CS207755B2 - Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11ᵝ-hydroxysteroidů pregnanové řady - Google Patents
Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11ᵝ-hydroxysteroidů pregnanové řady Download PDFInfo
- Publication number
- CS207755B2 CS207755B2 CS80373A CS37380A CS207755B2 CS 207755 B2 CS207755 B2 CS 207755B2 CS 80373 A CS80373 A CS 80373A CS 37380 A CS37380 A CS 37380A CS 207755 B2 CS207755 B2 CS 207755B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- fluorine
- chlorine
- hydrogen
- atom
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 17 substituovaných ll/Thydroxysteroidů pregnanové řady obecného vzorce I
♦
X
OQHSR1 (I) ve kterém značí vazby ...... jednoduché vazby nebo dvojné vazby
X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,
Y atom vodíku,
Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru nebo
Y a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík
Y skupinu (1-hydroxymethylenovou, skupinu (3-chlormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,
W skupinu methylenovou, skupinu ethylidenovou nebo skupinu vinylidenovou,
Ri skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo skupinu benzylovou,
R> atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
Ri a Ra spolu skupinu trimethylenovou nebo skupinu tetramethylenovou,
R3 atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo volnou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, výhodně acyloxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátovou skupinu nebo fosfátovou skupinu.
již dlouho je známé, že je možno u protizánětlivě účinných 17«-hydroxykortikoidů zvyšovat jejich topickou účinnost, když se jejich 17-hydroxyskupina esterifikuje [srovnej k tomu referát Thomase L. Poppera a Arthura S. Watnicka, „Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents“, svazek 1, Academie Press, New York, San Franclsco, London (1974), strana 268-271],
Nyní bylo nalezeno, že se topická účinnost a/nebo disociace mezi žádoucí topickou protizánětlivou účinností a nežádoucí systemickou účinností může ještě zvýšit, když se atom vodíku 17a-hydroxyskupln těchto kortikoidů nesubstituuje esterem, ale substituuje se acetalovým zbytkem nebo zbytkem thioacetalovým.
Nové kortikoidy obecného vzorce I mohou
20775S
20775 S nésti jako substituenty Ri alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 nebo výhodně s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto alkylové zbytky jsou například zbytek methylový, ethylový, propylový, isopropylový, butylový, isobutylový, terc.butylový, pentylový, isopentylový, hoxylový, heptylový nebo oktylový. Alkylový zbytek substituentu Ri však může také být přerušen atomem kyslíku. Takové zbytky jsou například 2-methoxyethoxyzbytek, 3-methoxypropyloxyzbytek nebo 2-ethoxyethoxyzbytek.
Jako substituenty Rž mohou kortikoidy obecného vzorce I nésti alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou ethylovou, propylovou nebo butylovou. Pozoruhodné jsou ty kortokoldy obecného vzorce I, ve kterých Rz představuje atom vodíku, poněvadž tyto nemohou tvořit diastereomerní směsi.
Začátek a doba účinku nových kortikoidů, jakož i jejich rozpustnost ve fyziologicky nezávadných rozpouštědlech jsou rovněž jako u známých kortikoidů závislé zejména od toho, zda a popřípadě kterou kyselinou je esterifikována hydroxyskupina stojící v poloze 21.
Jako esterifikované 21-hydroxyskupiny R3 přichází výhodně v úvahu acyloxyskupiny s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátové skupiny nebo fosfátové skupiny. Vhodné acyloxyskupiny jsou například takové, které se odvozují od alifatických monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycených nebo nenasycených, které se mohou obvyklým způsobem substituovat například hydroxyskupinami, aminoskupinami nebo atomy halogenu.
Dále se jako acyloxyskupiny hodí také zbytky cykloalifatických kyselin, aromatických kyselin, směsi zbytku aromaticko-alifatických nebo heterocyklických kyselin, které rovněž mohou být obvyklým způsobem substituované, jako vhodné acyloxyskupiny jmenujme například: formyloxyskupinu, acetoxyskupinu, propionyioxyskupinu, butyryloxyskupinu, pentanoyloxyskupinu, hexanoyloxyskupinu, oktanoyloxyskupinu, undekanoyloxyskupinu dimethylacetoxyskupinu, trimethylacetoxyskupinu, diethylacetoxyskupinu, terc.butylacetoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, fenacetyloxyskupinu, cyklopentylpeepionyloxyskupinu, hydroxyacetoxyskupinu, monochloracetoxyskupinu, dichloracetoxyskupinu, tríchloracetoxyskupinu, dále dimethylaminoacetoxyskupinu, trimethylaminoacetoxyskupinu, diethylaminoacetoxyskupinu, piperidinoacetoxyckupinu, nikotinoyloxyskupinu, ω-karboxypropionyloxyskupinu a ω-karboxypentanoyloxyskupinu.
K výrobě, ve vodě rozpustných účinných látek, se mohou 21-acyloxysloučeniny s bazickou dusíkatou skupinou v acylovém zbytku převádět v příslušné adiční soli s kyselinami, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, oxaláty tartráty nebo maleáty. Dále se 21-monoestery dikarboxylových kyselin, jakož i estery kyseliny sírové a fosforečné, ke zvýšení rozpustnosti ve vodě nechají převádět ve své soli s alkalickými kovy, například v soli sodné nebo draselné.
Způsob výroby nových kortikoidů obecného vzorce I spočívá v tom, že se 17a-hydroxysteroid obecného vzorce II !
ve kterém
......, X, Y, Z, V, W mají význam uvedený u obecného vzorce I.
R*3 značí atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, popřípadě po intermediární ochraně 11/3-hydroxyskupiny, nechá reagovat se sulfoxidem obecného vzorce III
R2CH2SOR1 (III), kde Ri a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, a v poloze 1 a 2 nasycené kortikoidy se popřípadě dehydrogenují v poloze 1,2 a/nebo se 11/1-hydroxyskupina oxiduje na oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifíkují nebo se zamění atomy fluoru nebo chloru.
Reakce se provádí například tak, že se sulfoxid a steroid nechají popřípadě reagovat v inertním rozpouštědle (methylenchloridu, tetrachlorethanu, tetrahydrofuranu atd..] za přídavku anhydridu (výhodně acetanhydridu) a kyselých katalyzátorů (kyseliny octové, bortrifluoridu atd.) asi při —20 až 100°C.
Při použití 11/3-hydroxykortikoidů obecného vzorce II jako výchozí sloučeniny je účelné Ιΐβ-hydroxyskupinu intermediárně chránit, aby se zabránilo její částečné acetalizaci. To se může například provést tím, ža se ll,S-hydroxyskupina před acetalizací převede v odpovídající dusičnany, mravenčany nebo trihalogenacetáty (zejména trifluoracetáty) a potom po provedení způsobu se tyto estery štěpí.
Esterifikace 11/3-hydroxykortokoidů kyselinou dusičnou se může provést například acetylnitrátem vyrobeným smícháním dýmavé kyseliny dusičné s anhydridem kyseliny octové. Po provedené acetalizací se pak mohou dusičnany opět převést v 11/i-hydroxy207755 kortikoidy, například reakcí se zinkovým prachem v kyselině octové.
Esterifikace 11/3-hydroxykortikoidů kyselinou mravenčí se nechá provádět například kyselinou mravenčí a anhydridem kyseliny octové, za použití 4-dimethylaminopyridinu, jako katalyzátoru. Po provedení 17a-acetalizace se pak mohou získané lljS-formyloxykortikoidy bazickou hydrolýzou (například roztokem methylátu sodného) nebo enzymatickým. zmýdelněním převést v odpovídající llii-hydroxysteroidy.
Esterifikace H/>-hydroxykortikoidů kyselinou trihaíogenoctovou, zejména kyselinou trifluoroctovou, se může například provádět tím způsobem, že se 11/3-hydroxykortikoidy nechají reagovat s trihalogenacetanhydridem v pyridinu. Po 17o;-acetalizaci se pak trihalogenacylová skupina může opět odštěpit hydrolýzou (například v nízkém alkoholu za přídavku slabě bazických katalyzátorů, například octanu sodného nebo triethylaminu).
Produkty získané způsobem podle vynálezu se mohou popřípadě dále přeměňovat tím, že se v poloze 1,2 nasycené kortokoidy v poloze 1,2 dehydrogenují a/nebo se 11/J-hydroxyskupina těchto sloučenin oxiduje na 11-oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-liydroxyskupiny esterifikují nebo se zamění atomy fluoru nebo chloru.
Přednostní metoda spočívá v tom, že se 21-hydroxyskupina esterifikuje sulfonovou kyselinou, výhodně kyselinou methansulfonovou nebo p-toulensulfonovou a potom se skupina kyseliny sulfonové vymění za halogen. Esterifikace 21-hydroxyskupiny se provádí například tím, že se chlorid kyseliny sulfonové nechá působit na 21-hydroxysteroidy v přítomnosti organické báze, jako pyridinu nebo v přítomnosti vodné alkálie. Záměna skupiny kyseliny sulfonové halogenem se výhodně provádí tím, že se 21-ester kyseliny sulfonové nechá reagovat s halogenidem alkalického kovu, například s chloridem lithným nebo hydrogenfluoridern draselným v přítomnosti polárního rozpouštědla, například dimetbylformamidu, při reakčni teplotě 50 až 180 °C.
Dehydrogenace v poloze 1 nasycených Δ4-steroidů obecného vzorce I, navazující jako případné opatření, se může provádět jak mikrobiologickými pracovními metodami tak také čistě chemickými metodami. Tak se například A4-steroidy mohou v poloze 1 dehydrogenovat za obvyklých podmínek kulturami druhu Bací Hus (například Bacillus lentus nebo Bacyllus sphaericus), nebo Arthrobacter (například Arthrobacter simplex). Jinak je však také možné A1-dehydrogenaci provádět tím způsobem, že se A4-steroidy zahřívají v inertním rozpouštědle s oxidačními prostředky obvyklými pro tuto reakci, například s kysličníkem seleničitým nebo s 2,3-dichlor-5,6-dikyanobenzochinonem.
Získané produkty se mohou jednoduchým .
způsobem štěpit na odpovídající 11β,17α-21trihydroxysteroidy.
Štěpení se provádí k hydrolýze nebo alse konvenčně používají, k hydrolýze nebo alkoholýze acetalů. Tak se například sloučeniny mohou štěpit tím, že se v nízkém alkoholu jako methanolu nebo ethanolu, nebo v organickém rozpouštědle s obsahem vody, jako v glykolmonomethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, acetonu, nechají reagovat s minerální kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, chloristou, sulfonovou, jako kyselinou p-toluensulfonovou, nebo se silně acidickou kyselinou karboxylovou, jako s kyselinou mravenčí, octovou, trifluoroctovou, s kyselými iontoměniči nebo s Lewisovou kyselinou, jako s bortrifluoridem, chloridem zinečnatým, bromidem zinečnatým nebo s chloridem titaničitým.
Nové kortokoidy obecného vzorce I se vyznačují, jak již bylo zmíněno, při topické aplikaci velmi dobrou protizánětlivou účinností a mají velmi příznivou disociaci mezi žádaným topickým účinkem a nežádoucím systemickým vedlejším účinkem.
Topická účinnost se může stanovit vasokonstrikčním testem takto:
Test se provádí vždy na 8 zdravých jedincích obojího pohlaví, kteří v uplynulých dvou týdnech nebyli lokálně ošetřováni kortikoidy. Po odstranění Stratům corneum až ke Stratům lucidum na zádech zkoušených jedinců (20 až 40 útržků tesafilmu) se nanese vždy 0,1 g přípravku na 4 cm2 velká políčka bez oklusního obvazu. Aby se zabránilo aplikaci stejného přípravku na identické kožní plochy, nanáší se v otáčivém pořadí
Vasokonstrikce se posuzuje vizuálně po 4 a 8 hodinách podle stupňů účinnosti: 1 = absolutní zblednutí 2 = malý zbytkový erythem, 3 = erythem středního stupně, intenzita červeného zbarvení ve středním rozsahu přelepené, neošstřené a nepoškozené kůže, 4 = = erythem s malými vyjasněními, 5 = bez zblednutí, nebo zesílení erythemu.
Z jednotlivých výsledků byl brán střed.
V každé pokusné řadě byl jako referenční substance používán difluorcortolon-21-valeran (= 6a,Sa,-difluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion—1 = DFV).
Zjišťuje se vždy diference středních stupňů účinnosti DFV a testované substance, zjištěných v jednotlivých pokusných řadách. Pozitivní odchylky Δ ukazují příznivé posouzení testované substance, negativní odchylky ukazují nepříznivé posouzení testované substance ve srovnání s DFV.
V následujících tabulkách jsou uvedené pozorované výsledky testů, dosažené při ošetření jedinců přípravkem, obsahujícím 0,1 ppm účinné látky.
Systemická účinnost sloučenin se může zjistit testem adjuvantního edemu takto:
SPF-krysy o hmotnosti 130 až 150 g se k vytvoření ohniska zánětu injikují 0,1 ml 0,5% suspenze Mycobacterium butyricum do pravé zadní packy. Před injekcí se změří objem packy; 24 hodin po injekci se objem packy opět měří za účelem zjištění rozsahu edemu. Potom se krysám aplikují orálně nebo subkutanně různá množství testované substance, rozpuštěné ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 % ricinového oleje. Po dalších 24 hodinách se znovu zjišťuje objem packy.
Kontrolní zvířata se ošetří stejným způsobem, ale s tím rozdílem, že se jim podávají injekce směsi benzylbenzoátu a ricinového oleje bez testované substance.
Ze získaných objemů pacek se obvyklým způsobem stanoví množství testované substance, které je potřebné k dosažení 50% zmenšení experimentálně vytvořeného edemu pacek.
V dále uvedených tabulkách jsou uvedené výsledky testů, přičemž substance podle vynálezu se vždy srovnávají se strukturně analogickými, dříve známými kortikoidy, obsaženými v obchodních přípravcích.
Tabulka 1 . '
Výsledky testů derivátů prednisolonu
Vasokostrikční test Test adjuvantního edemu (mg/kg zvířete)
c. | Substance | Δ po 4 h | Δ po 8 h | ED50 p. 0. | ED50 s. c. |
1 | llj(3,17a,21-Trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (— prednisolon) | —0,9 | —0,8 | 8,6 | 2,6 |
2 | 21-Acetoxy-ll/3-hydroxy- -17«-methylthiomethoxy- -l,4-pregnadien-3,20-dion | + 0,4 | + 0,4 | ca. 3 |
Tabulka 2
Výsledky testů 9-fluorkortikoidů
č. | Substance | Vasokostrikční test | Test adjuvantního edemu (mg/kg zvířete) | ||
Δ po 4 h | Δ po 8 h | ED50 p. 0. | ED50 s. c. | ||
3 | 9a-Fluor-ll(3-hydroxy- -16/?-methyl-17a,21-dipro- pionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-di.on (=betamethasondipropionát) | —0,5 | -0,7 | 2,1 | |
4 | 21-Chlor-9a-fluor-ll/J-hydroxy-16/3-methyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (clobetasolpropionát) | + 0,5 | ' + 1,1 | 0,13 | |
5 | 21-Acetoxy-9a-fluor-ll(3- -hydroxy-ie/í-methyl-iya- -methylthiomethoxy-1,4- -pregnadien-3,20-dion | + 0,5 | + 0,2 | - | ca. 1 |
Nové sloučeniny se v kombinaci s nosiči, obvyklými v galenlcké farmacii, hodí k lokálnímu ošetřování kontaktní dermatitis, ekzémů různého druhu, neurodermatos, erythrodermií, popálenin, pruritis vulvae et ani, rosacea, kožního lupusu Erythematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus a podobných kožních onemocnění.
Výroba lékových specialit se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky s vhodnými přísadami převedou v žádané aplikační formy, například v roztoky, lotiony, masti, krémy nebo náplasti. V takto vytvořených léčivech je koncentrace účinné látky závislá na formě aplikace. U lotionů a mastí ss vhodně používá koncentrace účinné látky 0,001 až 1 %.
Mimo to se nové sloučeniny, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, také dobře hodí k přípravě inhalačních prostředků, které se mohou používat k terapii alergických onemocnění cest dýchacích, například bronchiálního astma nebo rhinitidy.
Dálo se nové kortikoidy ve formě kapslí, tablet nebo dražé, které výhodně obsahují 10 až 200 mg účinné látky a aplikují se orálně, nebo ve formě suspenzí, které výhodně obsahují 100 až 500 mg účinné látky a aplikují se rektálně, hodí také k léčení alergických onemocnění střevního traktu, jako ulcerosní a granulomatosní kolitis.
Příklad 1 aj K roztoku 5,0 g prednisolon-21-acetátu ve 25 ml pyridinu se při —15 °C po kapkách přidají 3 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a míchá se 10 minut při —10 °C. Dá se do roztoku kuchyňské soli v ledové vodě a sraženina se odfiltruje. Zbytek se vyjme do methylenchloridu, promyje do neutrální reakce a po vysušení síranem sodným se zahustí ve vakuu. Výtěžek 6,3 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-llj3-trifluoracetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) 3,0 výše uvedeného produktu se přes noc míchají ve směsi 25 ml dimethylsulfoxidu, 15 ml anhydridu kyseliny octové a 4,8 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti. Reakční roztok se dá do 10% roztoku uhličitanu sodného a sraženina se odfiltruje.
Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a po promytí do neutrální reakce se zpracuje jako obvykle. Po chromatografii na 350 silikagelu gradientovou elucí směsí methylenchlorid-aceton (0 až 8 % acetonu] se izoluje 2,83 g 21-acetoxy-17a-methylthiomethoxy-ll(3-trifluoracetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
c) 1,5 g 21-Acetoxy-17«f-methylthiomethoxy-lljS-trifluoracetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se 4 hodiny při teplotě místnosti míchá ve 38 ml methanolu a 1,9 ml triethylaminu, Surový produkt se čistí na 300 g silikagelu gradientovou elucí směsí methylenchlorid-aceton (0 až 8 % acetonu) a izoluje se 1,2 g 21-acetoxy-lljS-hydroxy-17-methylthiomethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu, teplota tání 155 °C.
Příklad 2
a) 20,0 g 21-Acetoxy-9a-fluor-ll/S,17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dionu se, analogicky příkladu la, reakcí s anhydridem kyseliny trifluoroctové převede na 23,6 g 21-acetoxy-úa-fluor-lZ-a-hydroxy-ll^-trifluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dionu.
b) Analogicky příkladu lb se na 3,0 g uvedeného produktu působí dimethylsulfoxidem, anhydridem kyseliny octové a ledovou kyselinou octovou. Surový produkt se čistí na 300 g silikagelu s použitím gradinetové eluce směsí methylenchlorid-aceton (0 až 8 procent acetonu).
Výtěžek 2,58 g 21-acetoxy-9a-fluor-17a-methylthiomethoxy-lljS-trifluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dionu se analogicky příkladu lc, míchá ve 28 ml methanolu a 1,4 ml triethylaminu a surový produkt se čistí na 100 gramech silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylchlorid-aceton [0 až 12 procent acetonu). Výtěžek 914 mg 21-acetoxy-9a-fluor-lljS-hydroxy-17a:-methylthiomethoxy-4-pregnen-3,20-dionu. Teplota tání 193 °C.
Claims (1)
- Způsob výroby v poloze 17 substituovaných lljS-hydroxysteroidů pregnanové řady obecného vzorce I «X j ”-OCHSR ve kterém značí vazby ..... jednoduché vazby nebo dvojné vazby,X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,Y atom vodíku,Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru neboY a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík,V skupinu jS-hydroxymethylenovou, skupinu ,3-chIormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,W skupinu methylenovou, skupinu ethylidenovou nebo skupinu vinylidenovou,Ri skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo skupinu benzylovou,R2 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, neboRl a R2 spolu skupinu trimethylenovou nebo skupinu tetramethylenovou,R3 atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo volnou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, výhodně acyloxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátovou skupinu nebo fosfátovou skupinu, vyznačený tím, že se 17«-hydro.xysteroid obecného vzorce II ve kterém......., X, Y, Z, V, W mají dříve uvedený význam, fc‘ značí atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, popřípadě po intermediární ochraně 11/Ϊ-hydrox.yskupiny, nechá reagovat se sulfoxidem obecného vzorce IIIR2CH2SOR1 (III), kde Ri a R2 mají dříve uvedený význam, a v poloze 1 a 2 nasycené kortikoidy se popřípadě dehydrogenují v poloze 1,2 a/nebo se 11/Miydroxyskupina oxiduje na oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo se zamění atomy fluoru nebo chloru.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS80373A CS207755B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11ᵝ-hydroxysteroidů pregnanové řady |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782855465 DE2855465A1 (de) | 1978-12-19 | 1978-12-19 | Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate |
CS79568A CS207753B2 (en) | 1978-01-25 | 1979-01-25 | Method of making the 11 beta-hydroxysteroids |
CS80373A CS207755B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11ᵝ-hydroxysteroidů pregnanové řady |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS207755B2 true CS207755B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745305
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS80372A CS207754B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných lljS-hydroxystcroidů substituovaných lljS-hydroxystcroidů |
CS80376A CS207758B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze pregnanové řady 17 substituovaných 11/3-hydroxysteroidů |
CS80373A CS207755B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11ᵝ-hydroxysteroidů pregnanové řady |
CS80374A CS207756B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11β-bydroxysteroidů pregnanové řady |
CS80375A CS207757B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS80372A CS207754B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných lljS-hydroxystcroidů substituovaných lljS-hydroxystcroidů |
CS80376A CS207758B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze pregnanové řady 17 substituovaných 11/3-hydroxysteroidů |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS80374A CS207756B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11β-bydroxysteroidů pregnanové řady |
CS80375A CS207757B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (5) | CS207754B2 (cs) |
-
1980
- 1980-01-18 CS CS80372A patent/CS207754B2/cs unknown
- 1980-01-18 CS CS80376A patent/CS207758B2/cs unknown
- 1980-01-18 CS CS80373A patent/CS207755B2/cs unknown
- 1980-01-18 CS CS80374A patent/CS207756B2/cs unknown
- 1980-01-18 CS CS80375A patent/CS207757B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS207757B2 (cs) | 1981-08-31 |
CS207758B2 (cs) | 1981-08-31 |
CS207754B2 (cs) | 1981-08-31 |
CS207756B2 (cs) | 1981-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0135476B1 (de) | Steroid Carbonsäureester | |
JPH0415239B2 (cs) | ||
EP0110041B1 (de) | Neue 6alpha-Methylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
JPH033679B2 (cs) | ||
JPH06104679B2 (ja) | 新規ステロイドジオール,それらを含む医薬組成物、およびそれらの調製方法 | |
CS207755B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11ᵝ-hydroxysteroidů pregnanové řady | |
EP0003341B1 (de) | 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten | |
US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
US4008313A (en) | Novel corticoids | |
JPS6150960B2 (cs) | ||
GB1603281A (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
EP0049783B1 (de) | D-Homo-kortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE2756550C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-7α-halogen-4-pregnenen und 1,4-Pregnadienen, 3,20-Dioxo-7α-chlor und Brom-1,4-pregnadiene und letztere enthaltende Arzneimittel | |
AT374204B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen kortikoiden | |
GB1589585A (en) | 12a-halocorticoids | |
FI70718C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kortikoider | |
NO782538L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye 19-nor-pregnahexaner | |
CS208495B2 (en) | Method of making the alcyesters of the 4-halogen-3-oxo-androsta-1,4-dien beta-carboxyle acid | |
JPS6361000B2 (cs) | ||
JPS5857440B2 (ja) | プレグナン酸誘導体の製法 | |
JPH0415800B2 (cs) | ||
DE2855465A1 (de) | Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate | |
CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu |