CS207758B2

CS207758B2 - Způsob výroby v poloze pregnanové řady 17 substituovaných 11/3-hydroxysteroidů

Info

Publication number: CS207758B2
Application number: CS80376A
Authority: CS
Inventors: Ernst Schoettle; Alfred Weber; Mario Kennecke; Helmut Dahl; Joachim-Friedrich Kapp; Hans Wendt; Klaus Annen; Henry Laurent; Rudolf Wiechert
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1978-12-19
Filing date: 1980-01-18
Publication date: 1981-08-31
Also published as: CS207754B2; CS207757B2; CS207756B2; CS207755B2

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 17 substituovaných ll(3-hydroxyste- roidů pregnanové řady obecného vzorce I ■OCHQR1 (I) X ve kterém značí vazby ....^ jednoduché vazby nebo dvojné vazby, X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu, Y atom vodíku, Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru nebo Y a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík, Y skupinu ^-hydroxymethylenovou, skupinu (3-chlormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 17 substituovaných ll(3-hydroxysteroidů pregnanové řady obecného vzorce I

OCHQR₁ (I) ve kterém značí vazby ....^ jednoduché vazby nebo dvojné vazby,

X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,

Y atom vodíku,

Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru nebo

Y a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík,

Y skupinu ^-hydroxymethylenovou, skupinu (3-chlormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,

W skupinu methylenovou, skupinu ethylidenovou nebo skupinu vinylidenovou,

Q atom kyslíku nebo atom síry,

Ri skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, nebo skupinu benzylovou,

Ra atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo

Rl a R2 spolu skupinu trimelhylenovou nebo skupinu tetramethylenovou,

R3 atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo volnou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, výhodně acyloxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátovou skupinu nebo fosfátovou skupinu.

Již dlouho je známé, že je možno u protizánětlivě účinných 17a-hydroxykortikoidů zvyšovat jejich topickou účinnost, když se jejich 17-hydroxyskupina esterifikuje [srovnej k tomu referát Thomase L. Poppera a Arthura S. Watnicka, „Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents“, svazek 1, Academie Press, New York, San Francisco, London (1974), strana 268-271],

Nyní bylo nalezeno, že se topická účinnost a/nebo disociace mezi žádoucí topickou protizánětlivou účinností a nežádoucí systemickou účinností může ještě zvýšit, když se atom vodíku 17a-hydroxyskupin těchto kortikoidů nesubstituuje esterem, ale substituuje se acetalovým zbytkem nebo zbytkem thioacetalovým.

Nové kortikoidy obecného vzorce I mohou nésti jako substituentny Ri alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy výhodně s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto alkylové zbytky jsou například zbytek methylový, ethylový, propylový, isopropilový, butylový, isobutylový, terc.butylový, pentylový, isopentylový, hexylový, heptylový nebo oktylový. Alkylový zbytek substituentu Ri však může také být přerušen atomem kyslíku. Takové zbytky jsou například 2-methoxyethoxyzbytek, 3-methoxypropyloxyzbytek nebo 2-ethoxyethoxyzbytek.

Jako substituenty Rz mohou kortikoidy obecného vzorce I nésti alkylovou skupinu s

I až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou. Pozoruhodné jsou ty kortikoidy obecného vzorce I, ve kterých R2 představuje atom vodíku, poněvadž tyto nemohou tvořit diastereomerní směsi.

Začátek a doba účinku nových kortikoidů, jakož jejich rozpustnost ve fyziologicky nezávadných rozpouštědlech, jsou rovněž jako

II známých kortikoidů závislé zejména od toho, zda a popřípadě kterou kyselinou je esterifikována hydroxyskupina stojící v poloze 21.

Jako esterifikované 21-hydroxyskupiny R3 přicházejí výhodně v úvahu acyloxyskupiny s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátové skupiny nebo fosfátové skupiny. Vhodné acyloxyskupiny jsou např. takové, které se odvozují od alifatických monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycených nebo nenasycených, které se mohou obvyklým způsobem substituovat, například hydroxyskupinami aminoskupinami nebo atomy halogenu.

Dále se jako acyloxyskupiny hodí také zbytky cykloalifatických kyselin, aromatických kyselin, směsi zbytků aromaticko-alifatických nebo heterocyklických kyselin, které rovněž mohou být obvyklým způsobem substituované.

Jako vhodné acyloxyskupiny jmenujme například:

formyloxyskupinu, acetoxyskupinu, propionyioxyskupinu, butyryloxyskupinu, pentanoyloxyskupinu, hexanoyloxyskupinu, oktanoyloxyskupinu, undekanoyloxyskupinu, dimethylacetoxyskupinu, terc.butylacetoxyskupinu, bezoyloxyskupinu, fenacetyloxyskupinu, cyklopentylpropionyloxyskupinu, hydroxyacetoxyskupinu, monochloracetoxyskupinu, dichloracetoxyskupinu, tríchloracetoxyskupinu, dále dimethylaminoacetoxyskupinu, trimethylaminoacetoxyskupinu, diethylaminoacetoxyskupinu, piperidinoacetoxyskupinu, nikotinoyloxyskupinu, ω-karboxypropionyloxyskupinu a ω-karboxypentanoyloxyskupinu.

K výrobě, ve vodě rozpustných účinných látek, se mohou 21-acyloxysloučeniny s bazickou dusíkatou skupinou v acylovém zbytku převádět v příslušné adiční soli s kyselinami, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, oxaláty, tartráty nebo maleáty. Dále se 21-monoestery dikarboxylových kyselin, jakož i estery kyseliny sírové a fosforečné, ke zvýšení rozpustnosti ve vodě nechají převádět ve své soli s alkalickými kovy, například v soli sodné nebo draselné.

Nové kortikoidy obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se z 9-halogensteroidu obecného vzorce II

=

OCHQR₁ (11/ ve kterém

....., X, W, Q, Ri, R2 a R3 mají význam uvedený u vzorce I,

Z“ představuje atom chloru nebo bromu, odštěpí skupinu Z“ nebo HZ“, a v poloze 1,2 nasycené kortikoidy, se popřípadě v poloze 1,2 dehydrogenují a/nebo se 11/1-hydroxyskupina oxiduje na oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/ /nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo vymění za atomy fluoru nebo chloru.

K odštěpení halogenu z 9-halogensteroidů obecného vzorce II se mohou 9-halogensteroidy nechat reagovat s hydridy trialkylcínu (hydridem triethylcínu, hydridem tributylcínu) v inertním rozpouštědle za přítomnosti látek tvořících radikály (azodiisobutyronitrilu, di-terc.butylperoxidu, UF světla atd.). Vhodná inertní rozpouštědla jsou například ethery (diethylether, glykoldimethylether, dioxan, tetrahydrofuran) uhlovodíky (cyklohexan, benzen, toluen atd.), alkoholy (methanol, ethanol, isopropylalkohol atd.) nebo nitrily (acetonitril· atd.). Při této reakci se tvoří 11/2-hydroxykortikoidy obecného vzorce I nesubstituované v poloze 9a.

Odštěpování halogenvodíku z 9-halogensteroidů obecného vzorce II se provádí za podmínek používaných obvykle v chemii ste207758 roidů k odštěpování halogenvodíku z halogenhydrlnů.

Tak se například mohou sloučeniny obecného vzorce II zahřívat pod zpětným chladičem v terciárním aminu, jako v pyridinu, lutidinu nebo zejména v kolidinu. Další vhodná metoda k odštěpování bromovodíku je například reakce těchto sloučenin se solemi lithia (chloridem lithným atd.j a/nebo s uhličitanem vápenatým v dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu. Při těchto reakcích vznikají A⁸-kortikoidy obecného vzorce I.

Výchozí substance potřebné pro způsob podle vynálezu, tj. látky obecného vzorce II še mohou vyrábět tím způsobem, že se příslušné 17ce-hydroxysteroidy acetalizují, nebo ze 17-acetalizovanýcb, v poloze 9 nesubstituovaných kortikoidů tím, že se tyto dehydratují na 9,11-dehydrosteroidy a na dvojnou vazbu 9,11 se aduje HBr.

Produkty získané způsobem podle vynálezu se mohou popřípadě dále přeměňovat tím, že se kortikoidy nasycené v poloze 1,2 v poloze 1,2 dehydrogenují a/nebo se 11/3-hydroxyskupina těchto sloučenin oxiduje na 11-oxoskupiňu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo se zamění za atomy fluoru nebo chloru.

Přednostní metoda spočívá v tom, že se 21-hydroxyskupína esterifikuje sulfonovou kyselinou, výhodně kyselinou methansulfonovou nebo p-toluensulfonovou, a potom se skupina kyseliny sulfonové vymění za halogen. Esterifikace 21-hydroxyskupiny se provádí například tím, že se chlorid kyseliny sulfonové nechá působit na 21-hydroxysteroidy v přítomnosti organické báze, jako pyridinu nebo v přítomnosti vodné alkálie. Záměna skupiny kyseliny sulfonové halogenem se výhodně provádí tím, že se 21-ester kyseliny sulfonové nechá reagovat s halogenidem alkalického kovu, například s chloridem lithným nebo s hydrogenfluoridem draselným v přítomnosti polárního rozpouštědla, například dimethylformamidu, při reakční teplotě 50 až 180 °C.

Je známé vyrábět protizánětlivě účinné 11,6-hydroxysteroidy (například kortikoidy: hydrocortison, prednisolon, dexamethason, betamethason, prednyliden, triacinolon, fluocinolon nebo flurandrenolon) pomocí velmi nákladné vícestupňové syntézy z přírodních steroidů (jako diosgeninuj, které se mohou stále obtížněji opatřovat v dostatečném množství. Během vícestupňové syntézy těchto sloučenin je zpravidla nejnákladnější a nejztrátovější mikrobiologické zavádění 11/S-hydroxyskupiny do steroidní struktury.

Dehydrogenace v poloze 1 nesycených Δ⁴-steroidů obecného vzorce I, navazující jako případné opatření, se může provádět jak mikrobiologickými pracovními metodami, tak také čistě chemickými metodami. Tak se například A⁴-steroidy mohou v poloze 1 dehydrogenovat za obvyklých podmínek kulturami bakterií druhu Bacillus (například Bacillus lentus nebo Bacillus sphaericus), nebo Arthrobacter (například Arthrobacter simplex). Jinak je však také možné A⁴-dehydrogenaci provádět tím způsobem, že se A⁴-steroidy zahřívají v inertním rozpouštědle s oxidačními prostředky obvyklými pro tuto reakci, například s kysličníkem seleničitým nebo s

2,3-díchlor-5,6-dikyanobenzochinonem.

Získané produkty se mohou jednoduchým způsobem štěpit na odpovídající 11/3,17α-,21~ -trihydroxysteroidy.

Štěpení se provádí za podmínek, které se konvenčně používají k hydrolýze nebo alkoholýze acetalů. Tak se například sloučeniny mohou štěpit tím, že se v nízkém alkoholu, jako v methanolu nebo ethanolu, nebo v organickém rozpouštědle s obsahem vody, jako v glykolmonomethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, acetonu, nechají reagovat s minerální kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, chloristou, sulfonovou, jako kyselinou p-toluensulfonovou, nebo se silně acidickou kyselinou karboxylovou, jako s kyselinou mravenčí, octovou, trifluoroctovou, s kyselými lontoměniči nebo s Lewisovou kyselinou, jako s bortrifluoridem, chloridem zinečnatým, bromidem zinečnatým nebo s chloridem titaničitým.

Nové kortikoidy obecného vzorce I se vyznačují, jak již bylo zmíněno, při topické aplikaci velmi dobrou protizánětlivou účinností a mají velmi příznivou disociaci mezi žádaným topickým účinkem a nežádoucím systemickým vedlejším účinkem.

Topická účinnost se může stanovit vasokonstrikčním testem takto:

Tesť se provádí vždy na 8 zdravých jedincích obojího pohlaví, kteří v uplynulých dvou týdnech nebyli lokálně ošetřováni kortikosteroidy. Po odstranění Stratům corneum až ke Stratům licidum na zádech zkoušených jedinců (20 až 40 útržků tesafilmuj se nanese vždy 0,1 g přípravků na 4 cm² velká políčka bez okluzního obvazu. Aby se zabránilo aplikaci stejného přípravku na identické kožní plochy, nanáší se v otáčivém pořadí.

Vasokonstrikce se posuzuje vizuálně po 4 až 8 hodinách podle stupňů účinnosti: 1 = — absolutní zblednutí, 2 = malý zbytkový erythem, 3 = erythem středního stupně, intenzita červeného zbarvení ve středním rozsahu přelepené, neošetřené a nepoškozené kůže, 4 = erythem s malými vyjasněními, 5 — bez zblednutí, nebo zesílení erythemu.

Z jednotlivých výsledků byl brán střed.

V každé pokusné řadě byl jako referenční substance používán difluorcortolon-21-valeran (=6«,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion = = DFVj.

Zjišťuje se vždy diference středních stupňů účinnosti DFV a testované substance, zjiš207758 těných v jednotlivých pokusných řadách. Pozitivní odchylky Δ ukazují příznivé substance, negativní odchylky ukazují nepříznivé posouzení testované substance ve srovnání s DFV.

V následujících tabulkách jsou uvedené pozorované výsledky testů dosažené při ošetření jedinců přípravkem, obsahujícím 0,1 ppm účinné látky.

Systemická účinnost sloučenin se může zjistit testem adjuvantního edemu takto:

SPF-krysy o hmotnosti 130 až 150 g k vytvoření ohniska zánětu injikují 0,1 ml 0,5% suspenze Mycobacterium butyricum do pravé zadní packy. Před injekcí se změří objem packy, 24 hodiny po injekci se objem packy opět měří za účelem zjištění rozsahu edemu. Potom se krysám aplikují orálně nebo subkutanně různá množství testované substance, rozpuštěné ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 % ricinového oleje. Po dalších 24 hodinách se znovu zjišťuje objem packy.

Kontrolní zvířata se ošetří stejným způsobem, ale s tím rozdílem, že se jim podávají injekce směsi benzylbenzoátu s ricinovým olejem bez testované substance.

Ze získaných objemů pacek se obvyklým způsobem stanoví množství testované substance, které je potřebné k dosažení 50% zmenšení experimentálně vytvořeného edemu pacek.

V dále uvedených tabulkách jsou uvedeny výsledky testů, přičemž se substance podle vynálezu vždy srovnávají se strukturně analogickými, dříve známými kortikoidy, obsaženými v obchodních přípravcích.

č. Substance

Tabulka 1

Výsledky testů derivátů hydrocortisonu

Vasokonstrikční test Test adjuvantního edemu (mg/kg zvířete j

Apo4h Δ po 8 h EDso p. o. ED50 s. c.

17«-Butyryloxy-ll/2-di.hydroxy-4-pregnen-3,20-dion (=hydrocortison-17-butyrát) —0.2 ll/?,21-Dihydroxy-17«-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion +0,3

17«-Ethoxymethoxy-ll/3',21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion 0,0 ll(3,21-Dihydroxy17 «-pr opoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion +0,4

11^,21-Dihydroxy17«-isopr opoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i+0,9

17«-Butoxymethoxy-11/3,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion +0,9 ll(S,21-Dihydroxy-17«(2‘-tetrahydropyr anyloxy j -4-pregnen-3,20-dion - + 0,8 —0,3 54 13 : + 0,7 67 13 i + 0,7 14,5 + 0,4 ca. 10 + 0,5 >30 (42%) + 0,6 20 + 0,6

υ. Tabulka 2

- ,'**! ' V,.,., . Výsledky testů derivátů predníšolonu

Vasokonstrikční test

Test adjuvantního edemu

č. Substance	Δ po 4 h	Δ po 8 h	(mg/kg zvířete)
EDso p. o.	EDso s. c.
8 Il(í,17a5,21-Trihydroxyl,4-pregnadien-3,20-dion (= prednisolon)	—0,9	—0,8	8,6	2,6
9 11/3‘,21-Dihydroxy-17«-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion	-0,2	—0,3	9,8
10 21-Acetoxy-ll/3-hydroxy-17 as-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion	+ 0,7	+ 0,4		>3 (25%)
11 21-Acetoxy-ll^-hydroxy-17«-methylthiomethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion	+ 0,4	+ 0,4		ca. 3
12 21-Butyryloxy-ll/3-hydroxy-17«i-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion	+ 0,2	+ 0,2		ca. 3

Tabulka 3

Výsledky testů 6-fluor- a 6-methylkortikoidů
č. Substance	Vasokonstrikční test	Test adjuvantního edemu (mg/kg zvířete) ^!EDso p. o. EDso s. c.
Δ po 4 h	Δ po 8 h
13 6a-Fluor-ll/J,21- -dihydroxy-16a-methyl- -l,4-pregnadien-3,20-dlon	-1,1	—0,8	3,5
14 6a-Fluor-ll(3-21-dihydroxy-17ai-methoxymethoxy- -4-pregnen-3,20-dion	+ 0,1	+ 0,1	4,0
15 Ilj3,17a-21-Trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (=6 Methylprednisolon)	—0,8	—0,9
16 11/3,21-Trihydroxy- -17a- (l‘-methoxyethoxy) - -6ai-methyl-4-pregnen- -3,20-dion	+ 0,6	+ 0,6	22
Nové sloučeniny se v kombinaci s nosiči, obvyklými v galenické farmacii, hodí k lokálnímu ošetřování kontaktní dermatitis, ek-	masti, krémy nebo náplasti. V takto vytvořených léčivech je koncentrace účinné látky závislé na formě aplikace. U lotiontů a mastí

zemů různého druhu, neurodermatos, erythrodermií, popálenin, pruritis vulvae et ani, rosacea, kožního lupusu Erythrematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucusus a podobných kožních onemocnění.

Výroba lékových specialit se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky se vhodnými přísadami převedou v žádané aplikační formy, například v roztoky, lotiony, se výhodně používá koncentrace účinné látky 0,001 až 1 %.

Mimoto se nové sloučeniny, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, také dobře hodí k přípravě inhalačních prostředků, které se mohou používat k terapii alergických onemocnění cest dýchacích, například bronchiálního astma nebo rhinitidy.

lf*

Dále se nové kortikoidy ve formě kapslí,! · tablet nebo dražé, které výhodně obsahají ,10· až 200 mg účinné látky a aplikují se orálně, nebo ve formě suspenzí, které výhodně obsahují 100 až 500 mg účinné látky a aplikují se rektálně, hodí také k léčení alergických onemocnění střevního traktu, jako ulcerosní a granulosní kolitis.

Příklad 1 aj 1,8 g 21-Acetoxy-17a-(l,3,6-trioxaheptyl)-l,4,9-pregnatrien-3,20-dionu se rozpustí v 18 ml dioxanu a přidá se 1,6 g N-bromsukcinimidu. Po kapkách se přidá 8,5 ml 10% vodné kyseliny chloristé a po 30 minutách se dá do roztoku ledová voda-kuchyňská sůl-hydrogensiřlčitan sodný. Po zpracování se získá 2,3 g surového 21-acetoxy-9«-brom-ll/3-hydroxy-17a-(l,3,6-trioxaheptyl)-l,4-pregnadien-3,20-dionu.

bj 2,0 g uvedeného surového produktu se rozpustí ve 20 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné a při 80 °C se 0,5 hodiny míchá s 2,4 g chloridu lithného. Po sražení směsí ledové vody a kuchyňské soli se odfiltruje a zpracuje jako obvykle. Surový produkt se čistí na 350 g silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid-aceton (0 až 15 % acetonu]. Výtěžek 570 miligramů 21-acetoxy-ll_íSⁱ-hydroxy-17a (1,3,6-trioxaheptyl)-l,4,8-pregnatrien-3,20 dionu. Teplota tání 170 °C.

Příklad 2 aj Analogicky příkladu la se na 1,0 g 21-fluor-17ai-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dionu působí 900 mg N-bromsukcinimidu a 5 ml 10% vodné kyseliny chloristé. Izoluje ^e 1, l, g -pa-brom-21-fluor-ll(3-hydroxy-17a-methoxýmethoxy-l,4-pregnadien-3,204di0llu.

bj *1,1, g surového 9«-brom-2f»*fluor-lljS-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se, analogicky příkladu lb, nechá reagovat s 1,4 g chloridu lithného na 21-fluor-ll^-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.

Výtěžek 490 mg. Teplota tání 218 °C.

Příklad 3

a] 3,3 g 21-chlor-17a-hydroxy-l,4,9-pregnatrlen-3,20-dionu se nechá reagovat s formaldehyddimethylacetalem. Izoluje se 2,4 g 21-chlor-17«-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dionu.

bj Na 1,4 g 21-chlor-17o:-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dionu se, analogicky příkladu la, působí N-bromsukcinimidem a izoluje se 1,7 g 9a-brom-21-chlor-ll/3'-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu jako surový produkt.

c) Za podmínek příkladu lb se nechá reagovat 1,7 g 9a-brom-21-chlor-ll₁!3^,-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu s 2,1 g chloridu lithného.

Surový produkt se čistí na 300 g silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid-aceton (0 až 8 % acetonu). Výtěžek 530 mg 21-chlor-ll_J3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4,8-pregnatrlen-3,20-dionu.

Teplota tání 166 °C.

Claims

PSEDMÉT

Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11/3-hydroxysteroidů pregnanové řady obecného vzorce I

Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru nebo

Y a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík,

V skupinu j3-hydroxymethylenovou, skupinu /3-chlormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,

W skupinu methylenovou, skupinu ethylidenovou nebo skupinu vinylidenovou,

Q atom kyslíku nebo atom síry,

Ri skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, nebo skupinu benzylovou,

R2 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo

Ri a Rz spolu skupinu trimethylenovou nebo skupinu tetramethylenovou,

R3 atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo volnou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, výhodně acyloxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátovou skupinu nebo fosfátovou skupinu, vyznačený tím, že se z 9-halogensteroidů obecného vzorce II ve kterém značí vazby ...... jednoduché vazby nebo dvojné vazby,

X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,

Y atom vodíku,

C--0 Rl

OCHQR

01} ve kterém

....., X, W, Q, Ri, R2 a R3 mají dříve uvedený význam,

Z“ představuje atom chloru nebo bromu, odštěpí skupina Z“ nebo HZ“ a v poloze 1,2 nasycené kortikoidy se popřípadě v poloze 1,2 dehydrogenují a/nebo se 11/3-hydroxyskupina oxiduje na oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo vymění za atomy fluoru nebo chloru.