CS207757B2 - Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady - Google Patents

Description

(54 j Způsob výroby v poloze 17 substituovaných lljS-hydroxysteroidů pregnanové řady

Vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 17 substituovaných 11^-hydroxysteroidů pregnanové řady obecného vzorce I

ve kterém značí vazby jednoduché vazby nebo dvojné vazby,

X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,

Y atom vodíku,

Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru nebo

Y a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík,

Y skupinu β-hydroxymethylenovou, skupinu p-chlormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,

W skupinu methylenovou, skupinu ethylidenovou nebo skupinu vinylidenovou,

Q atom kyslíku nebo síry,

Rl skupinu alkylovou s obsahem 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, nebo skupinu benzylovou,

R2 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo

Ri a Rz spolu skupinu trimethylenovou nebo skupinu tetramethylenovou,

Rs atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo volnou nebo esterifikovanou hydroxyskuplnu, výhodně acyloxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátovou skupinu nebo fosfátovou skupinu.

Již dlouho je známé, že je možno u protizánětlivě účinných 17a-hydroxykortikoidů zvyšovat jejich topickou účinnost, když se jejich 17-hydroxyskupina esterifikuje. (Srovnej k tomu referát Thomase L. Poppera a Arthura S. Watnicka, „Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents“, svazek 1, Academie Press, New York, San Francisco, London (1974), strana 268-271.]

Nyní bylo nalezeno, že se topická účinnost a/nebo disociace mezi žádoucí topickou protizánětlivou účinností a nežádoucí systemickou účinností může ještě zvýšit, když se atom vodíku 17a-hydroxyskupin těchto kortikoidů nesuhstituuje esterem, ale substitu207757 uje se acetalovým zbytkem nebo zbytkem thioacetalovým.

Nové kortikoidy obecného vzorce I mohou nésti substituenty Ri alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 nebo výhodně s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto alkylové zbytky jsou například zbytek methylový, ethylový, propylový, isopropylový, butylový, isobutylový, terc.butylový, pentylový, isopentylový, hexylový, heptylový nebo oktylový. Alkylový zbytek substituentu Ri však muže také být přerušen atomem kyslíku. Takové zbytky jsou například 2-methoxyethoxyzbytek,3-meťhoxypropyloxyzbytek nebo 2-ethoxyethoxyzbytek.

Jako substituenty Rz mohou kortikoidy obecného vzorce I nést alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou. Pozoruhodné jsou ty kortikoidy obecného vzorce I, ve kterých Rz představuje atom vodíku, poněvadž tyto nemohou tvořit diastereomerní směsi.

Začátek a doba účinku nových kortlkoidů, jakož jejich rozpustnost ve fyziologicky nezávadných rozpouštědlech, jsou rovněž jako u známých kortlkoidů, závislé zejména od toho, zda a popřípadě kterou kyselinou je esterifikována hydroxyskupina stojící v poloze 21.

Jako esteriflkované 21-hydroxyskupiny R3 přicházejí výhodně v úvahu acyloxyskupiny s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátové skupiny nebo fosfátové skupiny. Vhodné acyloxyskupiny jsou například takové, které se odvozují od alifatických monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycených nebo nenasycených, které se mohou obvyklým způsobem substituovat například hydroxyskupinami nebo atomy halogenu.

Dále se jako acyloxyskupiny hodí také zbytky cykloalifatických kyselin, aromatických kyselin, směsi zbytků aromaticko-alifatických nebo heterocyklických kyselin, které rovněž mohou být obvyklým způsobem substituované. Jako vhodné acyloxyskupiny jmenujme například:

formyloxyskupinu, acetoxyskupinu, propionyloxyskupinu, butyryloxyskupinu, pentanoyloxyskupinu, hexanoyloxyskupinu, oktanoyloxyskupinu, undekanoyloxyskupinu, dimethylacetoxyskupinu, trimethylacetoxyskupinu, diethylacetoxyskupinu, ter c.butylacetoxyskuplm,, benzoyloxyskupinu,

1'enacetyloxyskupinu, cyklopentylpropionyloxyskuplnu, hydroxyacetoxyskupinu, monochloracetoxyskupinu, dichloracetoxyskupinu, trichloracetoxyskupinu, dále dimethylaminoacetoxyskupinu, trimethylaminoacetoxyskupinu, diethylaminoacetoxyskupinu, piperidinoacetoxyskupinu, nikotinoyloxyskupinu, ω-karboxypropionyloxyskupinu a ω-karboxypentanoyloxyskupinu.

K výrobě ve vodě rozpustných účinných látek se mohou 21-acyloxysločeniny s bazickou dusíkatou skupinou v acylovém zbytku převádět v příslušné adiční soli s kyselinami, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, oxaláty, tartráty nebo maleáty. Dále se 21-monoestery dikarboxylových kyselin, jakož i estery kyseliny sírové a fosforečné, ke zvýšení rozpustnosti ve vodě nechají převádět ve své soli s alkalickými kovy, například v soli sodné nebo draselné.

Způsob výroby nových kortikoidů obecného vzorce I spočívá v tom, že se fluorovodíkem nebo chlorovodíkem otevře epoxidový kruh 9,11-epoxysteroidu obecného vzorce II

kde ....., X, W, Q, Ri, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, a získané kortikoidy nasycené v poloze 1,2 se popřípadě v poloze 1,2 dehydrogenují a/ /nebo se 11/2-hydroxyskupina oxiduje na oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo se vymění za atomy fluoru nebo chloru.

Způsob podle vynálezu se může provádět za podmínek, které jsou známé. Epoxidový kruh 9,11-epoxysteroidů obecného vzorce II se může otevřít chlorovodíkem nebo fluorovodíkem tím, že se sloučeniny obecného vzorce III

Hal—R2CH—ORi (III), kde Ri a R2 mají dříve uvedený význam a Hal představuje atom chloru, bromu nebo jodu, rozpustí v inertním rozpouštědle, nasyceném chlorovodíkem nebo fluorovodíkem a do tohoto roztoku se popřípadě ještě navíc uvádí plynný chlorovodík. Vhodná inertní rozpouštědla jsou například ethery (diethylether, diisopropylether, dioxan, tetrahydrofuran atd. J nebo chlorované uhlovodíky (methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, tetrachlorethan atd.). Při této reakci vzni207757 kají Oa-chlor-lljž-hydroxykortikoidy obecného vzorce I.

Výchozí substance potřebné pro způsob podle vynálezu, tj. látky obecného vzorce II se mohou vyrábět tím způsobem, že se příslušné 17«-hydroxysteroidy acetalizují, nebo ze 17-acetalizovaných, v poloze 9 nesubstituovaných kortikoidů tím, že se tyto dehydratují na 9,11-dehydrosteroidy, na dvojnou vazbu 9,11 se aduje HBr a získané bromsteroidy se pomocí bází převedou v epoxidy vzorce II.

Produkty získané způsobem podle vynálezu se mohou popřípadě dále přeměňovat tím, že se v poloze 1,2 nasycené kortikoidy v poloze 1,2 dehydrogenují a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo se zamění za atomy fluoru nebo chloru.

Přednostní metoda spočívá v tom, že se 21-hydroxyskupina esterifikuje sulfonovou kyselinou, výhodně kyselinou methansulfonovou nebo p-toluensu]fonovou a potom se skupina kyseliny sulfonové vymění za halogen. Esterifikace 21-hydroxyskupiny se provádí například tím, že se chlorid kyseliny sulfonové nechá působit na 21-hydroxysteroidy v přítomnosti organické báze, jako pyridinu nebo v přítomnosti vodné alkálie. Záměna skupiny kyseliny sulfonové halogenem se výhodně provádí tím, že se 21-ester kyseliny sulfonové nechá reagovat s halogenidem alkalického kovu, například s lithiumchloridem nebo hydrogenfluoridem draselným v přítomnosti polárního rozpouštědla, teplotě 50 až 180 °C.

Dehydrogenace v poloze 1 nasycených Δ⁴-steroidů obecného vzorce I, navazující jako případné opatření, se může provádět jak mikrobiologickými pracovními metodami, tak také čistě chemickými metodami. Tak se například A⁴-steroidy mohou v poloze 1 dehydrogenovat za obvyklých podmínek kulturami bakterií druhu Bacillus (například Bacillus lentus nebo Bacillus sphaericusj, nebo Arthrobacter (například Arthrobacter simplex). Jinak je však také možné A⁴-dehydrogenaci provádět tím způsobem, že se A⁴-steroidy zahřívají v inertním rozpouštědle s oxidačními prostředky obvyklými pro tuto reakci, například s kysličníkem seleničitým nebo s 2,3-dichlor-5,6-dikyanobenzochinonem.

Získané produkty se mohou jednoduchým způsobem štěpit na odpovídající 11/3,17«,21-trihydroxysteroidy.

Štěpení se provádí za podmínek, které se konvenčně používají k hydrolýze nebo alkoholýze acetalů. Tak se například sloučeniny mohou štěpit tím, že se v nízkém alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, nebo v organickém rozpouštědle s obsahem vody, jako v glykolmonomethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimetliylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, acetonu nechají reagovat s minerální kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, chloristou, sulfonovou, jako kyselinou p-toluensulfonovou, nebo silně acidickou kyselinou karboxylovou, jako s kyselinou mravenčí, octovou, trifluoroctovou, s kyselými iontoměniči nebo s Lewisovou kyselinou, jako s bortrifluoridem, chloridem zinečnatým, bromidem zinečnatým nebo s chloridem titaničitým.

Nové kortikoidy obecného vzorce I se vyznačují, jak již bylo zmíněno, při topické aplikaci velmi dohrou protizánětlivou účinností a mají velmi příznivou disociaci mezi žádaným topickým účinkem a nežádoucím systemlckým vedlejším účinkem.

Topická účinnost se může stanovit vasokonstrikčním testem takto:

test se provádí vždy na 8 zdravých jedincích obojího pohlaví, kteří v uplynulých dvou týdnech nebyli lokálně ošetřováni kortikosteroidy. Po odstranění Stratům corneum až ke Stratům lucidum na zádech zkoušených jedinců (20 až 40 útržků tesafilmu) se nanese vždy 0,1 g přípravku na 4 cm² velká políčka bez okluzního obvazu. Aby se zabránilo aplikaci stejného přípravku na identické kožní plochy, nanáší se v otáčivém pořadí.

Vasokonstrikce se posuzuje vizuálně po 4 a 8 hodinách podle stupňů účinnosti: 1— absolutní zblednutí, 2 =^!malý zbytkový erythem, 3 = erythem středního stupně, intenzita červeného zbarvení ve středním rozsahu přelepené, neošetřené a nepoškozené kůže, 4 — = erythem s malými vyjasněními, 5 = bez zblednutí, nebo zesílení erythemu.

Z jednotlivých výsledků je brán střed.

V každé pokusné řadě byl jako referenční substance používán diflucortolon-21-valeran (=;6a,9a-difluor-ll<3-hydroxy-16a;-niethyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadíen-3,20-dion = = DFV).

Zjišťuje se vždy diference středních stupňů účinnosti DFV a testované substance, zjištěných v jednotlivých pokusných řadách. Pozitivní odchylky Δ ukazují příznivé posouzení testované substance, negativní odchylky ukazují nepříznivé posouzení testované substance ve srovnání s DFV.

V následujících tabulkách jsou uvedené pozorované výsledky testů, dosažené při ošetření jedinců přípravkem, obsahujícím 0,1 ppm účinné látky.

Systemická účinnost sloučenin se může zjistit testem adjuvantního edemu takto:

SPF-krysy o hmotnosti 130 až 150 g se k vytvoření ohniska zánětu injikují 0,1 ml 0,5% suspenze Mycobacterium butyricum do pravé zadní packy. Před injekcí se změří objem packy. 24 hodiny po injekci se objem packy opět měří za účelem zjištění rozsahu edemu. Potom se krysám aplikují orálně nebo subkutanně různá množství testované substance, rozpuštěné ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 % ricinového oleje. Po dalších 24 hodinách se znovu zjišťuje objem packy.

Kontrolní zvířata se ošetří stejným způso207757 bem s tím rozdílem, že se jím podávají injekce směsi benzylbenzoátu s ricinovým olejem bez testované substance.

Ze získaných objemů pacek se obvyklým způsobem stanoví množství testované substance, které je potřebné k dosažení 50% zmenšení experimentálně vytvořeného objemu pacek.

V dále uvedených tabulkách jsou uvedené výsledky testů, přičemž se substance podle vynálezu vždy srovnávají se strukturně analogickými, dříve známými kortikoidy, obsaženými v obchodních přípravcích.

Tabulka 1

Výsledky testů 9-chlorkortikoidů

Vasokonstrikční test Test adjuvantního edemu

č. Substance	Δ po 4 h	Δ po 8 h	(mg/kg zvířete] EDso p. o. EDso s. c.
1 9a-Chlor-ll/3-hydroxy-16/3-methyl-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (= beclomethasondipropionát j	-0,3	0,0	22	3,0
2 21-Acetoxy-9a-chlor-ll/3-hydroxy-17«-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion	+ 0,4	+ 0,7		3,2
3 21-Acetoxy-9a-chlor-ll/3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-d.ion	í + 0,9	+ 1,0		ca. 1
4 21-Acetoxy-9a-chlor-ll/?-hydroxy-17a- (2‘-methoxyethoxymethoxy) -1,4-pregnadien-3,20-dion	+ 1,0	1+1,3	ca. 8
	Tabulka 2	>
	Výsledky testů 9-fluorkortikoidů
č. Substance	Vasokonstrikční test Δ po 4 h Δ po 8 h	Test adjuvantního edemu (mg/kg zvířete] EDso p. o. EDso s. c.

9a-Fluor-ll/3-hydroxy-lůý-methyl-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (= betamethasondipropionát) —0,5

21-Chlor-9a-fluor-ll/3-hydroxy-16/3'-methyl-17a;-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dlon (clobetasolpropionát) +0,5

21-Chlor-9a-fluor-ll/3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion +0,5

21-Acetoxy-9ai-fluor-ll/3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion + 0,6

-0,7 + 1,1 + 0,5 + 0,5

2,1

0,13

1,9

2,0

č. Substance

9a-Fluor-llj3-hydroxy-17a:-methoxymethoxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion

9a-Fluor llj3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-16j₁d-methyl-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion

21-Acetoxy-9a-fluor-llj3-hydroxy-16/l-methyl-17a-methylthlomethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion

Vasokonstrikční test

Δ po 4 h Δ po 8 h + 0,2 + 0,7 i+0,5 +1,0 + 0,5 +0,2

Test adjuvantního edemu (mg/kg zvířete)

ED50 p. o. EDso s. c.

3,0

3,0 ca. 1

Nové sloučeniny se v kombinaci s nosiči, obvyklými v galenické farmacii, hodí k lokálnímu ošetřování kontaktní dermatitis, ekzému různého druhu, neudodermatos, erythrodermií, popálenin, Pruritis vulvae et ani, rosacea, kožního lupusu Erythematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus a podobných kožních onemocnění.

Výroba lékových specialit se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky s vhodnými přísadami převedou v žádané aplikační formy, například v roztoky, lotiony, masti, krémy nebo náplasti. V takto vytvořených léčivech je koncentrace účinné látky závislá na formě aplikace. U lotionů a mastí se výhodně používá koncentrace účinné látky 0,001 až 1 °/o.

Mimo to se nové sloučeniny, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, také dobře hodí k přípravě inhalačních prostředků, které se mohou používat k terapii alergických onemocnění cest dýchacích například bronchiálního astma nebo rhinitidy.

Dále se nové kortikoidy ve formě mastí, tablet nebo dražé, které výhodně obsahují 10 až 200 mg účinné látky a aplikují se orálně, nebo ve formě suspenzí, které výhodně obsahují 100 až 500 mg účinné látky a aplikují se rektálně, hodí také k léčení alergických onemocnění střevního traktu, jako ulcerosní a granulomatosní kolitis.

Příklad 1

a) 2 g 21-Acetoxy-ll/3-hydroxy-17«-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu se rozpustí ve 20 ml pyridinu a za chlazení ledem se přidá 0,6 ml thionylchloridu. Po 30 minutách se srazí v ledové vodě a odsaje se. Získá se 1,76 g 21-acetoxy-17a-methoxymethoxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu, který po překrystalování z methanolu a málo methylenchloridu taje při 194 až 196 °C.

b) 5,0 g 21-Acetoxy-17a-methoxymethoxy-4,9(ll}-pregnadien-3,20'dionu se suspenduje v 50 ml tetrahydrofuranu a při +20 °C se přidá 20,56 ml 1 N kyseliny chloristé a 5,14 gramu N-bromsukcinimidu. Míchá se 15 minut. Reakční směs se srazí v roztoku 5,14 g siřičitanu sodného a 350 ml ledové vody. Krystalizát se odsaje, promyje vodou do neutrální reakce a ještě vlhký krystalizát se překrystaluje z methanolu/vody. Získá se 5,0 g 21-acetoxy-9«-brom-ll/?-hydroxy-17«-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 130 až 131 °C.

c) 51,8 g 21-Acetoxy-9a-brom-ll;3'-hydroxy-17a-inethoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu se suspenduje v 518 ml ethanolu a přidá se 45,3 g bezvodého acetátu draselného. Směs se hodinu refluxuje a po vychlazení na +20 stupňů Celsia se srazí v 5 180 ml ledové vody. Krystalizát se odsaje, promyje vodou a suší se při + 20 °C. Získá se 41,75 g 21-acetoxy-9$ ll,jS-epoxy-17 a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu, který po překcystalování z methanolu taje při 138 až 13.9,5 °C.

d) 1,0 g 21-Acetoxy-9/l,llf3-e,poxy-17a'-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu se rozpustí v 10 ml methylenchlaridu a ochladí se ledovou vodou.

Pomalým proudem se uvádí plynný chlorovodík sušený kyselinou sírovou, až v chromatogramu na tenké vrstvě není přítomen žádný výchozí materiál. Reakční směs se srazí ve 120 ml 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Methylenchloridová fáze se oddělí, promyje vodou do neutrální reakce, suší se a odpaří k suchu. Získá se 1,1 g 21-acetoxy-9a;-chlor-ll/Í-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregen-3,20-dionu, který po překrystalování má teplotu tání 194,5 °C

Příklad 2

a) 9,0 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-4,9(llj-pregnadien-3,20-dionu se rozpustí se 72 ml formaldehyddiethylacetalu a 280 ml methylenchloridu a ochladí se na 0 °C. Za míchání se vnese směs 9,0 g kysličníku fosforečného a 18 g křemeliny a 2,5 hodiny se míchá v ledové lázni. Směs se filtruje a promyje methylenchloridem. Roztok se triethylaminem upraví na pH 9, koncentruje se zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí toluen-ethylacetát. Získá se 5,93 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-4,9 (11) -pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 167 až 169 °C.

bj 5,8 g 21-Acetoxy-17a-ethoxymethoxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu reaguje, za podmínek uvedených v příkladu lb, ale bez překrystalování a získá se 7,6 g surového 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-9a-brom-ll/S-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu jako sklovitá substance.

cj 7,6 g surového 21-acetoxy-17-a-ethoxymeťhoxy-9tó-brom-ll/J-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu reaguje za podmínek jmenovaných v příkladu lc a methanolický roztok surového produktu se filtruje přes silkagel. Získá se 5,49 g surového 21-acetoxy-17#-ethoxymethoxy-9(3,-ll/2-epoxy-4-pregnen-3,20-dionu jako amorfní substance.

dj 5,4 g surového 21-acetoxy-17«-ethoxymethoxy-9(3',ll;jŽ-epoxy-4-pregnen-3,20-dionu reaguje za podmínek jmenovaných v příkladu ld. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu směsí toluen-exnyiacetát a získá se 1,78 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-9a-chlor-ll/l-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 148 až 151 °C.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT

   Způsob výroby v poloze 17 substituovaných ΙΙ/ϊ-hydroxysteroidů pregnanové řady obecného vzorce I ve kterém značí vazby ...... jednoduché vazby nebo dvojné vazby,

   X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,

   Y atom vodíku,

   Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru nebo

   Y a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík,

   Y skupinu /3-hydroxymethylenovou, skupinu <3-chlormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,

   W skupinu methylenovou, skupinu ethylidenovou nebo skupinu vinylidenovou,

   Q atom kyslíku nebo síry,

   Ri skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, nebo· skupinu benzylovou,

   YNÁLEZU

   R? atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo

   Rl a Rz spolu skupinu trimethylenovou nebo skupinu tetramethylenovou,

   R3 atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo volnou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, výhodně acyloxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátovou skupinu nebo fosfátovou skupinu, vyznačený tím, že se fluorovodíkem nebo chlorovodíkem otevře epoxidový kruh 9,11-epoxysteroidu obecného vzorce II kde ......, X, W, Q, Ri, R2 a R3 mají dříve uvedený význam a získané kortikoidy nasycené v poloze 1,2 se popřípadě v poloze 1,2 dehydrogenují a/ /nebo se ll/?-hydroxyskupina oxiduje na oxiskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo se vymění za atomy fluoru nebo chloru.