05 |
SE8004428L (sv) | 1981-01-27 |
IE801561L (en) | 1981-01-26 |
SE447387B (sv) | 1986-11-10 |
IE50031B1 (en) | 1986-02-05 |
GB2054600B (en) | 1983-02-02 |
NL8004282A (nl) | 1981-01-28 |
CH645389A5 (fr) | 1984-09-28 |
NO153102C (no) | 1986-01-15 |
US4353899A (en) | 1982-10-12 |
GB2054600A (en) | 1981-02-18 |
CA1141751A (fr) | 1983-02-22 |
BE884494A (fr) | 1981-01-26 |
AU6081180A (en) | 1981-01-29 |
ATA391380A (de) | 1982-11-15 |
DK321180A (da) | 1981-01-27 |
FR2462443A1 (fr) | 1981-02-13 |
FI66880B (fi) | 1984-08-31 |
DE3028255A1 (de) | 1981-02-19 |
NO802256L (no) | 1981-01-27 |
ZA803867B (en) | 1981-06-24 |
DK146690B (da) | 1983-12-05 |
DE3028255C2 (de) | 1985-12-19 |
JPS6254438B2 (no) | 1987-11-14 |
MX6649E (es) | 1985-10-01 |
AU528292B2 (en) | 1983-04-21 |
AT371483B (de) | 1983-06-27 |
FI66880C (fi) | 1984-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3929768A (en) | Steroids, processes for their manufacture and preparations containing same | |
DE2912331A1 (de) | Neue 17 beta -thiocarboxylate von 3-oxo-androst-4-en- bzw. -androsta-1,4-dienderivaten, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
CZ287877B6 (cs) | Prednisolonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
DD227966A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbonsaeureester | |
NO153102B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 9 alfa, 11 beta-diklor-16 alfa-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-methyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion | |
NO157864B (no) | Analogifremgangsaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16alfa-methylpregnanderivater. | |
CN101861327B (zh) | 一种抗炎化合物的无定形形式 | |
JPS6214557B2 (no) | ||
GB2105724A (en) | Corticoid 17-ester 21-thioesters | |
DK160560B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetyleniske derivater af androstenforbindelser samt mellemprodukt til brug derved | |
DK156401B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken | |
DE1493178C3 (de) | 6 alpha-Fluor-16 alpha-methyl-1,4pregnadien-3,20-dion-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US3546261A (en) | Novel ethoxylated acetic acid esters of pregnane-21-ols | |
DE2006635C (de) | löalpha, 17alpha (propen 2 yhden dioxy) 9 fluor 1 lbeta, 21 dihydroxy Delta hoch 1,4 pregnadiene bzw deren 21 Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese als alleinigen Wirkstoff ent haltende pharmazeutische Mittel | |
US3641009A (en) | Cardio-active oxido-bufadienolides | |
DE1593515A1 (de) | Ester des 6-Chlor-21-fluor-1,2alpha-methylen-delta?-pregnadien-17-alpha-01-3,20-dion | |
GB1563595A (en) | Halogenoprepnadienes and process for the manufacture thereof | |
DE1930982A1 (de) | Neue Halogenpregnadiene und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1468892B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-apocamphan-1-carboxylaten mit lokaler antiinflammatorischer Wirkung | |
JPS6220197B2 (no) | ||
CS207757B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady | |
DE2407813A1 (de) | Halogenierte 19-norsteroide | |
PL127152B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of thioethionic acid | |
CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu | |
CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu |