CS207755B2 - Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11ᵝ-hydroxysteroidů pregnanové řady - Google Patents
Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11ᵝ-hydroxysteroidů pregnanové řady Download PDFInfo
- Publication number
- CS207755B2 CS207755B2 CS80373A CS37380A CS207755B2 CS 207755 B2 CS207755 B2 CS 207755B2 CS 80373 A CS80373 A CS 80373A CS 37380 A CS37380 A CS 37380A CS 207755 B2 CS207755 B2 CS 207755B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- fluorine
- chlorine
- hydrogen
- atom
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- -1 1-hydroxymethylene Chemical group 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCNCC1 ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 241001092459 Rubus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSLHKHXMCQZMS-ZJUZSDNKSA-N [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-17-(2-acetyloxyacetyl)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2OC(=O)C(F)(F)F WXSLHKHXMCQZMS-ZJUZSDNKSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- GCAPKJBUXVDZRF-UHFFFAOYSA-N chloromethane;propan-2-one Chemical compound ClC.CC(C)=O GCAPKJBUXVDZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N nitro acetate Chemical compound CC(=O)O[N+]([O-])=O JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000003116 prednisolone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000439 stratum lucidum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001382 thioacetal group Chemical group 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 17 substituovaných ll/Thydroxysteroidů pregnanové řady obecného vzorce I
♦
X
OQHSR1 (I) ve kterém značí vazby ...... jednoduché vazby nebo dvojné vazby
X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,
Y atom vodíku,
Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru nebo
Y a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík
Y skupinu (1-hydroxymethylenovou, skupinu (3-chlormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,
W skupinu methylenovou, skupinu ethylidenovou nebo skupinu vinylidenovou,
Ri skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo skupinu benzylovou,
R> atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
Ri a Ra spolu skupinu trimethylenovou nebo skupinu tetramethylenovou,
R3 atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo volnou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, výhodně acyloxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátovou skupinu nebo fosfátovou skupinu.
již dlouho je známé, že je možno u protizánětlivě účinných 17«-hydroxykortikoidů zvyšovat jejich topickou účinnost, když se jejich 17-hydroxyskupina esterifikuje [srovnej k tomu referát Thomase L. Poppera a Arthura S. Watnicka, „Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents“, svazek 1, Academie Press, New York, San Franclsco, London (1974), strana 268-271],
Nyní bylo nalezeno, že se topická účinnost a/nebo disociace mezi žádoucí topickou protizánětlivou účinností a nežádoucí systemickou účinností může ještě zvýšit, když se atom vodíku 17a-hydroxyskupln těchto kortikoidů nesubstituuje esterem, ale substituuje se acetalovým zbytkem nebo zbytkem thioacetalovým.
Nové kortikoidy obecného vzorce I mohou
20775S
20775 S nésti jako substituenty Ri alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 nebo výhodně s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto alkylové zbytky jsou například zbytek methylový, ethylový, propylový, isopropylový, butylový, isobutylový, terc.butylový, pentylový, isopentylový, hoxylový, heptylový nebo oktylový. Alkylový zbytek substituentu Ri však může také být přerušen atomem kyslíku. Takové zbytky jsou například 2-methoxyethoxyzbytek, 3-methoxypropyloxyzbytek nebo 2-ethoxyethoxyzbytek.
Jako substituenty Rž mohou kortikoidy obecného vzorce I nésti alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou ethylovou, propylovou nebo butylovou. Pozoruhodné jsou ty kortokoldy obecného vzorce I, ve kterých Rz představuje atom vodíku, poněvadž tyto nemohou tvořit diastereomerní směsi.
Začátek a doba účinku nových kortikoidů, jakož i jejich rozpustnost ve fyziologicky nezávadných rozpouštědlech jsou rovněž jako u známých kortikoidů závislé zejména od toho, zda a popřípadě kterou kyselinou je esterifikována hydroxyskupina stojící v poloze 21.
Jako esterifikované 21-hydroxyskupiny R3 přichází výhodně v úvahu acyloxyskupiny s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátové skupiny nebo fosfátové skupiny. Vhodné acyloxyskupiny jsou například takové, které se odvozují od alifatických monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycených nebo nenasycených, které se mohou obvyklým způsobem substituovat například hydroxyskupinami, aminoskupinami nebo atomy halogenu.
Dále se jako acyloxyskupiny hodí také zbytky cykloalifatických kyselin, aromatických kyselin, směsi zbytku aromaticko-alifatických nebo heterocyklických kyselin, které rovněž mohou být obvyklým způsobem substituované, jako vhodné acyloxyskupiny jmenujme například: formyloxyskupinu, acetoxyskupinu, propionyioxyskupinu, butyryloxyskupinu, pentanoyloxyskupinu, hexanoyloxyskupinu, oktanoyloxyskupinu, undekanoyloxyskupinu dimethylacetoxyskupinu, trimethylacetoxyskupinu, diethylacetoxyskupinu, terc.butylacetoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, fenacetyloxyskupinu, cyklopentylpeepionyloxyskupinu, hydroxyacetoxyskupinu, monochloracetoxyskupinu, dichloracetoxyskupinu, tríchloracetoxyskupinu, dále dimethylaminoacetoxyskupinu, trimethylaminoacetoxyskupinu, diethylaminoacetoxyskupinu, piperidinoacetoxyckupinu, nikotinoyloxyskupinu, ω-karboxypropionyloxyskupinu a ω-karboxypentanoyloxyskupinu.
K výrobě, ve vodě rozpustných účinných látek, se mohou 21-acyloxysloučeniny s bazickou dusíkatou skupinou v acylovém zbytku převádět v příslušné adiční soli s kyselinami, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, oxaláty tartráty nebo maleáty. Dále se 21-monoestery dikarboxylových kyselin, jakož i estery kyseliny sírové a fosforečné, ke zvýšení rozpustnosti ve vodě nechají převádět ve své soli s alkalickými kovy, například v soli sodné nebo draselné.
Způsob výroby nových kortikoidů obecného vzorce I spočívá v tom, že se 17a-hydroxysteroid obecného vzorce II !
ve kterém
......, X, Y, Z, V, W mají význam uvedený u obecného vzorce I.
R*3 značí atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, popřípadě po intermediární ochraně 11/3-hydroxyskupiny, nechá reagovat se sulfoxidem obecného vzorce III
R2CH2SOR1 (III), kde Ri a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, a v poloze 1 a 2 nasycené kortikoidy se popřípadě dehydrogenují v poloze 1,2 a/nebo se 11/1-hydroxyskupina oxiduje na oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifíkují nebo se zamění atomy fluoru nebo chloru.
Reakce se provádí například tak, že se sulfoxid a steroid nechají popřípadě reagovat v inertním rozpouštědle (methylenchloridu, tetrachlorethanu, tetrahydrofuranu atd..] za přídavku anhydridu (výhodně acetanhydridu) a kyselých katalyzátorů (kyseliny octové, bortrifluoridu atd.) asi při —20 až 100°C.
Při použití 11/3-hydroxykortikoidů obecného vzorce II jako výchozí sloučeniny je účelné Ιΐβ-hydroxyskupinu intermediárně chránit, aby se zabránilo její částečné acetalizaci. To se může například provést tím, ža se ll,S-hydroxyskupina před acetalizací převede v odpovídající dusičnany, mravenčany nebo trihalogenacetáty (zejména trifluoracetáty) a potom po provedení způsobu se tyto estery štěpí.
Esterifikace 11/3-hydroxykortokoidů kyselinou dusičnou se může provést například acetylnitrátem vyrobeným smícháním dýmavé kyseliny dusičné s anhydridem kyseliny octové. Po provedené acetalizací se pak mohou dusičnany opět převést v 11/i-hydroxy207755 kortikoidy, například reakcí se zinkovým prachem v kyselině octové.
Esterifikace 11/3-hydroxykortikoidů kyselinou mravenčí se nechá provádět například kyselinou mravenčí a anhydridem kyseliny octové, za použití 4-dimethylaminopyridinu, jako katalyzátoru. Po provedení 17a-acetalizace se pak mohou získané lljS-formyloxykortikoidy bazickou hydrolýzou (například roztokem methylátu sodného) nebo enzymatickým. zmýdelněním převést v odpovídající llii-hydroxysteroidy.
Esterifikace H/>-hydroxykortikoidů kyselinou trihaíogenoctovou, zejména kyselinou trifluoroctovou, se může například provádět tím způsobem, že se 11/3-hydroxykortikoidy nechají reagovat s trihalogenacetanhydridem v pyridinu. Po 17o;-acetalizaci se pak trihalogenacylová skupina může opět odštěpit hydrolýzou (například v nízkém alkoholu za přídavku slabě bazických katalyzátorů, například octanu sodného nebo triethylaminu).
Produkty získané způsobem podle vynálezu se mohou popřípadě dále přeměňovat tím, že se v poloze 1,2 nasycené kortokoidy v poloze 1,2 dehydrogenují a/nebo se 11/J-hydroxyskupina těchto sloučenin oxiduje na 11-oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-liydroxyskupiny esterifikují nebo se zamění atomy fluoru nebo chloru.
Přednostní metoda spočívá v tom, že se 21-hydroxyskupina esterifikuje sulfonovou kyselinou, výhodně kyselinou methansulfonovou nebo p-toulensulfonovou a potom se skupina kyseliny sulfonové vymění za halogen. Esterifikace 21-hydroxyskupiny se provádí například tím, že se chlorid kyseliny sulfonové nechá působit na 21-hydroxysteroidy v přítomnosti organické báze, jako pyridinu nebo v přítomnosti vodné alkálie. Záměna skupiny kyseliny sulfonové halogenem se výhodně provádí tím, že se 21-ester kyseliny sulfonové nechá reagovat s halogenidem alkalického kovu, například s chloridem lithným nebo hydrogenfluoridern draselným v přítomnosti polárního rozpouštědla, například dimetbylformamidu, při reakčni teplotě 50 až 180 °C.
Dehydrogenace v poloze 1 nasycených Δ4-steroidů obecného vzorce I, navazující jako případné opatření, se může provádět jak mikrobiologickými pracovními metodami tak také čistě chemickými metodami. Tak se například A4-steroidy mohou v poloze 1 dehydrogenovat za obvyklých podmínek kulturami druhu Bací Hus (například Bacillus lentus nebo Bacyllus sphaericus), nebo Arthrobacter (například Arthrobacter simplex). Jinak je však také možné A1-dehydrogenaci provádět tím způsobem, že se A4-steroidy zahřívají v inertním rozpouštědle s oxidačními prostředky obvyklými pro tuto reakci, například s kysličníkem seleničitým nebo s 2,3-dichlor-5,6-dikyanobenzochinonem.
Získané produkty se mohou jednoduchým .
způsobem štěpit na odpovídající 11β,17α-21trihydroxysteroidy.
Štěpení se provádí k hydrolýze nebo alse konvenčně používají, k hydrolýze nebo alkoholýze acetalů. Tak se například sloučeniny mohou štěpit tím, že se v nízkém alkoholu jako methanolu nebo ethanolu, nebo v organickém rozpouštědle s obsahem vody, jako v glykolmonomethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, acetonu, nechají reagovat s minerální kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, chloristou, sulfonovou, jako kyselinou p-toluensulfonovou, nebo se silně acidickou kyselinou karboxylovou, jako s kyselinou mravenčí, octovou, trifluoroctovou, s kyselými iontoměniči nebo s Lewisovou kyselinou, jako s bortrifluoridem, chloridem zinečnatým, bromidem zinečnatým nebo s chloridem titaničitým.
Nové kortokoidy obecného vzorce I se vyznačují, jak již bylo zmíněno, při topické aplikaci velmi dobrou protizánětlivou účinností a mají velmi příznivou disociaci mezi žádaným topickým účinkem a nežádoucím systemickým vedlejším účinkem.
Topická účinnost se může stanovit vasokonstrikčním testem takto:
Test se provádí vždy na 8 zdravých jedincích obojího pohlaví, kteří v uplynulých dvou týdnech nebyli lokálně ošetřováni kortikoidy. Po odstranění Stratům corneum až ke Stratům lucidum na zádech zkoušených jedinců (20 až 40 útržků tesafilmu) se nanese vždy 0,1 g přípravku na 4 cm2 velká políčka bez oklusního obvazu. Aby se zabránilo aplikaci stejného přípravku na identické kožní plochy, nanáší se v otáčivém pořadí
Vasokonstrikce se posuzuje vizuálně po 4 a 8 hodinách podle stupňů účinnosti: 1 = absolutní zblednutí 2 = malý zbytkový erythem, 3 = erythem středního stupně, intenzita červeného zbarvení ve středním rozsahu přelepené, neošstřené a nepoškozené kůže, 4 = = erythem s malými vyjasněními, 5 = bez zblednutí, nebo zesílení erythemu.
Z jednotlivých výsledků byl brán střed.
V každé pokusné řadě byl jako referenční substance používán difluorcortolon-21-valeran (= 6a,Sa,-difluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion—1 = DFV).
Zjišťuje se vždy diference středních stupňů účinnosti DFV a testované substance, zjištěných v jednotlivých pokusných řadách. Pozitivní odchylky Δ ukazují příznivé posouzení testované substance, negativní odchylky ukazují nepříznivé posouzení testované substance ve srovnání s DFV.
V následujících tabulkách jsou uvedené pozorované výsledky testů, dosažené při ošetření jedinců přípravkem, obsahujícím 0,1 ppm účinné látky.
Systemická účinnost sloučenin se může zjistit testem adjuvantního edemu takto:
SPF-krysy o hmotnosti 130 až 150 g se k vytvoření ohniska zánětu injikují 0,1 ml 0,5% suspenze Mycobacterium butyricum do pravé zadní packy. Před injekcí se změří objem packy; 24 hodin po injekci se objem packy opět měří za účelem zjištění rozsahu edemu. Potom se krysám aplikují orálně nebo subkutanně různá množství testované substance, rozpuštěné ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 % ricinového oleje. Po dalších 24 hodinách se znovu zjišťuje objem packy.
Kontrolní zvířata se ošetří stejným způsobem, ale s tím rozdílem, že se jim podávají injekce směsi benzylbenzoátu a ricinového oleje bez testované substance.
Ze získaných objemů pacek se obvyklým způsobem stanoví množství testované substance, které je potřebné k dosažení 50% zmenšení experimentálně vytvořeného edemu pacek.
V dále uvedených tabulkách jsou uvedené výsledky testů, přičemž substance podle vynálezu se vždy srovnávají se strukturně analogickými, dříve známými kortikoidy, obsaženými v obchodních přípravcích.
Tabulka 1 . '
Výsledky testů derivátů prednisolonu
Vasokostrikční test Test adjuvantního edemu (mg/kg zvířete)
| c. | Substance | Δ po 4 h | Δ po 8 h | ED50 p. 0. | ED50 s. c. |
| 1 | llj(3,17a,21-Trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (— prednisolon) | —0,9 | —0,8 | 8,6 | 2,6 |
| 2 | 21-Acetoxy-ll/3-hydroxy- -17«-methylthiomethoxy- -l,4-pregnadien-3,20-dion | + 0,4 | + 0,4 | ca. 3 |
Tabulka 2
Výsledky testů 9-fluorkortikoidů
| č. | Substance | Vasokostrikční test | Test adjuvantního edemu (mg/kg zvířete) | ||
| Δ po 4 h | Δ po 8 h | ED50 p. 0. | ED50 s. c. | ||
| 3 | 9a-Fluor-ll(3-hydroxy- -16/?-methyl-17a,21-dipro- pionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-di.on (=betamethasondipropionát) | —0,5 | -0,7 | 2,1 | |
| 4 | 21-Chlor-9a-fluor-ll/J-hydroxy-16/3-methyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (clobetasolpropionát) | + 0,5 | ' + 1,1 | 0,13 | |
| 5 | 21-Acetoxy-9a-fluor-ll(3- -hydroxy-ie/í-methyl-iya- -methylthiomethoxy-1,4- -pregnadien-3,20-dion | + 0,5 | + 0,2 | - | ca. 1 |
Nové sloučeniny se v kombinaci s nosiči, obvyklými v galenlcké farmacii, hodí k lokálnímu ošetřování kontaktní dermatitis, ekzémů různého druhu, neurodermatos, erythrodermií, popálenin, pruritis vulvae et ani, rosacea, kožního lupusu Erythematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus a podobných kožních onemocnění.
Výroba lékových specialit se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky s vhodnými přísadami převedou v žádané aplikační formy, například v roztoky, lotiony, masti, krémy nebo náplasti. V takto vytvořených léčivech je koncentrace účinné látky závislá na formě aplikace. U lotionů a mastí ss vhodně používá koncentrace účinné látky 0,001 až 1 %.
Mimo to se nové sloučeniny, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, také dobře hodí k přípravě inhalačních prostředků, které se mohou používat k terapii alergických onemocnění cest dýchacích, například bronchiálního astma nebo rhinitidy.
Dálo se nové kortikoidy ve formě kapslí, tablet nebo dražé, které výhodně obsahují 10 až 200 mg účinné látky a aplikují se orálně, nebo ve formě suspenzí, které výhodně obsahují 100 až 500 mg účinné látky a aplikují se rektálně, hodí také k léčení alergických onemocnění střevního traktu, jako ulcerosní a granulomatosní kolitis.
Příklad 1 aj K roztoku 5,0 g prednisolon-21-acetátu ve 25 ml pyridinu se při —15 °C po kapkách přidají 3 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a míchá se 10 minut při —10 °C. Dá se do roztoku kuchyňské soli v ledové vodě a sraženina se odfiltruje. Zbytek se vyjme do methylenchloridu, promyje do neutrální reakce a po vysušení síranem sodným se zahustí ve vakuu. Výtěžek 6,3 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-llj3-trifluoracetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) 3,0 výše uvedeného produktu se přes noc míchají ve směsi 25 ml dimethylsulfoxidu, 15 ml anhydridu kyseliny octové a 4,8 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti. Reakční roztok se dá do 10% roztoku uhličitanu sodného a sraženina se odfiltruje.
Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a po promytí do neutrální reakce se zpracuje jako obvykle. Po chromatografii na 350 silikagelu gradientovou elucí směsí methylenchlorid-aceton (0 až 8 % acetonu] se izoluje 2,83 g 21-acetoxy-17a-methylthiomethoxy-ll(3-trifluoracetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
c) 1,5 g 21-Acetoxy-17«f-methylthiomethoxy-lljS-trifluoracetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se 4 hodiny při teplotě místnosti míchá ve 38 ml methanolu a 1,9 ml triethylaminu, Surový produkt se čistí na 300 g silikagelu gradientovou elucí směsí methylenchlorid-aceton (0 až 8 % acetonu) a izoluje se 1,2 g 21-acetoxy-lljS-hydroxy-17-methylthiomethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu, teplota tání 155 °C.
Příklad 2
a) 20,0 g 21-Acetoxy-9a-fluor-ll/S,17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dionu se, analogicky příkladu la, reakcí s anhydridem kyseliny trifluoroctové převede na 23,6 g 21-acetoxy-úa-fluor-lZ-a-hydroxy-ll^-trifluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dionu.
b) Analogicky příkladu lb se na 3,0 g uvedeného produktu působí dimethylsulfoxidem, anhydridem kyseliny octové a ledovou kyselinou octovou. Surový produkt se čistí na 300 g silikagelu s použitím gradinetové eluce směsí methylenchlorid-aceton (0 až 8 procent acetonu).
Výtěžek 2,58 g 21-acetoxy-9a-fluor-17a-methylthiomethoxy-lljS-trifluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dionu se analogicky příkladu lc, míchá ve 28 ml methanolu a 1,4 ml triethylaminu a surový produkt se čistí na 100 gramech silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylchlorid-aceton [0 až 12 procent acetonu). Výtěžek 914 mg 21-acetoxy-9a-fluor-lljS-hydroxy-17a:-methylthiomethoxy-4-pregnen-3,20-dionu. Teplota tání 193 °C.
Claims (1)
- Způsob výroby v poloze 17 substituovaných lljS-hydroxysteroidů pregnanové řady obecného vzorce I «X j ”-OCHSR ve kterém značí vazby ..... jednoduché vazby nebo dvojné vazby,X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,Y atom vodíku,Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru neboY a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík,V skupinu jS-hydroxymethylenovou, skupinu ,3-chIormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,W skupinu methylenovou, skupinu ethylidenovou nebo skupinu vinylidenovou,Ri skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo skupinu benzylovou,R2 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, neboRl a R2 spolu skupinu trimethylenovou nebo skupinu tetramethylenovou,R3 atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo volnou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, výhodně acyloxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátovou skupinu nebo fosfátovou skupinu, vyznačený tím, že se 17«-hydro.xysteroid obecného vzorce II ve kterém......., X, Y, Z, V, W mají dříve uvedený význam, fc‘ značí atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, popřípadě po intermediární ochraně 11/Ϊ-hydrox.yskupiny, nechá reagovat se sulfoxidem obecného vzorce IIIR2CH2SOR1 (III), kde Ri a R2 mají dříve uvedený význam, a v poloze 1 a 2 nasycené kortikoidy se popřípadě dehydrogenují v poloze 1,2 a/nebo se 11/Miydroxyskupina oxiduje na oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo se zamění atomy fluoru nebo chloru.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80373A CS207755B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11ᵝ-hydroxysteroidů pregnanové řady |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782855465 DE2855465A1 (de) | 1978-12-19 | 1978-12-19 | Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate |
| CS79568A CS207753B2 (en) | 1978-01-25 | 1979-01-25 | Method of making the 11 beta-hydroxysteroids |
| CS80373A CS207755B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11ᵝ-hydroxysteroidů pregnanové řady |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207755B2 true CS207755B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745305
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80374A CS207756B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11β-bydroxysteroidů pregnanové řady |
| CS80372A CS207754B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných lljS-hydroxystcroidů substituovaných lljS-hydroxystcroidů |
| CS80375A CS207757B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady |
| CS80373A CS207755B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11ᵝ-hydroxysteroidů pregnanové řady |
| CS80376A CS207758B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze pregnanové řady 17 substituovaných 11/3-hydroxysteroidů |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80374A CS207756B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11β-bydroxysteroidů pregnanové řady |
| CS80372A CS207754B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných lljS-hydroxystcroidů substituovaných lljS-hydroxystcroidů |
| CS80375A CS207757B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80376A CS207758B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze pregnanové řady 17 substituovaných 11/3-hydroxysteroidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (5) | CS207756B2 (cs) |
-
1980
- 1980-01-18 CS CS80374A patent/CS207756B2/cs unknown
- 1980-01-18 CS CS80372A patent/CS207754B2/cs unknown
- 1980-01-18 CS CS80375A patent/CS207757B2/cs unknown
- 1980-01-18 CS CS80373A patent/CS207755B2/cs unknown
- 1980-01-18 CS CS80376A patent/CS207758B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS207758B2 (cs) | 1981-08-31 |
| CS207754B2 (cs) | 1981-08-31 |
| CS207757B2 (cs) | 1981-08-31 |
| CS207756B2 (cs) | 1981-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0135476B1 (de) | Steroid Carbonsäureester | |
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| JPH0415239B2 (cs) | ||
| NO157454B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider. | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| US5082835A (en) | Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPH033679B2 (cs) | ||
| CS207755B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11ᵝ-hydroxysteroidů pregnanové řady | |
| EP0003341B1 (de) | 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten | |
| US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
| US4008313A (en) | Novel corticoids | |
| JPS6150960B2 (cs) | ||
| GB1603281A (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| EP0049783B1 (de) | D-Homo-kortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2756550C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-7α-halogen-4-pregnenen und 1,4-Pregnadienen, 3,20-Dioxo-7α-chlor und Brom-1,4-pregnadiene und letztere enthaltende Arzneimittel | |
| AT374204B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen kortikoiden | |
| GB1589585A (en) | 12a-halocorticoids | |
| FI70718C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kortikoider | |
| NO782538L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye 19-nor-pregnahexaner | |
| PL121296B1 (en) | Process for preparing novel corticoids | |
| PL121467B1 (en) | Process for preparing novel corticoids | |
| CS208495B2 (en) | Method of making the alcyesters of the 4-halogen-3-oxo-androsta-1,4-dien beta-carboxyle acid | |
| JPS5857440B2 (ja) | プレグナン酸誘導体の製法 | |
| HU176255B (en) | Process for producing new d-homo-steroides | |
| JPH0415800B2 (cs) |