PL121296B1 - Process for preparing novel corticoids - Google Patents

Process for preparing novel corticoids Download PDF

Info

Publication number
PL121296B1
PL121296B1 PL1979222270A PL22227079A PL121296B1 PL 121296 B1 PL121296 B1 PL 121296B1 PL 1979222270 A PL1979222270 A PL 1979222270A PL 22227079 A PL22227079 A PL 22227079A PL 121296 B1 PL121296 B1 PL 121296B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dione
group
pregnene
hours
acetoxy
Prior art date
Application number
PL1979222270A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL222270A1 (en
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL222270A1 publication Critical patent/PL222270A1/xx
Publication of PL121296B1 publication Critical patent/PL121296B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0084—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkylene group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.01.1984 121296 Int. Cl.* C07J 5/00 C12P 33/08 C12R 1/645 Twórca wynalazku — Uprawniony z patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Repub¬ lika Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowych kortykoidów Przedmiotem wedlug wynalazku jest sposób wy¬ twarzania nowych kortykoidów.Wiadomo, ze w przypadku przeciwzapalnie czyn¬ nych 17 a-hydroksykortykoidów mozna podwyz¬ szyc ich skutecznosc miejscowa, jezeli zestryfikuje sie ich grupy 17-hydroksylowe [porównaj problemo¬ wy referat autorów: Thomas L. Popper i Arthur S.Watnick, w „Antiinflammatory Steroida in Anti- inflammatory Agents", tom 1, wyd. Academic Press, New York, San Francisco, London (1974), strony 268—271].Stwierdzono obecnie, ze skutecznosc miejscowa i/lub zróznicowanie miedzy zadanym miejscowym dzialaniem przeciwzapalnym, a niepozadanym dzia¬ laniem ukladowym mozna jeszcze zwiekszyc, jesli atom wodoru z grup 17 a-hydroksylowych tych kortykoidów podstawi sie nie przez ester, lecz przez grupe acetalu lub grupe tioacetalu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie wiec nowe kortykoidy o ogólnym wzorze 1, w którym wiazania oznaczaja wiazania pojedyncze lub podwójne, X oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru lub grupe metylowa, W oznacza grupe metylenowa, grupe etylidenowa lub grupe winyli- denowa, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, ewentualnie przedzielona atomem tlenu, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, albo Ri i R2 razem tworza grupe czterometylenowa, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, 15 20 25 30 Nowe kortykoidy o ogólnym wzorze 1 moga jako podstawniki Ri zawierac prostolancuchowy lub roz¬ galeziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla.Takimi rodnikami alkilowymi sa np. rodniki mety¬ lowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy lub heksylowy. Rodnik alkilowy pod- stawnika Ri moze byc przedzielony takze atomem tlenu. Takimi rodnikami sa np. grupa 2-metoksy- etoksylowa, 3-metoksypropyloksylowa lub 2-eto- ksyetoksylowa.Kortykoidy o ogólnym wzorze 1 moga jako pod¬ stawniki R2 wykazywac grupy alkilowe o 1—4 ato¬ mach wegla, takie jak grupa: metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa. Godnymi uwagi sa te kortykoidy o ogólnym wzorze 1, w którym R2 sta¬ nowi atom wodoru, gdyz nie moga one tworzyc zadnych mieszanin diastereoizomerów.Rozpoczecie dzialania i czas trwania dzialania nowych kortykoidów oraz ich rozpuszczalnosc w fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach sa, podobnie jak w przypadku znanych kortykoidów, zalezne od tego, czy i ewentualnie jakim kwasem jest zestryfikowana grupa hydroksylowa, zajmu¬ jaca polozenie-21.Sposób wytwarzania nowych 11 ^-hydrdksystero¬ idów o ogólnym wzorze 1, w którym , *X, W, Ri R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, polega wed¬ lug wynalazku na tym, ze 11-dezoksysteroid o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X, W, Q, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R4' oznacza atom wo- 121296121 296 3 tforu, grupe hydroksylowa lub grupe alkanokarbo- nyloksylowa o 1—6 atomach wegla, poddaje sie ftfcttentacji za pomoca hodowli grzyba z rodzaju CtffrftUatfa, korzystnie grzyba z gatunku Curvularia lun^|s^fe|tE2ymany zwiazek o wzorze Id, w któ¬ rym ..J^iyjLaeza wiazanie pojedyncze, ewentualnie odwodóniia%fce^*4)olpi;eniu-l,2.Dalazym aspektem wynikajacym ze sposobu wy¬ twarzania nowych* kottykoidów o ogólnym wzo¬ rze 1 jest sposób Wytwarzania cennych steroidów o ogólnym wzorze odpowiadajacym wzorowi 1, lecz w którym w polozenIu-17 wystepuje niepodstawio¬ na grupa hydroksylowa i w którym X, W i R4 maja wyzej* podane znaczenie, polegajacy na tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie nowy EstereOid o Ogólnym wzorze 1, w któ- czenie.Wiadomo, ze p: ksysUeWfc^ibHattti 3pys|kie-«3lnbole maja wyzej podane zna- eciwzapalnie czynne 11 /?-hydro- jak kortykoidy o nazwach han- ^rtison, Prednisolon, Dexametha- son, "8$tamethason, Triamcinolon, Fluocinolon lub Jftp^^drenolon) wytwarza sie za pomoca bardzo fesztoWraej wieloetapowej syntezy czastkowej z na- turafasc wystepujacych steroidów (ja'k Diosgenina), coraz trudniejszych do uzyskania w wystarczajacej ilosci. W wieloetapowej syntezie tych zwiazków mikrobiologiczne wprowadzenie grupy 11 ^-hydro¬ ksylowej do struktury steroidu jest z reguly naj¬ kosztowniejszym i powodujacym najwieksze straty etapem syntezy.W roku 1966 opracowano sposób, za pomoca któ¬ rego mozna wydajnosc 11 jff-hydroksylowania 11-de- zoksy-17 ^hydrctóyfeteroidów szeregu pregnanu znacznie podwyzafcyc, estryfikujac grupe 17 a-hyd- roksylowa, nastepnie hydroksylujac za pomoca grzyba 3? rodzaju Cur^ujaria i zmydlajac otrzyma¬ ny 11 /Miydroksy-17 a-acyloksysteroid (porównaj opis patentowy RFN nr 1618599).Acylowanie grupy 17-hydroksylowej jest jednak rzeczywiscie kosztowne, gdyz osiagane przy tym wydajnosci sa niezadowalajace.Trudna jest tez hydroliza tych 11 /?-hydroksy- 17 a-acyloksysteroidów, gdyz przewaznie tworza sie produkty uboczne, a tym samym otrzymane produkty wymagaja kosztownego i powodujacego straty oczyszczania, by odpowiadaly one kryterium czystosci wymaganym od substancji czynnych w lekarstwach.W omawianym sposobie wedlug wynalazku sto¬ suje sie natomiast wyjsciowe steroidy, które mozna wytwarzac z wysoka wydajnoscia z odpowiednich 17-hydroksysteroidów, a otrzymane produkty spo¬ sobu mozna szybko i i^pciowo hydrolizowac do odpowiednich 11 ^^T^H^wl^ydroksysteroidów.Steroidy stosowane T^ggposobie wedlug wyna¬ lazku nl°^vb^a^a3JS«iy jposób podstawione i/lub moga', zaw-fer?|^raiania podwójne.Obecnosc ^Sp^^ydroksylowych lub acyloksylo- wych, np. w |Mjili»jiiii "1, obecnosc atomów chlo¬ rowca, korzystnie a$Qmów fluoru, grup metylowych lub metylenowych, np. w polozeniu-6 i/lub -16, nie wywiera wplywu na przeprowadzalnosc sposobu wedlug wynalazku. W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie takie steroidy jako zwiazki 10 20 25 30 35 40 50 55 60 wyjsciowe, które w polozeniu-3 wykazuja grupe keto, a w polozeniu-4,5 wiazanie podwójne.Pomijajac stosowanie innych zwiazków wyjscio¬ wych przeprowadza sie sposób wedlug wynalazku w warunkach, które zazwyczaj stosuje sie do 11 (j- -hydrófcsylowania. steroidów za pomoca grzybów z ro&zaju Curvuiaria.Odpowiednimi^óhydroksylowania grzybami z ro¬ dzaju Curyularia sa np. Curvularia falcuta OM-102 H, Curvularia genticulata 1FO (6284), Curvularia lunata NRRL 2380, ATCC 12017 lub IFO (6286) albo Curvularia maculans IPO (0292).Nalezy wspomniec, ze równiez inne mikroorga¬ nizmy niz z rodzaju Curvularia nadaja sie do prze-, prowadzania sposobu, lecz to z reguly nie daje ko¬ rzysci w porównaniu ze sposobem wedlug wyna¬ lazku.W warunkach hodowli zwykle stosowanych dla tych mikroorganizmów hoduje sie w odpowiedniej pozywce wobec napowietrzania hodowle zanurzo¬ na. Do hodowli dodaje sie nastepnie substrat (roz¬ puszczony w odpowiednim rozpuszczalniku lub ko¬ rzystnie w postaci zemulgowanej) i poddaje fer¬ mentacji do chwili- gdy osiagniete zostanie maksy¬ malne przeksztalcenie substratu.Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla substratu sa np. metanol, etanol, eter jednometylowy glikolu etylenowego, dwumetyloformamid, lub sulfotlenek dwumetylowy. Zemulgowanie substratu mozna przeprowadzic np. w ten sposób, ze przez dysze w warunkach burzliwosci wtryskuje sie go w pos¬ taci zmikronizowanej lub w postaci roztworu w rozpuszczalniku, mieszajacym sie z woda (takim jak metanol, etanol, aceton, eter jednometylowy glikolu etylenowego, dwumetyloformamid lub sul¬ fotlenek dwumetylowy), do wody, która zawiera znane pomocnicze substancje emulgujace. Odpo¬ wiednimi pomocniczymi substancjami emulgujacy¬ mi sa niejonowe emulgatory, takie jak addukty tlenku etylenu lub estry kwasu tluszczowego z gli¬ kolami polietylenowymi. Do odpowiednich emulga¬ torów zaliczaja sie takie handlowe zwilzacze, jak np. Tegin(R), TagatW, TweenTO i Span(R).Zemulgowanie substratu umozliwia czesto pod¬ wyzsza przemiane substratu, a tym samym pod¬ wyzszenie stezenia substratu. Oczywiscie mozliwe jest stosowanie w sposobie wedlug wynalazku takze innych metod podwyzszania przemiany sub¬ stratu, znanych fachowcom z dziedziny fermen¬ tacji.Optymalne stezenie substratu, czas dodawania substratu i czas trwania fermentacji jest zalezny od struktury stosowanego substratu i od gatunku stosowanego mikroorganizmu. Wielkosci te, jak to na ogól w mikrobiologicznych przemianach ste¬ roidów jest potrzebne, musza byc w poszczególnych przypadkach okreslane na drodze prób wstepnych, znanych fachowcom.Jako ewentualny srodek techntezay nastepujace kolejno odwodoraienie ;»asyconego w polozeniu-1 J4-steroidu o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowa¬ dzac zarówno za pomoca mikrobiologicznych metod postepowania jak i za pomoca metod czysto che¬ micznych. I tak np. 44-steroidy oclwodornia sie w polozeniu-1 w znanych warunkach za pomoca121 296 5 6 hodowli bakterii z rodzaju Bacillus /np. Bacillus lentus lub Bacillus sphaericus/lub z rodzaju Arthro- bacter (np. Arthrobacter simplex.) Nadto mozliwe jest przeprowadzenie ^-odwodornienia w taki sposób, ze te AA steroidy ogrzewa sie w srodowisku obo¬ jetnych rozpuszczalników z praktykowanymi w tej reakcji utleniaczami, takimi jak dwutlenek selenu lub 2,3-dwuchloro-5,6-cwucyjanobenzochinon.Otrzymane produkty sposobu mozna latwo roz¬ szczepiac na odpowiednie 11 ^,17 a,21-trcjhydroksy- steroidy.To rozszczepianie przeprowadza sie w warun¬ kach, które konwencjonalnie stosuje sie w hydro¬ lizie lub alkoholizie acetali. I tak np. zwiazki te rozszczepia sie poddajac je reakcji w srodowisku nizszego alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, albo w srodowisku zawierajacego wode rozpusz¬ czalnika organicznego, takiego jak eter jednomety- lowy glikolu etylenowego, czterowodorofuran, diok¬ san, dwumet loformamid, sulfotlenek dwumetylo- wy, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego lub aceton, z kwasem mineralnym, takim jak kwas sjI- ny, siarkowy, fosforowy lub nadchlorowy, z kwa¬ sem sulfonowym, takim jak kwas p-toluenosulfo¬ nowy, z mocno kwasnym kwasem karboksylo¬ we m, takim jak kwas mrówkowy, octowy, trójflu- orooctowy lub kwasny jonit, albo z kwasem Lewis'a, takim jak trójfluorek boru, chlorek cynku, bromek cynku lub czterochlorek tytanu.Nowe kortykoidy o ogólnym wzorze 1, jak juz wspomniano, odznaczaja sie przy aplikowaniu miejscowym silna skutecznoscia przeciwzapalna i wykazuja bardzo korzystne zróznicowanie miedzy zadanym dzialaniem miejscowym, a niepozadanym ubocznym dzialaniem ukladowym.Czynnosc miejscowa mozna okreslac za pomoca testu zwezenia naczyn, omówionego nizej: Próbe te przeprowadza sie na grupach po 8 osob¬ ników badanych obu plci, którzy w ostatnich dwóch tygodniach nie otrzymali zadnego miejsco¬ wego leczenia kortykosteroidowego. Po usunieciu Stratum corneum az do Stratum lucidum na plecy osobnika badanego (20—40 oderwan blonki o naz¬ wie Tesafilm) nanosi sie po 0,1 g preparatu na pole o powierzchni 4 cm2 bez opatrunku tamuja¬ cego. Ten sam preparat aplikuje sie kazdorazowo na identyczny obszar skóry w kolejnosci wirowej.Zwezenie naczyn ocenia sie wizualnie po uply¬ wie 4 i 8 godzin przez badajacego wedlug naste¬ pujacych stopni dzialania: 1 — absolutne zblednie¬ cie, 2 = nieznaczny rumien resztkowy, 3 = sredni stopien rumienia, intensywnosc zaczerwienienia w zakresie srednim skóry odslonietej, nieleczonej i nie uszkodzonej, 4 = rumien z nieznacznymi roz¬ jasnieniami, 5 = brak zbledniecia lub wzmocnienia rumienia.Poszczególne oceny podano jako wyniki srednie.W kazdym szeregu prób jako substancje spraw¬ dzianowa stosuje sie 21-walerianian dwufluorokor- tolonu (tó jest 6 a,9a-dwufluoro-ll /?-hydroksy- -16 a-metylo - 21-waleryloksypregnadieno -1,4 - dion- -3,20 = DFV).Kazdorazowo okresla sie róznice A okreslonych w poszczególnych szeregach prób, srednich stopni dzialania DFV i substancji badanej. Dodatnie róz¬ nice A wskazuja na korzystniejsza, a ujemne róz¬ nice wskazuja na niekorzystniejsza ocene substancji badanej w porównaniu z substancja sprawdziano¬ wa DFV.W podanych nizej tablicach 1—3 wyszczególniono zaobserwowane wyniki prób, oznaczone podczas le¬ czenia osobników doswiadczalnych preparatem za¬ wierajacym 0,1 ppm (czesci na milion) substancji czynnej.Czynnosc ukladowa tych zwiazków mozna okres¬ lac za pomoca testu adjuwant-obrzek, omówionego nizej. Szczurom SPF o ciezarze 130—150 g w celu wywolania ogniska zapalnego wstrzykuje sie w prawa tylna lape 0,1 ml 0,5% zawiesiny Mycobac- terium butyricum (otrzymanej z amerykanskiej firmy Difko). Przed wstrzyknieciem mierzy sie objetosc lap szczurów. Po uplywie 24 godzin od wstrzykniecia ponownie mierzy sie objetosc lap w celu okreslenia rozmiaru obrzeku. Nastepnie aplikuje sie szczurom doustnie lub podskórnie róz¬ ne ilosci substancji badanej, rozpuszczonej w mie¬ szaninie 29% benzoesu benzylu i 71% oleju racz- nikowego. Po uplywie dalszych 24 godzin ponow¬ nie okresla sie objetosc lap.Zwierzeta sprawdzianowe traktuje sie w taki sam sposób, lecz z ta róznica, ze wstrzykuje sie im mieszanine benzoesanu benzylowego i oleju raczni- kowego, nie zawierajaca substancji badanej.Z otrzymanych objetosci lap okresla sie w znany sposób ilosc substancji badanej, która jest niezbed¬ na do tego, by uzyskac 50% zmniejszenie, objetosci wywolanego eksperymentalnie obrzeku lap.W podanych nizej tabelach 1—3 wyszczególniono otrzymane wyniki prób, przy czym kazdorazowo nowe substancje wytworzone sposobem wedlug wynalazku porównywano z analogicznymi, najbliz¬ szymi strukturalnie, znajdujacymi sie w handlo¬ wych preparatach, uprzednio znanymi kortykoida- mi. Ze wzgledu na zupelnie inny charakter zwiaz¬ ków wyjsciowych o wzorze 2 przeprowadzenie po¬ równania z nimi farmakologicznych wlasciwosci produktów o wzorze 1 nie bylo mozliwe. 10 15 20 25 30 35 40 45121 296 7 8 Tabela 1 Wyniki testu pochodnych hydrokortyzonu Nr 1 2 3 4 s 5. 6 7 Substancja 17 a-butyryloksy-11 /?,21-dwuhyd- roksy-pregneno-4-dion-3,20 (=Hydrocortison-17-butyrat) 11 #21-dwuhydroksy-17 a-meto- ksymetoksy-pregneno-4-dion-3,20 17 a-etoksymetoksy-11 /?,21-dwu- hydroksy-pregneno-4-dion-3,20 11 /?,21-dwuhydroksy-17 a-propo- ksymetaksy-pregneno-4-dion-3,20 11 /?,21-dwuhydroksy-17 a-izopro- poksymetoksy-pregneno-4- -dion-3,20 17 a-butoksymetoksy-11 /?,21-dwu- hydroksy-pregneno-4-dion-3,20 11 #21-dwuhydroksy-17 a-(2'-czte- rowodoropiranyloksy)-pregneno- -4-dion-3,20 Test zwezenia naczyn A po 4 godzinach -0,2 +0,3 0,0 +0,4 +0,9 +0,9 +0,8 A po 8 godzinach —0,3 +0,7 + 0,7 +0,4 +0,5 +0,6 + 0,6 Test adjuwant-obrzek (mg/kg zwierzecia) ED5o doustnie 54 67 EDso podskórnie 13 13 14,5 okolo 10 30(42Vo) 20 12 Tabela 2 Wyniki testu pochodnych prednisolonu Nr 8 ' 9 Substancja 11 #17 «,21-trójhydroksy-pregna- dieno-4-dion-3,20 (=Prednisolon) 11 #21-dwuhydroksy-17 a-metoksyme- toksy-pregnadieno-l,4-dion-3,20 Test zwezenia naczyn A po 4 godzinach -0,9 —0,2 A po 8 godzinach —0,8 -0,3 Test adjuwant-obrzek (mg/kg zwierzecia) ED5o doustnie 8,6 9,8 EDso podskórnie 2,6 Tabela 3 Wyniki testu 6-fluoro- i 6-metylokortykoidów Nr 24 25 26 27 Substancja 6 a-fluoro-11 /?,21-dwuhydroksy- 16 a-metylopregnadieno-1,4- dion-3,20 6 a-fluoro-11 /?,21-dwuhydroksy- 17 a-metoksymetoksy-pregneno- -4-dion-3,20 11 #17 a,21-trójhydroksy-6 a-mety- lo-pregnadieno-1,4-dion-3,20 (=6-Methylprednisolon) 11 #21-trójhydroksy-17 a-(l'-me- toksyetoksy)-6 a-metylo-pregne- no-4-dion-3,20 Test zwezenia naczyn A po 4 godzinach —1,1 +0,1 —0,8 +0,6 A po 8 godzinach —0,8 +0,1 —0,9 +0,6 Test adjuwant-obrzek 1 (mg/kg zwierzecia) EDso doustnie 22 EDso 1 podskórnie 3,5 4,09 121 296 10 Te nowe zwiazki w polaczeniu z nosnikami, praktykowanymi w farmacji galenowej, szczególnie nadaja sie do leczenia miejscowego wyprysków kontaktowych, wyprysków róznego rodzaju, neuro- dermatos, erytrodermii, oparzen, Pruritis vulvae et ani, Nosacea, Erythematodes cutaneus, luszczycy, Lichen ruber planus et verrucosus i podobnych schorzen skóry.Sporzadzanie tych leków nastepuje w znany spo¬ sób, droga przeprowadzania tych substancji czyn¬ nych razem z odpowiednimi dodatkami w zadane postacie aplikacyjne, takie jak roztwory, pudry plynne, mascie, kremy lub plastry. W tak sporza¬ dzonych lekarstwach stezenie substancji czynnej jest zalezne od postaci aplikacyjnej. W przypadku pudrów plynnych i masci stosuje sie korzystnie stezenie substancji czynnej 0,001—l°/o.Nadto nowe zwiazki ewentualnie w polaczeniu ze znanymi nosnikami i substancjami pomocniczy¬ mi nadaja sie swietnie do sporzadzania srodków inhalacyjnych, które mozna stosowac w terapii alergicznych schorzen dróg oddechowych, np. w te¬ rapii dychawicy oskrzelowej lub niezytu nosa.Dalej ten nowe kortykoidy takze w postaci kap¬ sulek, tabletek lub drazetek, zawierajacych ko¬ rzystnie 10—200 mg substancji czynnej i aplikowa¬ nych doustnie, albo w postaci zawiesin, zawieraja¬ cych korzystnie 100—500 mg substancji czynnej w dawce jednostkowej i aplikowanych doodbytni¬ czo, nadaja sie równiez do leczenia alergicznych schorzen jelit, takich jak Kolitis ulcerosa i Kolitis granulomatosa.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wyna¬ lazek: Przyklad I. a) 21,63 g 3^,21-dwuacetoksy- -17 a-hydroksypregneno-5-onu-20 rozpuszcza sie w .150 ml bezwodnego chlorku metylenu i 100 ml bezwodnego acetalu dwumetylowego formaldehydu.Nastepnie roztwór chlodzi sie woda i wprowadza do niego mieszanine 21,6 g pieciotlenku fosforu i 43 g ziemi okrzemkowej, mieszajac calosc w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Pózniej mie¬ szanine reakcyjna saczy sie, a pozostalosc przemy¬ wa sie chlorkiem metylenu, do przesaczu dodaje sie trójetyloamine az do uzyskania odczynu o wartosci pH=9 i zateza calosc pod próznia. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z ukladu metanol-chlorek mety¬ lenu, otrzymujac 22,68 g 3 /?,21-dwuacetoksy-17 a- -metoksymetoksy-pregneno-5-onu-20o temperaturze topnienia 182—184°C. b) 1 litr jalowego roztworu pozywkowego, zawie¬ rajacego 0,3% wyciagu z drozdzy, 0,3% namoku kukurydzianego i 0,2% cukru gronowego i wyka¬ zujacego odczyn pH—7,0, w kolbie stozkowej o po¬ jemnosci 2 litrów zaszczepia sie hodowle sucha Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 i wy¬ trzasa w temperaturze 30°C w ciagu 2 dni przy 175 obrotach na minute. 85 ml takiej samej pozywki w kolbie stozkowej o pojemnosci 500 ml zaszczepia sie 10 ml tej ho¬ dowli mikroorganizmu Flavobacterium dehydroge¬ nans i wytrzasa w temperaturze 30°C w ciagu 7 godzin przy 175 obrotach na minute. Do hodowli tej dodaje sie 5 ml jalowego roztworu 0,5 g 3 ^,21-dwuacetoksy -17 a-metoksymetoksy-pregneno- -5-onu-20 w dwumetyloformamidzie i wytrzasa w temperaturze 30°C w ciagu dalszych 65 godzin przy 175 obrotach na minute. Po zaszlej fermentacji ho¬ dowle ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami 100 ml chlorku etylenu, ekstrakt zateza sie pod próznia, pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii na tlenku glinowym i otrzymuje sie 402 mg 21-hyd- roksy-17 a-metoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 152—153°C. c) Umieszczony w kolbie stozkowej o pojemnosci 2 litrów, jalowy roztwór pozywkowy w ilosci 1 litra, zawierajacy 2% glikozy i 2% namoku ku¬ kurydzianego i nastawiony na pH=6,5, zaszczepia sie za pomoca splukania suchej hodowli Curvu- laria lunata NRRL 2380 i wytrzasa w temperaturze 30°C w ciagu 60 godzin przy 175 obrotach na mi¬ nute.W kolbie stozkowej o pojemnosci 500 ml umiesz¬ czono 90 ml jalowej pozywki, zawierajacej 1,0% namoku kukurydzianego oraz 1,25% sproszkowanej soi i nastawionej na pH=6,2 zaszczepia sie 10 ml tej hodowli Curvularia lunata i wytrzasa w tem¬ peraturze 30°C w ciagu 7 godzin przy 175 obrotach na minute. Do hodowli tej dodaje sie 0,6 ml jalo¬ wego roztworu 30 mg 21-hydroksy-17 a-metoksy- metoksy-pregneno-4-dionu-3,20 w dwumetylofor¬ mamidzie i poddaje fermentacji w ciagu dalszych 65 godzin w podanych warunkach.Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce ana¬ logicznie jak w przykladzie Ib), otrzymujac 27 mg 11/?,21 -dwuhydroksy-17a-metoksymetoksy-pregneno- -4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 180—182°C. d) 2,5 g 11 /?j21-dwuhydroksy-17 a-metoksyme- toksy-pregneno-4-dionu-3,20 rozpuszcza sie w 40 ml bezwodnego chlorku metylenu, chlodzi do tempera¬ tury 0°C i w ciagu 15 minut w atmosferze argonu, zadaje roztworem 2,25 ml czterochlorku tytanu w 10 ml chlorku metylenu. Calosc miesza sie w ciagu 90 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 150 ml chlorku metylenu i 100 ml na¬ syconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego, miesza sie w ciagu 15 minut, oddziela warstwe organiczna, przemywa ja do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próz¬ nia. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z chloro¬ formu, otrzymujac 2,19 g 11 /?,17 a,21-trójhydroksy- pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze rozkladu 215°C.Przyklad II. a) 50 g 3 /?,21-dwuacetoksy-17 a- hydroksypregneno-5-onu-20 zadaje sie 50 mg bez¬ wodnego kwasu p-toluenosulfonowego i 350 ml bezwodnego chlorku metylenu, chlodzi do tempe¬ ratury 0°C, a po dodaniu 10 g eteru metylowowiny- lowego miesza sie w ciagu 4 godzin w temperatu¬ rze 0°C. Nastepnie do calosci dodaje sie trójetylo¬ amine az do uzyskania odczynu o wartosci pH=9 i zateza pod próznia. Otrzymuje sie 58 g 3/?,21- -dwuacetoksy-17 a-(l,-metoksyetoksy) - pregneno - 5- -onu-20 w postaci mieszaniny diasteroizomerów o temperaturze topnienia 80—118°C (próbka prze- krystalizowana z metanolu wykazuje temperature topnienia 132—134°C). b) W warunkach przykladu Ib) roztwór 600 mg mieszaniny diastereoizomerów 3 ^,21-dwuacetoksy- -17a-(r-metoksyetoksy)-pregneno-5-onu-20 w 5 ml 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 121 296 12 dwumetyloformamidu poddaje sie reakcji z ho¬ dowla Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930, poddaje obróbce i otrzymuje 394 mg 21-hydroksy- -17 a- postaci mieszaniny diastereoizomerów o tempera¬ turze topnienia 166—178°C. c) Roztwór 100 mg mieszaniny diastereoizomerów 21 - hydroksy - 17 a-(l'-metoksyetoksy) - pregneno -4- -dionu-3,20 w 2 ml dwumetyloformamidu, w wa¬ runkach omówionych w przykladzie Ic) fermentuje sie za pomoca hodowli Curvularia lunata NRRL 2380 i poddaje obróbce, otrzymujac 105 mg 11 £21- -dwuhydroksy-17 a-(l'-metoksyetoksy) - pregneno-4- -dionu-3,20 w postaci oleistej mieszaniny diaste¬ reoizomerów.Mieszanine te zadaje sie 3 ml metanolu i 05 ml 2n wodnego roztworu kwasu solnego i wytrzasa w ciagu 5 godzin, w temperaturze pokojowej. Naste¬ pnie do mieszaniny dodaje sie 4 ml wody, zobo¬ jetnia ja nasyconym wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego, dwukrotnie ekstrahuje ja por¬ cjami po 8 ml chlorku etylenu, warstwe organiczna zateza sie pod próznia, pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii w kolumnie na tlenku gli¬ nowym i otrzymuje sie 69 mg 11 £17 a,21-trójhyd- roksypregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnie- . nia 217—219°C.Przyklad III. a) 10,0 g 21-acetoksy-17 a-hyd- roksy-pregneno-4-dionu-3,20 zadaje sie 13 mg bez¬ wodnego kwasu p-toluenosulfonowego i 130 ml bezwodnego chlorku metylenu, chlodzi do tempe¬ ratury 0°C, a po dodaniu 2,3 g eteru metylowowi- nylowego miesza sie w ciagu 7 godzin w tempera¬ turze 0°C. Mieszanine reakcyjna poddaje sie ob¬ róbce analogicznej jak w przykladzie Ha) i otrzy¬ muje sie 11,6 g 21-acetoksy-17 a-(l'-metoksyetoksy)- pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 135—150°C. b) Roztwór 0,1 g mieszaniny diastereoizomerów 21-acetoksy-17 a-(l'-metoksyetoksy)- pregneno-4-dio- nu-3,20 w 2 ml dwumetyloformamidu, w warun¬ kach analogicznych jak w przykladzie Ic), fermen¬ tuje sie za pomoca hodowli Curvularia lunata NRRL 2380 i poddaje obróbce. Tak otrzymany 11 £21 - dwuhydroksy-17 a-(F-metoksyetoksy) - preg- neno-4-dion-3,20 hydrolizuje sie w warunkach ana¬ logicznych jak w przykladzie lic) i otrzymuje sie 78 mg 11 £17 a,21-trójhydroksypregneno-4-dionu- ^3,20 o temperaturze topnienia 217—219°C.. Przyklad IV. a) 10,0 g 21-acetoksy-17 a-hyd- roksy-pregneno-4^dionu-3,20, w warunkach ana¬ logicznych jak w przykladzie Ilia), poddaje sie reakcji z 2,50 g eteru etylowowinylowego i obróbce, otrzymujac 12,5 g 21-acetoksy-17«-(l,-etoksyeto- ksy)-pregneno-4-dionu-3,20 w postaci oleistej mie¬ szaniny diastereoizomerów. b) Roztwór 0,1 g mieszaniny diastereoizomerów 21-acetoksy-17 a-(r-etoksyetoksy)-pregneno - 4 - dio- mu3,20 w 2 ml dwumetyloformamidzie, w warunkach analogicznych jak w przykladzie Ic), hydroksyluje sie za pomoca Curvularia lunata NRRL 2380 i pod¬ daje obróbce, otrzymujac 17 a-(r-etoksyetoksy)- -11 £21-dwuhydroksypregneno-4-dionu-3,20, który w warunkach analogicznych jak w przykladzie lic) hydrolizuje sie do 63 mg 11 £17a,21-trójhydroksy- pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 216—217,5°C.Przyklad V. a) 10,0 g 21-acetoksy-17 a-hyd- roksypregneno-4-dionu-3,20, w warunkach analo- 5 gicznych jak w przykladzie Ilia), poddaje sie re¬ akcji z 4,0 g eteru izobutylowowinylowego i obrób¬ ce, otrzymujac 13,5 g 21-acetoksy-17«-(l'-izobutylo- ksyetoksy)-pregneno-4-dionu-3,20 w postaci oleistej mieszaniny diastereoizomerów. b) Roztwór 0,1 g mieszaniny diastereoizomerów 21-acetoksy - 17 a-(l'-izobutyloksyetoksy) - pregneno- -4-dionu-3,20 w 2 ml dwumetyloformamidu, w wa¬ runkach analogicznych jak w przykladzie Ic), hyd¬ roksyluje sie za pomoca ,Curvularia lunata NRRL 2380 i poddaje obróbce, otrzymujac 11 £21-dwuhydroksy- -17 a-(r-izobutyloksyetoksy)-pregneno- 4 - dioa - 3,20, który w warunkach analogicznych jak w przykla¬ dzie Ile) zmydla sie do 68 mg 11 £17 a,21-trójhyd- roksypregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze top¬ nienia 214—216°C (z rozkladem). 20 Przyklad VL a) 1,95 g 21-acetoksy-17a-hyd- roksypregneno-4-dionu-3,20 zadaje sie 5 mg bez¬ wodnego kwasu p-toluenosulfonowego, 25 ml bez¬ wodnego chlorku metylenu i 3,5 ml dwuwodoro- piranu i miesza w ciagu 13 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna poddaje sie ob¬ róbce analogicznej jak w przykladzie Ilia), otrzy¬ mujac 2,0 g 21-acetoksy-17 a-(2'-czterowodoropira- nyloksy)-pregneno-4-dionu-3,20 w postaci miesza¬ niny diastereoizomerów o temperaturze topnienia 30 185—200°C. b) Roztwór 0,1 g mieszaniny diastereoizomerów 21-acetoksy-17 a-(2'-czterowodoropiranyloksy)- preg- neno-4-dionu-3,20 w 2 ml dwumetyloformamidu, w warunkach analogicznych jak w przykladzie Ic), 35 hydroksyluje sie za pomoca Curvularia lunata NRRL 2380 i poddaje obróbce, otrzymujac 11 £21- -dwuhydroksy - 17 a - (2' - czterowodoropiranyloksy)- -pregneno-4-dionu-3,20, który w warunkach analo¬ gicznych jak w przykladzie lic) hydrolizuje sie do 40 72 mg 11 £17 a-21-trójhydroksypregneno-4-dionu- -3,20 o temperaturze topnienia 215°C (z rozkladem).Przyklad VII. a) 50 g 21-acetoksy-17 a-hyd- roksy-6 a-metylopregneno-4-dionu-3,20, w warun- runkach analogicznych jak w przykladzie Ilia), 45 poddaje sie reakcji z 13,9 g eteru metylowowinylo- wego i obróbce, otrzymujac 59 g 21-acetoksy-17 a- -(l'-metoksyetoksy)-6 a-metylopregneno-4-dionu-3,?P jako bezpostaciowa mase. b) Roztwór 200 mg 21-acetoksy-17 a-(l,-n\etoksy- etoksy)-6 a-metylopregneno-4-dionu-3,20 w 0,4 ml dwuetyloformamidu, w warunkach analogicznych jak w przykladzie Ic) hydrolizuje sie za pomoca Curvularia lunata NRRL 2380 i poddaje sie obrób¬ ce, otrzymujac 11 £21-dwuhydroksy-17 a-(l'-meto- 55 ltfsyetoksy)-6a-metylopregneno-4-dion-3,20, który w warunkach analogicznych jak w przykladzie lic) hydrolizuje sie do 15 mg 11 £17 a,21-trójhydroksy- -6 a-metylopregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze 60 topnienia 189—192°C.Przyklad VIII. a) 2,0 g 21-acetoksy-17 a- -hydroksy-16 /?-metylopregneno-4-dionu-3,20 zadaje sie 5 mg kwasu p-toluenosulfonowego (bezwodnego) i 25 ml bezwodnego chlorku metylenu i chlodzi do w temperatury 0°C. Nastepnie do mieszaniny mie-13 121 296 14 szajac dodaje sie 0,5 g eteru metylowowinylowego, miesza w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, mieszanine, reakcyjna poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykladzie Ilia) i otrzymuje sie 2,1 g 21-acetoksy-17 a-(r-metoksyetoksy)-16 ^-metylopregneno-4-dionu-3,20 w postaci oleistej mieszaniny diastereoizomerów. b) Roztwór 50 mg mieszaniny diastereoizomerów 21- acetoksy - 17 a-(l'- metoksyetoksy) - 16 /? - metylo- pregneno-4-dionu-3,20 w 1 ml dwumetyloformami- du, w warunkach analogicznych jak w przykla¬ dzie Ic), hydroksyluje sie za pomoca Curvularia lunata NRRL 2380 i poddaje obróbce, otrzymujac 11 #21 - dwuhydroksy - 17 a-(V-metoksyetoksy)- 16 /?- -metylopregneno-4-dion-3,20, który w warunkach analogicznych jak w przykladzie lic) hydrolizuje sie do 32 mg 11 #17 «,21-trójhydroksy-16/?-metylo- pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 204^-207°C.Przyklad EX. a) 50 g 17 a-hydroksypregneno- -4-dionu-3,20, w warunkach analogicznych jak w przykladzie Ilia), poddaje sie reakcji z 15 g eteru metylowowinylowego i obróbce, otrzymujac 51,2 17 a-(l'-metoksyetoksy)-pregneno - 4 - dionu-3,20 o temperaturze topnienia 115—152°C. b) Roztwór 0,1 g 17 a-(r-metoksyetoksy)-preg- neno-4-dionu-3,20 w 1 ml dwumetyloformamidu, w warunkach analogicznych jak w przykladzie Ic), poddaje sie fermentacji za pomoca hodowli Cur- vularia lunata NRRL 2380 i obróbce. Tak otrzy¬ many 11 /?-hydroksy-17 a-(r-metoksyetoksy)-preg- neno-4-dion-3,20 (o temperaturze topnienia 85— —103°C) hydrolizuje sie w warunkach analogicz¬ nych jak w przykladzie lic), otrzymujac 63 mg 11 #17 a-dwuhydroksypregneno-4-dionu-3,20 o tem¬ peraturze topnienia 222—223,5°C.Przyklad X. a) 50 g 3#21-dwuacetoksy- -17 a-hydroksy-pregneno-5-onu-20 w 150 ml chlor¬ ku metylenu, w warunkach analogicznych jak w przykladzie la) poddaje sie reakcji z 380 g acetylu bis(2-metoksyetylowego) formaldehydu, 50 g pie¬ ciotlenku fosforu i 100 g ziemi okrzemkowej oraz obróbce, otrzymujac 45,8 g 3 #21-dwuacetoksy-me- toksy)-pregneno-5-onu-20 o temperaturze topnienia 160—161°a b) W warunkach analogicznych jak w przykla¬ dzie Ib) 0,5 g 3#21-dwuacetoksy-17 a-(2'-metoksy- etoksymetoksy)-pregneno-5-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z hodowla Flavobacterium dehydrogenans ATOC 13930 oraz obróbce, otrzymujac 390 mg 21 - hydroksy - 17 a-(2'-metoksyetoksymetoksy)-preg- neno-4-dionu-3,20 w postaci szklistej masy. c) W warunkach analogicznych jak w przykla¬ dzie Ic) 30 mg 21-hydroksy-17 a-(2'-metOksyetoksy- -metoksy)-pregneno-4-dionu-3,20 poddaje sie re¬ akcji z hodowla Curvularia lunata NRRL 2380 oraz obróbce, otrzymujac 24 mg 11 #21-dwuhydroksy- -17 a-(2'-metoksyetoksy-metoksy)- pregneno - 4 - dio¬ nu-3,20 o temperaturze topnienial43^147°C. d) W warunkach analogicznych jak w przykla¬ dzie Id) 10 mg ll#21-dwuhydroksy-17a-(2'-me- toksyetoksy-metoksy)-pregneno-4-dionu-3,20 w 2 ml chlorku metylenu i 0,01 ml czterochlorku tytanu poddaje sie reakcji a pózniej obróbce, otrzymujac 8 mg 11 #17 a,21-trójhydroksy-pregneno-4-dionu- -3,20 o temperaturze topnienia 213°C.Przyklad XI. Umieszczony w kolbie stozko¬ wej o pojemnosci 2 litrów, jalowy roztwór pozyw- 5 kowy w ilosci 500 ml, zawierajacy 0,l°/o wyciagu z drozdzy, 0,5% namoku kukurydzianego i 0,1% glikozy i nastawiony na pH=7,0 zaszczepia sie za pomoca splukania suchej hodowli Arthrobacter simplex ATCC 6946 i wytrzasa w ciagu 48 godzin 10 w temperaturze 30°C przy 190 obrotach na minute. 90 ml poprzednio opisanej pozywki w kolbie stozkowej o pojemnosci 500 ml zaszczepia sie 10 ml tej hodowli mikroorganizmu Arthrobacter simplex i wytrzasa w ciagu 6 godzin w temperaturze 30°C 15 przy 165 obrotach na minute. Nastepnie do hodowli tej dodaje sie 1 ml jalowego roztworu 50 ml 11 #21- dwuhydroksy-17 a-metoksymetoksy-pregneno-4-dio- nu-3,20 w dwumetyloformamidzie i poddaje fer¬ mentacji w ciagu dalszych 42 godzin, 20 Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce ana¬ logicznej jak w przykladzie Ib), otrzymujac 44,5 g 11 #21-dwuhydroksy - 17 a-metoksymetoksy-pregna- dieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 229—231°C. 25 Przyklad XII. Umieszczony w kolbie stozko¬ wej o pojemnosci 2 litrów jalowy roztwór pozyw- kowy w ilosci 500 ml, zawierajacy l°/o wyciagu z drozdzy (produkt firmy Difco), 0,45% wodorofos- foranu dwusodowego, 0,34% wodorofosforanu pota- 30 sowego i 0,2% srodka o nazwie Tween 80, nasta¬ wiony na pH=6,7 zaszczepia sie za pomoca splu¬ kania suchej hodowli Nocardia globerula ATCG 9356 i wytrzasa w temperaturze 30°C w ciagu 72 godzin przy 190 obrotach na minute. 35 Umieszczony w kolbie stozkowej o pojemnosci 2 litrów, jalowy roztwór pozywkowy w ilosci 950 ml, zawierajacy 2,0% namoku kukurydzianego, 0,3% wodorofosforanu dwuamonowego i 0,25% srodka o nazwie Tween 80, nastawiony na pH=6,5 40 zaszczepia sie 50 ml tej hodowli Nocardia globe¬ rula i wytrzasa w temperaturze 30°C w ciagu 24 godzin przy 190 obrotach na minute. Nastepnie do hodowli tej dodaje sie 5 ml jalowego roztworu 0,25 g ll#21-dwuhydroksy-17a-(l,-metoksyetoksy)- 45 -6 a-metoksypregneno-4-dionu-3,20 w dwumetylo¬ formamidzie i poddaje fermentacji w ciagu dal¬ szych 72 godzin. Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykladzie Ib), otrzymujac 0,21 g 11 #21-dwuhydroksy-17 a-(l'me- 50 toksyetoksy)-6 a-metylopregnadieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 173°C.Przyklad XIII. a) Z 50 g 21-acetoksy-17 a- -hydroksy-pregneno-4-dionu-3,20 sporzadza sie za- 55 wiesine w 600 ml dwuetylowego acetalu formalde¬ hydu i 600 ml chlorku metylenu, chlodzac do tem¬ peratury od —30°C do —40°C. Do calosci mieszajac wprowadza sie mieszanine 75 g pieciotlenku fos¬ foru i 150 g ziemi okrzemkowej i miesza w ciagu 30 godzin w temperaturze —30°C. Roztwór saczy sie i zobojetnia trójetyloamina. Po oddestylowaniu rozpuszczalników ponownie oddestylowuje sie, z metanolem a pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 35,9 g 21-acetoksy-17 a- 05 -etoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20, który po15 121 296 16 ponownym przekrystalizowaniu wykazuje tempera¬ ture topnienia 137—139°C. b) Umieszczony w kolbie stozkowej o pojemnosci 2 litrów, jalowy roztwór pozywkowy w ilosci 1 litra, zawierajacy 1% namoku kukurydzianego i 1,25% pudru sojowego, nastawiony na pH=6,2 zaszczepia sie za pomoca splukania suchej hodowli Curvularia lunata NRRL 2380 i wytrzasa w tempe¬ raturze 30°C w ciagu 72 godzin przy 175 obrotach na minute.Fermentator o pojemnosci 50 litrów, zawierajacy 29 litrów jalowej, poprzednio opisanej pozywki, zaszczepia sie 1 litrem tej hodowli Curvularia lu¬ nata i utrzymuje hodowle w ciagu 24 godzin w temperaturze 30°C przy napowietrzaniu 2 m3 po¬ wietrza na godzine.Umieszczony w fermentatorze o pojemnosci 50 litrów, jalowy, wyzej opisany roztwór pozywko- wy w ilosci 36 litrów zaszczepia sie 4 litrami tej wstepnej fermentacyjnej hodowli Curvularia lu¬ nata i utrzymuje hodowle w ciagu 10 godzin w temperaturze 30°C wobec napowietrzania 2 ms po¬ wietrza na godzine i miesza przy 200 obrotach na minute. Nastepnie do hodowli tej dodaje sie 10 g 21-acetóksy-17 a-etoksymetoksy- pregneno-4 - dionu- -3,20 w 2Ó0 ml jednometylowego eteru glikolu ety¬ lenowego. Po uplywie 10 godzin utrzymuje sie war¬ tosc pH=6,5—7,0. Po uplywie dalszych 4 godzin ponownie dodaje sie 10 g 21-acetoksy-17 a-etoksy- metoksy-pregneno-4-dionu-3,20 w 200 ml jednome¬ tylowego eteru glikolu etylenowego i poddaje fer¬ mentacji w podanych warunkach w ciagu dalszych 23 godzin.Hodowle fermentacyjna ekstrahuje sie trzykrot¬ nie porcjami po 10 litrów chlorku etylenu, po czym poddaje dalszej obróbce analogicznej jak w przy¬ kladzie Ib). Otrzymuje sie 13,8 g 11 /?,21-dwuhydro- ksy-17 a-etoksymetoksy - pregneno-4-dionu - 3,20 o temperaturze topnienia 153—154°C.Przyklad XIV. a) Z 25 g 21-acetoksy-17 a- -hydfoksy-pregneno-3,20 sporzadza sie zawiesine w 200 ml dwupropylowego acetalu formaldehydu i 320 ml chlorku metylenu, chlodzac do tempera¬ tury—20°C. Mieszajac wprowadza sie mieszanine 49,3 g pieciotlenku fosforu i 97 g ziemi okrzemko¬ wej i miesza w ciagu 22 godzin w temperaturze —20°C. Roztwór ten saczy sie i zobojetnia trójety- loamina. Chlorek metylenu oddestylowuje sie pod próznia a warstwe dwupropylowego acetalu for¬ maldehydu zlewajac oddziela sie od wydzielonego oleju. Po oddestylowaniu dalszych ilosci rozpusz¬ czalnika pod próznia, krystalizuje 19 g 21-acetoksy- -17 a-propoksy-pregneno-4-dknu-3,20 o temperatu¬ rze topnienia 145—147°C. b) 10 g 21-acetoksy-17 a-propoksymetoksy-preg- neno-4-dionu-3,20 razem z 1 g srodka o nazwie Tween 80 i trzykrotna iloscia wody miele sie w dynamicznym mlynie typu KDL (produkt firmy Bachofen, Bazylea). Te zmielone substancje wyja¬ lawia sie za pomoca le/o HA w ciagu co najmniej 4 godzin.Aiialogicznie jak w przykladzie XIIIb) utrzymuje sie w kolbach wstrzasanych i w fermentatorze Wstepnym hodowle Curvularia lunata 2380 i zasz¬ czepia sie nia fermentator glówny. Fermenta¬ tor ten równiez nastawia sie jak podano w przykladzie XIIIb) i utrzymuje hodowle w ciagu 10 godzin w warunkach równiez podanych w przykladzie XIIIb). Nastepnie do hodowli 5 tej dodaje sie mlewo 21-acetoksy-17 a-propoksyme- toksy-pregneno-4-dionu-3,20 i poddaje fermentacji w ciagu dalszych 44 godzin, przy czym utrzymuje sie wartosc pH = 6,4—6,7. Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykla- 10 dzie XIIIb), otrzymujac 6,5 g 11 /?,21-dwuhydroksy- -17a-propoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o tem¬ peraturze topnienia 134/135—136°C.Przyklad XV. a) Z 50 g 21-acetoksy-17-hyd- roksy-pregneno-4-dionu-3,20 sporzadza sie zawiesi¬ ne w 500 ml dwubutylowego acetalu formaldehydu i 500 ml chlorku metylenu, chlodzac do tempera¬ tury —35°C. Mieszajac wprowadza sie mieszanine 74 g pieciotlenku fosforu i 150 g ziemi okrzemko¬ wej i miesza w ciagu 30 godzin w temperaturze —35°C. Roztwór ten saczy sie i zobojetnia trójety- loamina. Chlorek metylenu oddestylowuje sie pod próznia a warstwe dwubutylowego acetalu formal¬ dehydu zlewajac oddziela sie od wydzielonego ole¬ ju. Po oddestylowaniu pod próznia dalszej ilosci rozpuszczalnika krystalizuje 38,7 g 21-acetoksy- -17 a-butoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o tem¬ peraturze topnienia 123,5—124,5°C. b) 8 g 21-acetoksy-17 a-butoksymetoksy-pregne- no-4-dionu-3,20 razem z 0,8 g srodka o nazwie Tween 80 miele sie analogicznie jak w przykla- 30 dzie XIVb).Analogicznie jak w przykladzie XIIIb) mikroor¬ ganizm Curvularia lunata NRRL 2380 hoduje sie w kolbach wstrzasowych jako hodowle zaczynowa i fermentuje w fermentatorze wstepnym i w fer¬ mentatorze glównym. Po uplywie 9 godzin do fer- mentatora glównego wprowadza sie substrat i fer¬ mentuje w ciagu dalszych 50 godzin.Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce ana¬ logicznej jak w przykladzie XIIIb), otrzymujac 3,7 g 11 /?,21 - dwuhydroksy - 17 a-butoksymetoksy- -pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 79—81°C.Przyklad XVI. a) 10,60 g 21-acetoksy-6 a- -fluoro-17 a-hydroksypregneno - 4-dionu-3,20 roz¬ puszcza sie w 265 ml chlorku metylenu i 47,7 ml dwumetylowego acetalu formaldehydu. Miesza¬ nine 7,95 g pieciotlenku fosforu i 15,9 g ziemi okrzemkowej dodaje sie porcjami, a mieszanine miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze po¬ kojowej. Roztwór ten saczy sie i zadaje 2,1 ml trójetyloaminy. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu.Otrzymuje sie 7,6 g 21-acetoksy-6 a-fluoro-17 a- 55 -metoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o tempera¬ turze topnienia 161—167°C. b) Analogicznie jak w przykladzie XIIb) utrzy¬ muje sie hodowle mikroorganizmu Curvularia lu¬ nata NRRL 2380 w kolbach wstrzasowych, w fer¬ go mentatorze wstepnym i w fermentatorze glównym.Po uplywie 9 godzin do glównego fermentatora do¬ daje sie 5 g 21-acetoksy-6 «-fluoro-17 a-metoksy- metoksy-pregneno^4-dionu-S,20 w 100 ml jednome¬ tylowego eteru glikolu etylenowego. Od tego mo¬ ge mentu utrzymuje sie wartosc pH-6,5—7,0. Po121 296 1T 18 uplywie 13 godzin ponownie dodaje sie 5 g 21-ace- toksy-6 a-fluoro-17 a- metoksymetoksy - pregneno-4- -dionu-3,20 w 100 ml jednometylowego eteru gli¬ kolu etylenowego i poddaje fermentacji w ciagu dalszych 26 godzin.Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce ana¬ logicznej jak w przykladzie XIIIb), otrzymujac 4,2 g 11 /?,21-dwuhydroksy-6 a-fluoro-17 a-metoksy¬ metoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze top¬ nienia 190—192°C.Przyklad XVII. a) 43 g 3 £21-dwuacetoksy- -17 a-hydroksy-16 ^-metylopregneno-5-onu-20 roz¬ puszcza sie w 800 ml dwumetylowego acetalu for¬ maldehydu i chlodzi do temperatury —15°C. Por¬ cjami wprowadza sie mieszanine 43 g pieciotlenku fosforu i 80 g ziemi okrzemkowej i calosc miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze okolo —15°C.Roztwór ten saczy sie, zobojetnia trójetyloamina a rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próznia.Pozostalosc przekrystalizowuje ma z metanolu, otrzymujac 31,5 g 3 #21-dwuacetoksy-17 a-metoksy- metoksy-16 ^-metylopregneno-5-onu-20 o temperatu¬ rze topnienia 117—118°C. b) Analogicznie jak w przykladzie Ib) hoduje sie i fermentuje mikroorganizm Flavobacterium de- hydrogenans ATCC 13930. Po uplywie 6 godzin do tej hodowli dodaje sie 4 ml jalowego roztworu 0,2 g 3/?,21-dwuacetoksy-17a-metoksymetoksy-16jff- -metylópregneno-5-onu-20 w dwumetyloformami- dzie i wytrzasa w ciagu dalszych 65 godzin.Po zakonczonej fermentacji hodowle te poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykladzie Ib), otrzymujac 163 mg 21-hydroksy-17 a-metoksyme- toksy-16 /?-metylopregneno-4-dionu-3,20 o tempera¬ turze topnienia 126/128—129°C, c) Analogciznie jak w przykladzie Ic) hoduje sie i fermentuje mikroorganizm Curvularia lunata NRRL 2380. Po uplywie 6 godzin do hodowli tej dodaje sie 1 ml jalowego roztworu 50 mg 21-hydro- ksy - 17 a-metoksymetoksy - 16 fi- metylopregneno-4- -dionu-3,20 w dwumetyloformamidzie i poddaje fermentacji w ciagu dalszych 65 godzin.Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce anar logicznej jak w przykladzie Ib), otrzymujac 34,5 mg 11 #21-dwuhydroksy -17 a-metoksymetoksy-16 /?-me- tylopregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 204/205—206°C.Przyklad XVIII, a) 29,1 g 21-acetoksy-6- -chloro - 17 a-hydroksypregnadieno - 4,6 - dionu - 3,20 rozpuszcza sie w 730 ml chlorku metylenu i 131,0 ml dwumetylowego acetalu formaldehydu. Mieszanine 22,12 g pieciotlenku fosforu i 44 g ziemi okrzemko¬ wej dodaje sie porcjami a calosc miesza sie w ciagu 2,5 godzin w atmosferze azotu. Roztwór ten saczy sie i zadaje 5,8 ml trójetyloaminy. Rozpusz¬ czalnik oddestylowuje sie a pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z metanolu wobec dodatku wegla aktywnego i l°/« trójetyloaminy. Otrzymuje sie 15,6 g 21-acetoksy-6-chloro-17 a-metoksymetoksy- -pregnadieno-4,6-dionu-3,20 o temperaturze topnie¬ nia 183—186°C. c) Analogicznie jak w przykladzie XIIIb) utrzy¬ muje sie hodowle mikroorganizmu Curvularia lu¬ nata NRRL 2380 w kolbach wstrzasowych, w fer- mentatorze wstepnym i w fermentatorze glównym. 10 20 30 35 40 50 55 Po uplywie 9 godzin do fermentatora glównego dodaje sie 3 g 21-acetoksy-6-chloro—17a-metoksy- metoksy-pregnadieno-4,6-dionu-3,20 w 60 ml jed¬ nometylowego eteru glikolu etylenowego. Od mo¬ mentu tego utrzymuje sie wartosc pH=6,4—6,7 i prowadzi fermentacje w ciagu dalszych 20 go¬ dzin. Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykladzie XIIIb), otrzymujac 1,8 g 11 /?,21-dwuhydroksy-6-chloro-17 a-metoksy- metoksy-pregnadieno-4,6-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 234/235—236°C.Przyklad XIX. a) 38,85 g 21-acetoksy-17 a- -hydroksypregneno-4-dionu-3,20 miesza sie z 235 ml dwuizopropylowego acetalu formaldehydu i 500 ml chlorku metylenu i chlodzi do temperatury —20°C.Kontrolujac wprowadza sie mieszanine 75 g pie¬ ciotlenku fosforu oraz 150 g ziemi okrzemkowej i miesza w ciagu 20 godzin w temperaturze —20°C.Mieszanine te saczy sie, przemywa chlorkiem me¬ tylenu i za pomoca trójetyloaminy odczyn dopro¬ wadza sie do wartosci pH=9. Rozpuszczalnik od¬ destylowuje sie pod próznia, a pozostalosc rozpusz¬ cza .sie w chlorku metylenu. Roztwór ten prze¬ mywa sie nasyconym w polowie roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, zadaje weglanem aktywnym, znad ziemi okrzemkowej odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i zateza pod próznia. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym za pomoca mieszaniny toluen- octan-octan etylowy. Otrzymuje sie 35,8 g 21-«ce- toksy -17a-izopropoksymetoksy - pregneno-4 - dionu- -3,20, który po krystalizacji z pentanu wykazuje temperature topnienia 111—117°C. b) Analogicznie jak w przykladzie XIIIb) utrzy¬ muje sie hodowle mikroorganizmu Curvularia lu¬ nata NRRL 2380 w kolbach wstrzasowych, w fer¬ mentatorze wstepnym i fermentatorze glównym.Po uplywie 9 godzin do fermentatora glównego do¬ daje sie 12 g 21-acetoksy-17a-izopropoksymetoksy- -pregneno-4-dionu-3,20 w 240 ml jednometylowego eteru glikolu etylenowego. Od tego momentu utrzy¬ muje sie wartosc pH=6,5—7,0 i prowadzi fermen¬ tacje w ciagu dalszych 15 godzin. Hodowle fermen¬ tacyjna poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykladzie XIIIb), otrzymujac 8,4 g 11 /?,21-dwu- hydroksy-17 a-izopropoksymetoksy-pregneno - 4-dio- nu-3,20 o temperaturze topnienia 71/73—78°C. c) Analogicznie jak w przykladzie XI utrzymuje sie hodowle mikroorganizmu Arthrobacter simplex ATCC 6946 w kolbach hodowlanych i fermenta¬ cyjnych. Po uplywie 5 godzin do kolby fermenta¬ cyjnej dodaje sie 1 ml jalowego roztworu 50 mg 11 /?,21-dwuhydroksy-17 a-izopropoksymetoksy-preg- neno-4-dionu-3,20 w jednometylowym eterze glikolu etylenowego i poddaje fermentacji w ciagu dal¬ szych 42 godzin. Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykladzie Ib), otrzymujac 32 mg 11 /?,2l-dwuhydroksy-17 a-izopro- poksymetoksy-pregnadieno-l,4-dionu-3,20 o tempe¬ raturze topnienia 58/63—65°C.Przykl.ad XX. a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie Ib) utrzymuje sie hodowle mikroorganizmu Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 w kol¬ bach wstrzasowych, w fermentatorze wstepnym i w fermentatorze glównym. Po uplywie 23 godzin19 121 296 20 do fermentatora glównego dodaje sie 19,5 g 16-me- tyleno - 3 /?,21 - dwuacetoksy - 17 a- metoksymetoksy- -pregneno-5-onu-20 w 500 ml dwumetyloformami- du i prowadzi fermentacje w ciagu dalszych 28 go¬ dzin.Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce ana¬ logicznej jak w przykladzie XIIIb), otrzymujac 15,5 g 16-metyleno-21-nydroksy-17 a-metoksymeto- ksy-17 a-metoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 147/150—151°C. b) Analogicznie jak w przykladzie XIIIb) utrzy¬ muje sie hodowle mikroorganizmu Curvularia lu¬ nata NRRL 2380 w kolbach wstrzasowych, w fer- mentatorze wstepnym i w fermentatorze glównym.Po uplywie 9 godzin do glównego fermentatora dodaje sie 20 g 16-metyleno-21-hydroksy-17 a- me- toksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 w 400 ml jed- nometylowego eteru glikolu etylenowego. Od tego momentu utrzymuje sie wartosc pH=6,4—6,7 i pro¬ wadzi fermentacje w ciagu dalszych 8 godzin.Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce ana¬ logicznej jak w przykladzie XIIIb), otrzymujac 11 g 16 - metyleno-11 /?,21-dwuhydroksy-17 a-meto^syme- toksy-17a-metoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 205/206—208°C.Przyklad XXI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XI utrzymuje sie hodowle mikroorganizmu Arthrobacter simplex ATCC 6946 w kolbach ho¬ dowlanych i fermentacyjnych. Po uplywie 5 godzin do kolby fermentacyjnej dodaje sie 1 ml jalowego roztworu 50 mg 11 /?,21-dwuhydroksy-17 cc-propo- ksymetoksy-preg£ieno-4-dionu-3,20 w jednometylo- wym eterze glikolu etylenowego i prowadzi fermen¬ tacje w ciagu dalszych 42 godzin. Hodowle fermen¬ tacyjna poddaje sie obróbce analogicznej ja^ w przykladzie Ib), otrzymujac 41 mg 11 /?,21-dwu- hydroksy - 17 a-propoksymetoksy - pregnadieno - 1,4- -dionu-3,20 o temperaturze topnienia 121/125 — —127°C. PLThe patent description was published: January 31, 1984 121296 Int. Cl. * C07J 5/00 C12P 33/08 C12R 1/645 Inventor - Patent holder: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Federal Republic of Germany and West Berlin) Method for the production of new corticoids The subject of the invention is a method of producing new corticoids. It is known that in the case of anti-inflammatory 17 α-hydroxycorticoids, their local efficacy may be increased if their 17-hydroxyl groups are esterified [compare the problematic paper of the authors: Thomas L. Popper and Arthur S. Watnick, in Antiinflammatory Steroida in Anti-inflammatory Agents, Vol. 1, Academic Press, New York, San Francisco, London (1974), pages 268-271]. It has now been found that local efficacy is and / or the differentiation between the desired local anti-inflammatory action and the undesirable systemic action can be further enhanced if the hydrogen atom of the 17 α-hydroxyl groups of these corticoids is not substituted by an ester, But through the acetal group or the thioacetal group. The method according to the invention thus produces new corticoids of the general formula 1, in which the bonds are single or double bonds, X is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group, W is a methylene group, the group ethylidene or vinylidene, Ri is an alkyl group of 1-6 carbon atoms, optionally interrupted by an oxygen atom, R2 is hydrogen or an alkyl group of 1-4 carbon atoms, or Ri and R2 together form a tetramethylene group, and R4 is The new corticoids of formula I may contain as substituents R 1 a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms. Such alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, propyl and isopropyl radicals. , butyl, isobutyl or hexyl. The alkyl radical of Ri may also be interrupted by an oxygen atom. Such radicals are, for example, the 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropyloxy or 2-ethoxyethoxy groups. Corticoids of the general formula I may have alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms as substituents for R2, such as the methyl group. , ethyl, propyl or butyl. The corticoids of the general formula I, in which R2 is a hydrogen atom, are noteworthy as they cannot form any diastereoisomeric mixtures. The onset of action and duration of action of the new corticoids and their solubility in physiologically acceptable solvents are similar to the known corticoids, depending on whether and if any acid is an esterified hydroxyl group having the position-21. A method for the preparation of new 11 -hydroxysteroids of general formula I, in which X, W, R 1, R 2 and R 4 may be the meaning given above, according to the invention, is that an 11-deoxysteroid of the general formula II in which X, W, Q, R 1 and R 2 have the meaning given above, and R 4 'is hydrogen atom 121296121 296 3 , a hydroxyl group or an alkanecarbonyloxy group with 1-6 carbon atoms is ftfcttentated by culturing a fungus of the genus CtffrftUatfa, preferably a fungus of the species Curvularia lun, s, tE, a known compound of the formula Id, in which. A single bond, possibly dehydrating% fce4) olpi; eniu-1,2. Another aspect of the method of producing new coticoids of the general formula 1 is the method for the preparation of valuable steroids with the general formula corresponding to the formula 1, but wherein an unsubstituted hydroxyl group is present in the position Iu-17 and wherein X, W and R4 are as defined above, such that a new EstereOid of General Formula I is used as starting material, wherein It is known that p: ksysUeWfc ^ ibHattti 3pys | kie- «3lnbole have the above-mentioned inflammatory active 11 /? - hydro- like corticoids called han- ^ rtison, Prednisolone, Dexamethasson," 8 $ tamethason, Triamcinolone, Fluocinolone or Jftp ^^ drenolone) is produced by means of a highly sensitive multi-step partial synthesis with the presence of steroids (like Diosgenin), which are more and more difficult to obtain in sufficient quantity. In the multistage synthesis of these compounds, the microbial incorporation of the 11'-hydroxyl group into the structure of the steroid is usually the most expensive and loss-making synthesis step. In 1966 a method was developed which could be used to yield 11 µg of 11-dehydroxylation. - the zoxy-17-hydroxy phytheroids of the pregnane series are significantly increased by esterifying the 17α-hydroxyl group, then hydroxylating with the aid of the fungus 3? By saponifying the 11 / Miydroxy-17 α-acyloxysteroid obtained (see German Patent Specification No. 1,618,599), the acylation of the 17-hydroxyl group is indeed expensive, because the yields achieved are unsatisfactory. The hydrolysis of these 11 is also difficult. (α-hydroxy-17 α-acyloxy steroids), as by-products are usually formed, and the resulting products therefore require costly and loss-making purification to meet the purity criteria required for active substances in medicaments. whereas the starting steroids, which can be produced in high yield from the corresponding 17-hydroxy steroids, and the resulting process products can be rapidly and sexually hydrolysed to the corresponding 11 ^ ^ T ^ H ^ in ^ hydroxy steroids. The steroids used are T ^ gg according to the invention. nl ° ^ vb ^ a ^ a3JS «and / or they can be substituted and / or can be double. The presence of ^ Sp ^^ ydroxy or acyloxy, e.g. in | Mjili» jiii and "1, the presence of halogen atoms, preferably as many as 5 fluorine, methyl or methylene groups, for example in the -6 and / or -16 position, does not affect the performability of the process according to the invention. In the process of the invention, it is preferred to use such steroids as starting compounds which have a keto group in the -3 position and a double bond in the -4.5 position. According to the invention, under the conditions which are usually used for the 11 (i-hydrotrophicylation of steroids with Curvuiaria fungi. Suitable for hydroxylation of Curyularia fungi are, for example, Curvularia falcuta OM-102 H, Curvularia genticulata 1FO (6284). , Curvularia lunata NRRL 2380, ATCC 12017 or IFO (6286) or Curvularia maculans IPO (0292) It should be mentioned that other microorganisms other than the genus Curvularia are also suitable for carrying out the process, but this generally does not give the Advantages compared to the method according to the invention. Under the cultivation conditions customary for these microorganisms, a submerged culture is grown in a suitable medium, in the presence of aeration. the substrate (dissolved in a suitable solvent or preferably in emulsified form) and fermented until the maximum conversion of the substrate is achieved. Suitable solvents for the substrate are, for example, methanol, ethanol, ethylene glycol monomethyl ether, dimethylformamide , or dimethyl sulfoxide. The substrate may be emulsified, for example, by injecting it through nozzles under turbulent conditions in micronized form or as a solution in a water-miscible solvent (such as methanol, ethanol, acetone, ethylene glycol monomethyl ether, dimethylformamide). or dimethyl sulfoxide) into water which contains known auxiliary emulsifiers. Suitable auxiliary emulsifiers are nonionic emulsifiers, such as ethylene oxide adducts or fatty acid esters with polyethylene glycols. Suitable emulsifiers include commercial wetting agents such as, for example, Tegin (R), TagatW, TweenTO, and Span (R). Emulsifying the substrate often allows for an increased conversion of the substrate and thus an increase in the concentration of the substrate. Of course, it is also possible to use other methods of increasing the conversion of the substrate in the method according to the invention, known to those skilled in the fermentation field. The optimal substrate concentration, substrate addition time and fermentation duration depend on the structure of the substrate used and the species of microorganism used. These values, as is generally required for microbiological transformations of steroids, must be determined on a case-by-case basis by means of preliminary tests known to those skilled in the art. As a possible technical measure, the subsequent dehydration of the steroid of the general formula 1 J4 saturated in position 1 can be carried out both by microbiological methods and by purely chemical methods. For example, 44-steroids are hydrogenated at position-1 under known conditions with the aid of a culture of bacteria of the genus Bacillus / e.g. Bacillus lentus or Bacillus sphaericus / or of the genus Arthrobacter simplex. Moreover, it is possible to carry out the β-dehydrogenation in such a way that these AA steroids are heated in an environment of neutral solvents with the oxidants practiced in this reaction, such as such as selenium dioxide or 2,3-dichloro-5,6-cyanobenzoquinone. The resulting process products can easily be split into the corresponding 11, 17, 21-trio hydroxy steroids. This cleavage is carried out under conditions which are conventionally used. in the hydrolysis or alcoholysis of acetals. For example, these compounds are cleaved by reacting them in a lower alcohol environment, such as methanol or ethanol, or in an environment containing a water-containing organic solvent, such as ethylene glycol monomethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphoric triamide or acetone with a mineral acid such as sialic, sulfuric, phosphoric or perchloric acid, with a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, with a strongly acid carboxylic acid m, such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic or acid ion exchanger, or with a Lewis acid such as boron trifluoride, zinc chloride, zinc bromide or titanium tetrachloride. The new corticoids of general formula I, as already mentioned, are characterized by when applied topically, they have a strong anti-inflammatory effect and show a very favorable differentiation between the desired local action and the undesirable systemic side effect. Venous can be determined by the vasoconstriction test, discussed below: These trials are conducted in groups of 8 subjects of both sexes who have not received any local corticosteroid treatment in the last two weeks. After the Stratum corneum has been removed up to the Stratum Lucidum, on the back of the test subject (20-40 detached membranes named Tesafilm), 0.1 g of the preparation is applied to an area of 4 cm 2 without a tampering dressing. The same preparation is applied to an identical area of the skin in a swirl order. The constriction of the vessels is visually assessed after 4 and 8 hours by the examiner according to the following degrees of action: 1 - absolute paleness, 2 = slight residual erythema, 3 = moderate degree of erythema, intensity of redness in the medium range of exposed, untreated and intact skin, 4 = erythema with slight brightening, 5 = no blushing or enhancement of erythema. Individual ratings are given as average results. the knitted fabric is bifluorocortolone 21-valerate (this is 6 a, 9a-difluoro-11 /? - hydroxy-16 a-methyl - 21-valeryloxypregnadiene -1.4 - dione- -3.20 = DFV). the differences in A of the mean degrees of action of the DFV and the test substance determined in each series of tests are determined. Positive differences in A indicate a more favorable, and negative differences indicate a more unfavorable evaluation of the test substance compared to the DFV test substance. Tables 1 to 3 below list the observed test results, determined during the treatment of test subjects with the preparation Containing 0.1 ppm (parts per million) of the active ingredient. The systemic activity of these compounds can be determined by the adjuvant-edema test discussed below. SPF rats weighing 130-150 g are injected into the right posterior limb with 0.1 ml of a 0.5% Mycobacterium butyricum suspension (obtained from Difko from the American company Difko) in order to induce inflammation. The paw volume of the rats is measured prior to injection. 24 hours after the injection, the volume of the paws is again measured to determine the size of the edema. The rats were then dosed orally or subcutaneously with various amounts of the test substance dissolved in a mixture of 29% benzyl benzoate and 71% crawfish oil. After a further 24 hours, the paw volume is determined again. The test animals are treated in the same way, but with the difference that they are injected with a mixture of benzyl benzoate and vodka oil, not containing the test substance. The quantity of the test substance required to obtain a 50% reduction in the volume of experimentally induced lap swelling is known in a known manner. Tables 1 to 3 below list the test results obtained, with each new substance prepared according to the invention being compared with analogous, structurally related, previously known corticoids to be found in commercial preparations. Due to the completely different nature of the starting compounds of formula II, it was not possible to compare the pharmacological properties of the products of formula I with them. 10 15 20 25 30 35 40 45 121 296 7 8 Table 1 Results of the test of hydrocortisone derivatives No. 1 2 3 4 s 5. 6 7 Substance 17 a-butyryloxy-11 / ?, 21-dihydroxy-pregnene-4-dione-3 , 20 (= Hydrocortison-17-butyrat) 11 # 21-dihydroxy-17 α-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20 17 α-ethoxymethoxy-11 / β, 21-dihydroxy-pregnene-4 -dione-3.20 11 / ?, 21-dihydroxy-17? -propoxymetaxy-pregnene-4-dione-3.20 11 / ?, 21-dihydroxy-17? -isopropoxymethoxy-pregnene-4- - dione-3.20 17 a-butoxymethoxy-11 / ?, 21-dihydroxy-pregnene-4-dione-3.20 11 # 21-dihydroxy-17 a- (2'-four-hydro-pyranyloxy) -pregnene- - 4-dione-3.20 Vessel narrowing test A after 4 hours -0.2 +0.3 0.0 +0.4 +0.9 +0.9 +0.8 A after 8 hours -0.3 + 0.7 + 0.7 +0.4 +0.5 +0.6 + 0.6 Adjuvant-edema test (mg / kg animal) ED50 orally 54 67 ED50 subcutaneously 13 13 14.5 about 10 30 (42Vo) 20 12 Table 2 Prednisolone derivative test results No. 8 '9 Substance 11 # 17 «, 21-Trihydroxy-pregnadiene-4-dione-3.20 (= Prednisolone) 11 # 21-Dihydroxy-17 a-me toximethoxy-pregnadien-1,4-dione-3.20 Vessel narrowing test A after 4 hours -0.9 —0.2 A after 8 hours -0.8 -0.3 Adjuvant-edema test (mg / kg animal) ED50 orally 8.6 9.8 ED50 subcutaneously 2.6 Table 3 Results of the 6-fluoro-and 6-methylcorticoid test No. 24 25 26 27 Substance 6 a-fluoro-11 / ?, 21-dihydroxy-16 a-methylpregnadiene -1,4-dione-3.20 6 a-fluoro-11 / β, 21-dihydroxy-17 a-methoxymethoxy-pregnene -4-dione-3.20 11 # 17 a, 21-trihydroxy-6 a- methyl-pregnadien-1,4-dione-3.20 (= 6-Methylprednisolone) 11 # 21-trihydroxy-17? - (l'-methoxyethoxy) -6? -methyl-pregenno-4- dione-3.20 Vessel narrowing test A after 4 hours —1.1 +0.1 —0.8 +0.6 A after 8 hours —0.8 +0.1 —0.9 +0.6 Adjuvant test - swelling 1 (mg / kg animal) ED 50 orally 22 ED 50 1 subcutaneously 3.5 4.09 121 296 10 These new compounds, in combination with carriers practiced in galenic pharmacy, are particularly suitable for the topical treatment of contact eczema, eczema of various kinds, neuro-dermatos, erythroderma, burns, Pruritis vulvae et ani, Nosacea, Erythematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus and similar skin diseases. These drugs are formulated in a known manner, the way of carrying out these active substances together with appropriate additives into the desired application forms, such as solutions, liquid powders, mastics, creams or patches. In the medicaments prepared in this way, the concentration of the active substance depends on the dosage form. In the case of liquid powders and ointments, an active ingredient concentration of 0.001-1% is preferably used. Moreover, the new compounds, possibly in combination with known carriers and auxiliaries, are excellent for the preparation of inhalants which can be used in the treatment of allergic respiratory diseases , for example in the treatment of bronchial asthma or rhinitis. Further these new corticoids also in the form of capsules, tablets or dragees, preferably containing 10-200 mg of the active ingredient, and administered orally or in the form of suspensions, These preferably 100-500 mg of active ingredient per dose and administered rectally are also suitable for the treatment of allergic bowel diseases such as Kolitis ulcerosa and Kolitis granulomatosa. The following examples illustrate the following: Example I. a) 21 63 g of 3 ^, 21-diacetoxy -17 a-hydroxypregnene-5-one-20 is dissolved in .150 ml of anhydrous methylene chloride and 100 ml of anhydrous dimethyl acetal The solution is then cooled with water and a mixture of 21.6 g of phosphorus pentoxide and 43 g of diatomaceous earth is introduced into it, stirring the whole solution for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is then drained and the residue is washed with methylene chloride, triethylamine is added to the filtrate until the pH is 9, and the whole is concentrated under vacuum. The residue was recrystallized from methanol-methylene chloride to give 22.68 g of 3β, 21-diacetoxy-17α-methoxymethoxy-pregnene-5-one-20, mp 182-184 ° C. b) 1 liter of sterile nutrient solution, containing 0.3% yeast extract, 0.3% corn steep and 0.2% grape sugar, and having a pH of 7.0, in a conical flask with a capacity of 2 liters of dry cultures of Flavobacterium dehydrogenate ATCC 13930 are inoculated and shaken at 30 ° C for 2 days at 175 rpm. 85 ml of the same medium in a 500 ml conical flask are inoculated with 10 ml of this culture of the microorganism Flavobacterium dehydrogene and shaken at 30 ° C for 7 hours at 175 revolutions per minute. 5 ml of a sterile solution of 0.5 g of 3, 21-diacetoxy-17α-methoxymethoxy-pregnen--5-one-20 in dimethylformamide are added to this culture and shaken at 30 ° C for a further 65 hours at 175 revolutions. for a minute. After fermentation, the cultures are extracted twice with 100 ml of ethylene chloride, the extract is concentrated under vacuum, the residue is purified by chromatography on alumina to give 402 mg of 21-hydroxy-17α-methoxymethoxy-pregnene-4. dione-3.20, mp 152-153 ° C. c) Placed in a 2 liter conical flask, 1 liter sterile nutrient solution containing 2% glucose and 2% corn steep and adjusted to pH 6.5, inoculated by rinsing the dry Curvularia lunata culture NRRL 2380 and shaken at 30 ° C for 60 hours at 175 rpm. A 500 ml conical flask was filled with 90 ml of sterile medium containing 1.0% corn steep and 1.25% soybean powder. and adjusted to pH 6.2, 10 ml of this Curvularia lunata culture are inoculated and shaken at 30 ° C. for 7 hours at 175 rpm. 0.6 ml of a sterile solution of 30 mg of 21-hydroxy-17α-methoxy-methoxy-pregnene-4-dione-3.20 in dimethylformamide is added to this culture and fermented for a further 65 hours under the specified conditions. The fermentation cultures were processed analogously to Example Ib), yielding 27 mg of 11 [beta], 21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20, mp 180-182 ° C. d) 2.5 g of 11 / α2-dihydroxy-17α-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20 are dissolved in 40 ml of anhydrous methylene chloride, cooled to 0 ° C and within 15 minutes under argon, it is treated with a solution of 2.25 ml of titanium tetrachloride in 10 ml of methylene chloride. The mixture is stirred for 90 minutes at room temperature, then 150 ml of methylene chloride and 100 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution are added, stirred for 15 minutes, the organic layer is separated, washed until neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from chloroform, giving 2.19 g of 11 [beta], 17 [alpha], 21-trihydroxy pregnene-4-dione-3.20 with a decomposition temperature of 215 ° C. Example II. a) 50 g of 3 β, 21-diacetoxy-17 α-hydroxypregnene-5-one-20 are mixed with 50 mg of anhydrous p-toluenesulfonic acid and 350 ml of anhydrous methylene chloride, cooled to 0 ° C, and after the addition of 10 g of methyl vinyl ether, the mixture is stirred for 4 hours at 0 ° C. Then, triethyl amine is added to the total until the pH is 9 and concentrated under a vacuum. 58 g of 3), 21-diacetoxy-17 a- (1, -methoxyethoxy)-pregnene-5-one-20 are obtained in the form of a mixture of diastereomers, mp 80-118 ° C (sample recrystallized from methanol has a melting point of 132-134 ° C). b) Under the conditions of example Ib) a solution of 600 mg of the mixture of 3 ^, 21-diacetoxy-17a- (r-methoxyethoxy) -pregnene-5-one-20 in 5 ml 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 121 296 12 of dimethylformamide is reacted with the culture of Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930, processed to give 394 mg of 21-hydroxy-17α as a mixture of diastereoisomers, mp 166-178 ° C. c) A solution of 100 mg of a mixture of 21-hydroxy-17 α- (1'-methoxyethoxy)-pregnene -4-dione-3.20 diastereoisomers in 2 ml of dimethylformamide is fermented under the conditions described in example Ic) by means of a culture Curvularia lunata NRRL 2380 and processed to give 105 mg of 11 £ 21-dihydroxy-17α- (l'-methoxyethoxy) - pregnene-4-dione-3.20 in the form of an oily mixture of diastereoisomers. 3 ml of methanol and 05 ml of 2N aqueous hydrochloric acid solution and shake for 5 hours at room temperature. Then 4 ml of water are added to the mixture, it is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, it is extracted twice with 8 ml of ethylene chloride each time, the organic layer is concentrated under vacuum, the residue is purified by chromatography in a column on alumina to give 69 mg of 1117 [alpha], 21-trihydroxypregnene-4-dione-3.20, mp. temperature 217-219 ° C. Example III. a) 10.0 g of 21-acetoxy-17α-hydroxy-pregnene-4-dione-3.20 are mixed with 13 mg of anhydrous p-toluenesulfonic acid and 130 ml of anhydrous methylene chloride, cooled to 0 After the addition of 2.3 g of methyl vinyl ether, the mixture is stirred for 7 hours at 0 ° C. The reaction mixture is processed analogously to that in Example 1a), and the obtained are 11.6 g of 21-acetoxy-17α- (1'-methoxyethoxy) pregnene-4-dione-3.20, m.p. 135- 150 ° C. b) A solution of 0.1 g of a mixture of 21-acetoxy-17α- (1'-methoxyethoxy)-pregnene-4-dion-3.20 diastereomers in 2 ml of dimethylformamide, under the same conditions as in Example Ic), it is fermented with the culture of Curvularia lunata NRRL 2380 and processed. The thus obtained 11.21-dihydroxy-17α- (F-methoxyethoxy) -pregenene-4-dione-3.20 is hydrolyzed under analogous conditions as in the example 8) and 78 mg of 11.17α are obtained. 21-trihydroxypregnene-4-dione-3.20, m.p. 217-219 ° C. Example IV. a) 10.0 g of 21-acetoxy-17α-hydroxy-pregnene-4-dione-3.20 under conditions analogous to that in the example of Ilia), reacted with 2.50 g of ethyl vinyl ether and work-up to give 12.5 g of 21-acetoxy-17 ”- (1,1-ethoxyethoxy) -pregnene-4-dione-3.20 as an oily mixture of diastereoisomers. b) A solution of 0.1 g of a mixture of 21-acetoxy-17 a- (r-ethoxyethoxy) -pregnene-4-diimm3.20 diastereoisomers in 2 ml of dimethylformamide, under the same conditions as in Example Ic), is hydroxylated with Curvularia lunata NRRL 2380 and processed to give 17 α- (r-ethoxyethoxy) -11 £ 21-dihydroxypregnene-4-dione-3.20, which under the same conditions as in example 1c) is hydrolyzed to 63 mg 11 £ 17a, 21-trihydroxy-pregnene-4-dione-3.20 with a melting point of 216-217.5 ° C. Example 5 a) 10.0 g of 21-acetoxy-17α-hydroxypregnene-4-dione- 3.20, in conditions analogous to that in the example of Ilia), reacted with 4.0 g of isobutyl vinyl ether and worked up to give 13.5 g of 21-acetoxy-17 "- (1'-isobutyl - xyethoxy) -pregnene-4-dione-3, 20 in the form of an oily mixture of diastereoisomers. b) A solution of 0.1 g of a mixture of 21-acetoxy-17α- (1'-isobutyloxyethoxy)-pregnene-4-dione-3.20 diastereoisomers in 2 ml of dimethylformamide, under the same conditions as in Example Ic), The ¬oxylated with Curvularia lunata NRRL 2380 and processed to give 11 £ 21-dihydroxy -17 a- (r-isobutyloxyethoxy) -pregnene-4 - dioa - 3.20, which under the same conditions as in the example Ile) is saponified to 68 mg of 1117 [alpha], 21-trihydroxypregnene-4-dione-3.20 having a melting point of 214-216 ° C (decomposition). 20 Example VL a) 1.95 g of 21-acetoxy-17a-hydroxypregnene-4-dione-3.20 are mixed with 5 mg of anhydrous p-toluenesulfonic acid, 25 ml of anhydrous methylene chloride and 3.5 ml dihydrogen pyran and stirred for 13 hours at room temperature. The reaction mixture is processed analogously to that of Example Ilia), yielding 2.0 g of 21-acetoxy-17α- (2'-tetrahydroopyranyloxy) -pregnene-4-dione-3.20 as a mixture nines of diastereoisomers, m.p. 185-200 ° C. b) A solution of 0.1 g of a mixture of 21-acetoxy-17 α- (2'-tetrahydropiranyloxy) -pregenene-4-dione-3.20 diastereoisomers in 2 ml of dimethylformamide, under the same conditions as in example Ic), hydroxylates with Curvularia lunata NRRL 2380 and processed to obtain 11 £ 21-dihydroxy - 17 a - (2 '- tetrahydro-pyranyloxy) -pregnene-4-dione-3.20, which under analogous conditions as in the example of ) hydrolyzes to 40 72 mg 11 17 α-21-trihydroxypregnene-4-dione-3.20, m.p. 215 ° C (decomposition). Example VII. a) 50 g of 21-acetoxy-17 a-hydroxy-6 a-methylpregnene-4-dione-3.20, under the same conditions as in the example Ilia), reacted with 13.9 g of methyl vinyl ether - and worked up to obtain 59 g of 21-acetoxy-17? - (1'-methoxyethoxy) -6? -methylpregnene-4-dione-3, p as amorphous mass. b) A solution of 200 mg of 21-acetoxy-17 a- (1,1 -n \ ethoxyethoxy) -6 a-methylpregnene-4-dione-3.20 in 0.4 ml of diethylformamide, under the same conditions as in Example Ic) is hydrolyzed with Curvularia lunata NRRL 2380 and processed to give 11.21-dihydroxy-17α- (1'-meth-55ltfoxyethoxy) -6a-methylpregnene-4-dione-3.20, which under the conditions of analogous to example 1c) is hydrolyzed to 15 mg of 1117α, 21-trihydroxy -6α-methylpregnene-4-dione-3.20 with a melting point of 189-192 ° C. Example VIII. a) 2.0 g of 21-acetoxy-17 α-hydroxy-16 / α-methylpregnene-4-dione-3.20 are mixed with 5 mg of p-toluenesulfonic acid (anhydrous) and 25 ml of anhydrous methylene chloride and cooled to temperature 0 ° C. Then, 0.5 g of methyl vinyl ether is added to the mixture, stirred for 5 hours at room temperature, the mixture is worked up analogously to the example of Ilia) and 2.1 g of 21 are obtained. -acetoxy-17α- (r-methoxyethoxy) -16'-methylpregnene-4-dione-3.20 in the form of an oily mixture of diastereoisomers. b) A solution of 50 mg of a mixture of 21-acetoxy-17 a- (1'-methoxyethoxy) - 16 diastereoisomers / - methyl pregnene-4-dione-3.20 in 1 ml of dimethylformamide, under the same conditions as in Example Ic), hydroxylated with Curvularia lunata NRRL 2380 and processed to give 11 # 21 - dihydroxy - 17 a- (V-methoxyethoxy) - 16 / α-methylpregnene-4-dione-3.20 which under conditions analogous to that in example lc) is hydrolyzed to 32 mg of 11 # 17, 21-trihydroxy-16 / α - methyl pregnene-4-dione-3.20 with a melting point of 204 ^ -207 ° C. Example EX. a) 50 g of 17 α-hydroxypregnene-4-dione-3.20, under the same conditions as in the example Ilia), reacted with 15 g of methyl vinyl ether and worked up to give 51.2 17 α- (1'-methoxyethoxy ) -pregnene-4-dione-3.20, mp 115-152 ° C. b) A solution of 0.1 g of 17 α- (r-methoxyethoxy) -preg-nene-4-dione-3.20 in 1 ml of dimethylformamide, under the same conditions as in Example Ic), is fermented with the Curvularia culture lunata NRRL 2380 and processing. The 11 / α-hydroxy-17 α- (r-methoxyethoxy) -pregnene-4-dione-3.20 (melting point 85-103 ° C) obtained in this way is hydrolyzed under the same conditions as in Example IIc) to obtain 63 mg of 11 # 17 α-dihydroxypregnene-4-dione-3.20 with a melting point of 222-223.5 ° C. Example X. a) 50 g of 3 # 21-diacetoxy-17a -hydroxy pregnene-5-one-20 in 150 ml of methylene chloride is reacted with 380 g of bis (2-methoxyethyl) formaldehyde acetyl, 50 g of phosphorus oxide and 100 g of methylene chloride under the same conditions as in example 1a. diatomaceous earth and treated, obtaining 45.8 g of 3 # 21-diacetoxy-methoxy) -pregnene-5-one-20 with a melting point of 160-161 ° ab) Under the same conditions as in Example Ib) 0.5 g of 3 # 21-diacetoxy-17 a- (2'-methoxy-ethoxymethoxy) -pregnene-5-dione-3.20 is reacted with the culture of Flavobacterium dehydrogenans ATOC 13930 and processed to give 390 mg 21 - hydroxy - 17 a- (2'-methoxyethoxymethoxy) -pregnene-4-dione-3.20 in the form of a glassy mass. c) In conditions analogous to those in Example Ic), 30 mg of 21-hydroxy-17α- (2'-methoxyethoxy-methoxy) -pregnene-4-dione-3.20 are reacted with the culture of Curvularia lunata NRRL 2380 and worked up to give 24 mg of 11 # 21-dihydroxy-17 α- (2'-methoxyethoxy-methoxy) -pregnene-4-diene-3.20, mp 43-147 ° C. d) Under conditions analogous to those in Example 1d) 10 mg of II # 21-dihydroxy-17a- (2'-methoxyethoxy-methoxy) -pregnene-4-dione-3.20 in 2 ml of methylene chloride and 0.12 01 ml of titanium tetrachloride is reacted and then processed to give 8 mg of 11 # 17α, 21-trihydroxy-pregnene-4-dione-3.20, m.p. 213 ° C. Example XI. Placed in a 2-liter conical flask, 500 ml sterile nutrient solution, containing 0.1% yeast extract, 0.5% corn steep and 0.1% glucose and set to pH = 7.0 is inoculated by washing dry Arthrobacter simplex ATCC 6946 culture and shaking for 48 hours at 30 ° C and 190 rpm. 90 ml of the previously described medium in a 500 ml conical flask is inoculated with 10 ml of this Arthrobacter simplex culture and shaken for 6 hours at 30 ° C at 165 revolutions per minute. Then 1 ml of a sterile solution of 50 ml of 11 # 21-dihydroxy-17α-methoxymethoxy-pregnene-4-dion-3.20 in dimethylformamide is added to this culture and fermented for another 42 hours. 20 Fermentation cultures treated analogously to Example 1b), yielding 44.5 g of 11 # 21-dihydroxy-17α-methoxymethoxy-pregnadiene-1,4-dione-3.20, mp 229-231 ° C. 25 Example XII. Placed in a 2-liter conical flask, 500 ml sterile nutrient solution containing 1% of yeast extract (a product of Difco), 0.45% disodium hydrogen phosphate, 0.34% potassium hydrogen phosphate 30 ointments and 0.2% of Tween 80, adjusted to pH 6.7, are inoculated by rinsing a dry culture of Nocardia globerula ATCG 9356 and shaken at 30 ° C for 72 hours at 190 rpm. minute. 35 Placed in a 2 liter conical flask, 950 ml sterile nutrient solution containing 2.0% corn steep, 0.3% diammonium hydrogen phosphate and 0.25% Tween 80, adjusted to pH 6.5 40 ml of this Nocardia globe culture are inoculated and shaken at 30 ° C. for 24 hours at 190 rpm. Then 5 ml of a sterile solution of 0.25 g 11 # 21-dihydroxy-17a- (l, -methoxyethoxy) - 45-6 α-methoxypregnene-4-dione-3.20 in dimethylformamide are added to the culture and fermented. for the next 72 hours. The fermentation cultures were treated analogously to example Ib), yielding 0.21 g of 11 # 21-dihydroxy-17? - (l'me-50-ethoxy) -6? -Methylpregnadiene-1,4-dione-3.20 melting point 173 ° C. Example XIII. a) 50 g of 21-acetoxy-17? -hydroxy-pregnene-4-dione-3.20 are suspended in 600 ml of diethyl formaldehyde acetal and 600 ml of methylene chloride, with cooling to —30 ° C to —40 ° C. While stirring, a mixture of 75 g of phosphorus pentoxide and 150 g of diatomaceous earth is introduced, and the mixture is stirred for 30 hours at -30 ° C. The solution is filtered and neutralized with triethylamine. After the solvents have been distilled off, it is distilled off again with methanol and the residue is recrystallized from methanol. This gives 35.9 g of 21-acetoxy-17α-05-ethoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20, which, after recrystallization, has a melting point of 137-139 ° C. b) Placed in a 2 liter conical flask, 1 liter sterile nutrient solution containing 1% corn steep and 1.25% soybean powder, adjusted to pH = 6.2, inoculated by rinsing dry culture Curvularia lunata NRRL 2380 and shaken at 30 ° C for 72 hours at 175 rpm. A 50 liter fermentor containing 29 liters of sterile medium as previously described is inoculated with 1 liter of this Curvularia lu nata culture and the cultures maintained for 24 hours. hours at 30 ° C with 2 m3 of air per hour. Placed in a 50 liter fermenter, the sterile 36 liter nutrient solution described above is inoculated with 4 liters of this Curvularia lunata pre-fermentation culture and kept cultures for 10 hours at 30.degree. C. under aeration of 2 ms of air per hour and agitated at 200 revolutions per minute. Then 10 g of 21-acetoxy-17α-ethoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20 in 200 ml of ethylene glycol monomethyl ether are added to this culture. After 10 hours, the pH value is kept at 6.5-7.0. After a further 4 hours, 10 g of 21-acetoxy-17α-ethoxy-methoxy-pregnene-4-dione-3.20 in 200 ml of ethylene glycol monomethyl ether are added again and fermented under the conditions indicated for the following 23 hours. The fermentation cultures were extracted three times with 10 liters of ethylene chloride each time and further processed as in Example 1b). There are obtained 13.8 g of 11), 21-dihydroxy-17α-ethoxymethoxy-pregnene-4-dione - 3.20 with a melting point of 153-154 ° C. Example 14. a) 25 g of 21-acetoxy-17α-hydroxy-pregnene-3.20 are suspended in 200 ml of formaldehyde dipropyl acetal and 320 ml of methylene chloride and cooled to -20 ° C. While stirring, a mixture of 49.3 g of phosphorus pentoxide and 97 g of diatomaceous earth is introduced and the mixture is stirred for 22 hours at -20 ° C. This solution is filtered and neutralized with triethylamine. The methylene chloride is distilled off under vacuum and the formaldehyde dipropyl acetal layer coalesces from the separated oil. On distilling further amounts of solvent under vacuum, 19 g of 21-acetoxy-17α-propoxy-pregnene-4-dkne-3.20 crystallize with a melting point of 145-147 ° C. b) 10 g of 21-acetoxy-17 a-propoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20 together with 1 g of the agent called Tween 80 and three times the amount of water are ground in a dynamic KDL mill (a product from Bachofen, Basel ). These ground substances are sterilized with HA for at least 4 hours. Along with the same as in Example XIIIb), Curvularia lunata 2380 cultures are kept in the shake flasks and in the precursor fermenter and the main fermentor is inoculated. This fermenter is also adjusted as described in Example XIIIb) and the cultures are maintained for 10 hours under the conditions also set forth in Example XIIIb). Then 21-acetoxy-17α-propoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20 is added to this culture and fermented for a further 44 hours, the pH value being kept at 6.4-6. 7. The fermentation cultures are processed analogously to Example XIIIb), yielding 6.5 g of 11/2, 21-dihydroxy-17a-propoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20 with a melting point of 134/135 -136 ° C. Example XV. a) 50 g of 21-acetoxy-17-hydroxy-pregnene-4-dione-3, 20 are suspended in 500 ml of dibutyl formaldehyde acetal and 500 ml of methylene chloride, cooling to -35 ° C. . While stirring, a mixture of 74 g of phosphorus pentoxide and 150 g of diatomaceous earth is introduced and the mixture is stirred for 30 hours at -35 ° C. This solution is filtered and neutralized with triethylamine. The methylene chloride is distilled off under vacuum and the layer of dibutyl formaldehyde acetal coalesces from the separated oil. After distilling further solvent under vacuum, 38.7 g of 21-acetoxy-17α-butoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20 crystallize, mp 123.5-124.5 ° C. b) 8 g of 21-acetoxy-17 a-butoxymethoxy-pregne-4-dione-3.20 together with 0.8 g of Tween 80 is ground in the same way as in Example XIVb). For example XIIIb) the microorganism Curvularia lunata NRRL 2380 is grown in shock flasks as a starter culture and fermented in the pre-fermentor and the main fermentor. After 9 hours, the substrate is introduced into the main fermentor and fermented for a further 50 hours. The fermentation cultures are treated analogously to Example XIIIb), yielding 3.7 g of 11/2, 21 - dihydroxy - 17 a-butoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20, mp 79-81 ° C. Example XVI. a) 10.60 g of 21-acetoxy-6? -fluoro-17? -hydroxypregnene-4-dione-3.20 are dissolved in 265 ml of methylene chloride and 47.7 ml of formaldehyde dimethyl acetal. 7.95 g of phosphorus pentoxide and 15.9 g of diatomaceous earth are mixed in portions and the mixture is stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature. This solution is filtered and treated with 2.1 ml of triethylamine. The solvent is distilled off and the residue is recrystallized from methanol. 7.6 g of 21-acetoxy-6α-fluoro-17α-55-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20 are obtained, m.p. 161-167 ° C. b) By analogy with Example XIIb), the cultures of the microorganism Curvularia lunata NRRL 2380 are maintained in shock flasks, in the primary fermentor and in the main fermentor. After 9 hours, 5 g of 21-acetoxy are added to the main fermentor. -6-fluoro-17α-methoxy-methoxy-pregnene-4-dione-S, 20 in 100 ml of ethylene glycol monomethyl ether. From this point the pH value is kept between 6.5 and 7.0. After 121 296 1T 18 after 13 hours, 5 g of 21-acetoxy-6 a-fluoro-17 a-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20 in 100 ml of ethylene glycol monomethyl ether are added again and fermented. for a further 26 hours. The fermentation cultures were processed analogously to Example XIIIb), yielding 4.2 g of 11 [beta], 21-dihydroxy-6 [alpha] -fluoro-17 [alpha] -methoxy-methoxy-pregnene-4-dione -3.20 with a melting point of 190-192 ° C. Example XVII. a) 43 g of 3 321-diacetoxy-17α-hydroxy-16'-methylpregnene-5-one-20 are dissolved in 800 ml of formaldehyde dimethyl acetal and cooled to -15 ° C. A mixture of 43 g of phosphorus pentoxide and 80 g of diatomaceous earth is introduced in portions, and the mixture is stirred for 15 hours at a temperature of about -15 ° C. The solution is filtered, neutralized with triethylamine, and the solvent is distilled off under vacuum. The remainder is recrystallized from methanol. to give 31.5 g of 3'21-diacetoxy-17α-methoxy-methoxy-16'-methylpregnene-5-one-20, mp 117-118 ° C. b) As in Example Ib), the microorganism Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 is cultivated and fermented. After 6 hours, 4 ml of a sterile solution of 0.2 g 3 / β, 21-diacetoxy-17a-methoxymethoxy-16jff are added to this culture. - -methylpregnene-5-one-20 in dimethylformamide and shaking for a further 65 hours. After fermentation, these cultures are subjected to a treatment analogous to that in example Ib), yielding 163 mg of 21-hydroxy-17 a-methoxymethoxy- 16 / α-methylpregnene-4-dione-3.20 with a melting point of 126 / 128-129 ° C. C) Analogously to Example Ic), the microorganism Curvularia lunata NRRL 2380 is cultivated and fermented. After 6 hours for cultivation 1 ml of a sterile solution of 50 mg of 21-hydroxy-17α-methoxymethoxy-16-methylpregnene-4-dione-3.20 in dimethylformamide is added to this and fermented for a further 65 hours. The fermentation cultures are processed anar logic as in example Ib) to give 34.5 mg of 11 # 21-dihydroxy -17 a- methoxymethoxy-16 / β-methylpregnene-4-dione-3.20 with a melting point of 204 / 205-206 ° C. Example XVIII, a) 29.1 g of 21-acetoxy-6-chloro-17 a-hydroxypregnadiene - 4.6 - dione - 3.20 is dissolved in 730 ml of methylene chloride and 131.0 ml of formaldehyde dimethyl acetal. A mixture of 22.12 g of phosphorus pentoxide and 44 g of diatomaceous earth was added in portions and the mixture was stirred for 2.5 hours under nitrogen atmosphere. This solution is filtered and treated with 5.8 ml of triethylamine. The solvent is distilled off and the residue is recrystallized from methanol in the presence of active carbon and 10% triethylamine. 15.6 g of 21-acetoxy-6-chloro-17α-methoxymethoxypregnadiene-4,6-dione-3,20 are obtained, mp 183-186 ° C. c) By analogy with Example XIIIb), the cultures of the microorganism Curvularia lunata NRRL 2380 are maintained in shock flasks, in the primary fermentor and in the main fermentor. 10 20 30 35 40 50 55 After 9 hours have elapsed, 3 g of 21-acetoxy-6-chloro-17a-methoxy-methoxy-pregnadien-4,6-dione-3.20 in 60 ml of monomethyl ether are added to the main fermentor. ethylene glycol. From this point on, the pH value is kept from 6.4 to 6.7 and the fermentation is carried out for a further 20 hours. The fermentation cultures are treated analogously to example XIIIb), yielding 1.8 g of 11 / β, 21-dihydroxy-6-chloro-17 a-methoxy-methoxy-pregnadiene-4,6-dione-3.20, m.p. 234 / 235-236 ° C. Example XIX. a) 38.85 g of 21-acetoxy-17 a- -hydroxypregnene-4-dione-3.20 is mixed with 235 ml of formaldehyde diisopropyl acetal and 500 ml of methylene chloride and cooled to -20 ° C. While controlling, the mixture of 75 g of phosphorus peroxide and 150 g of diatomaceous earth and stirred for 20 hours at -20 ° C. The mixture is filtered, washed with methylene chloride and the pH is adjusted to 9 with triethylamine. The solvent is distilled under vacuum and the residue is dissolved in methylene chloride. This solution is washed with a half-saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, mixed with activated carbonate, drained from diatomaceous earth under reduced pressure and concentrated in a vacuum. The residue is chromatographed on silica gel with a toluene-acetate-ethyl acetate mixture. There are obtained 35.8 g of 21-cetoxy-17a-isopropoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20, which, after recrystallization from pentane, melts at 111 ° -117 ° C. b) By analogy with Example XIIIb), the cultures of the microorganism Curvularia lunata NRRL 2380 are maintained in shock flasks, in the pre-fermentor and the main fermentor. After 9 hours, 12 g of 21-acetoxy are added to the main fermentor. 17a-isopropoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20 in 240 ml of ethylene glycol monomethyl ether. From this point on, the pH value is kept at 6.5-7.0 and the fermentations are carried out for a further 15 hours. The fermentation cultures are processed analogously to that in Example XIIIb), yielding 8.4 g of 11 / β, 21-dihydroxy-17α-isopropoxymethoxy-pregnene-4-dion-3.20 with a melting point of 71 / 73-78 ° C. c) As in Example XI, cultures of the microorganism Arthrobacter simplex ATCC 6946 were maintained in culture and fermentation flasks. After 5 hours, 1 ml of a sterile solution of 50 mg of 11 µl, 21-dihydroxy-17α-isopropoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20 in ethylene glycol monomethyl ether is added to the fermentation flask and fermented in for another 42 hours. The fermentation culture was processed analogously to example Ib), yielding 32 mg of 11 [beta], 2l-dihydroxy-17 [alpha] -isopropoxymethoxy-pregnadiene-1,4-dione-3.20, mp 58 / 63- 65 ° C. Example from XX. a) By analogy with Example Ib), the microorganism Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 is cultured in shake flasks, in the primary fermentor and in the main fermentor. After 23 hours 19 121 296 20 19.5 g of 16-methylene-3 / ?, 21-diacetoxy-17 a-methoxymethoxy -pregnene-5-one-20 in 500 ml of dimethylformamide are added to the main fermentor and conducts fermentation for further 28 hours. The fermentation cultures are processed analogously to Example XIIIb), obtaining 15.5 g of 16-methylene-21-hydroxy-17α-methoxymethoxy-17α-methoxymethoxy-pregnene -4-dione-3.20, m.p. 147/150-151 ° C. b) As in Example XIIIb), the cultures of the microorganism Curvularia lunata NRRL 2380 are maintained in shock flasks, in the pre-fermentor and in the main fermentor. After 9 hours, 20 g of 16-methylene-21- are added to the main fermentor. hydroxy-17 a-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20 in 400 ml of ethylene glycol monomethyl ether. From then on, the pH value is kept at 6.4-6.7 and the fermentation is carried out for a further 8 hours. The fermentation cultures are subjected to an analogous treatment as in Example XIIIb), obtaining 11 g of 16-methylene-11 /? , 21-Dihydroxy-17α-methoxy-17α-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3.20, m.p. 205 / 206-208 ° C. Example XXI. Analogously to Example XI, cultures of the microorganism Arthrobacter simplex ATCC 6946 were maintained in culture and fermentation flasks. After 5 hours, 1 ml of a sterile solution of 50 mg 11 / β, 21-dihydroxy-17 cc-propoxymethoxy-preg E ene-4-dione-3.20 in ethylene glycol monomethyl ether is added to the fermentation flask and carried out. fermentations for a further 42 hours. The fermentation cultures were subjected to a treatment analogous to that in Example Ib), yielding 41 mg of 11), 21-dihydroxy - 17 alpha-propoxymethoxy-pregnadieno-1,4-dione-3.20 with a melting point of 121 / 125-127 ° C. PL

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kortykoidów o ogólnym wzorze 1, w którym wiazania .... ozna¬ czaja wiazania pojedyncze lub podwójne, X ozna¬ cza atom wodoru, atom fluoru lub grupe metylo¬ wa, W oznacza grupe metylenowa, grupe etylide- nowa lub grupe winylydenowa, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, ewentualnie prze¬ dzielona atomem tlenu, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, albo Ri i R2 razem tworza grupe czterometylenowa, a K4 oznacza atom wodoru l.ib grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze 1i-dezoksysteroid o ogólnym wzorze 2, w którym X, W, Ri i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a R'4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkanokarbonyloksylowa o 1—6 atomach wegla, poddaje sie fermentacji za pcmoca hodowli grzyba z rodzaju Curvularia, i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym ... oznacza wiazanie pojedyncze, ewentualnie odwo¬ domia sie w polozeniu-1,2.Claims 1. A method for the preparation of new corticoids of the general formula I, in which the bonds ... are single or double bonds, X is a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, W is a methylene group, an ethylide group - new or vinyldene, Ri is an alkyl group with 1-6 carbon atoms, optionally cleaved with an oxygen atom, R2 is hydrogen or an alkyl group of 1-4 carbon atoms, or Ri and R2 together form a tetramethylene group, and K4 is a hydrogen atom 1. and a hydroxyl group, characterized in that the 1 i-deoxysteroid of the general formula II, in which X, W, Ri and R2 are as defined above, and R'4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkane carbonyloxy group of 1-6 carbon atoms are fermented with a culture of a fungus of the genus Curvularia, and the resulting compound of formula I, wherein ... is a single bond, is optionally referred to in the 1,2 position. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze fermentacje prowadzi sie za pomoca hodowli grzy¬ ba z gatunku Curvularia lunata.2. The method according to claim The method of claim 1, wherein the fermentation is carried out by culturing a fungus of the species Curvularia lunata. 3. Sposób wytwarzania nowych kortykoidów o ogólnym wzorze 1, w którym wiazania .... ozna¬ czaja wiazania pojedyncze lub podwójne, X ozna¬ cza atom chloru, W oznacza grupe metylenowa, grupe etylidenowa lub grupe winylidenowa, Ui oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, ewentualnie przedzielona atomem tlenu, a R2 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, albo Ri i R2 razem tworza grupe czterometylenowa, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze 11-dezo- ksysteroid o ogólnym wzorze 2, w którym X, W, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R4' ozna¬ cza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkanokarbonyloksylowa o 1—6 atomach wegla, poddaje sie fermentacji za pomoca hodowli grzyba z rodzaju Curvularia, i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym .... oznacza wiazanie pojedyncze, ewentualnie odwodornia sie w polozeniu-1,2.3. A method for the preparation of new corticoids of the general formula I, in which the bonds ... are single or double bonds, X is a chlorine atom, W is a methylene group, an ethylidene group or a vinylidene group, Ui is an alkyl group of 1 - 6 carbon atoms, optionally interrupted by an oxygen atom, and R2 is hydrogen or an alkyl group of 1-4 carbon atoms, or Ri and R2 together form a tetramethylene group and R4 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, characterized by that the 11-desoxysteroid of the general formula II, in which X, W, Ri and R2 are as defined above, and R4 'is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkane carbonyloxy group with 1-6 carbon atoms, is fermented with by culturing a fungus of the genus Curvularia, and the resulting compound of formula I, wherein ... is a single bond, is optionally dehydrogenated at the 1,2-position. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze fermentacje prowadzi sie za pomoca hodowli grzy¬ ba z gatunku Curvularia lunata.121 296 OCH-OR, wzór / CH2-R4 OCH-OR, wzór PL4. The method according to p. The process according to claim 3, characterized in that the fermentation is carried out by culturing a fungus of the species Curvularia lunata. 121 296 OCH-OR, formula / CH2-R4 OCH-OR, formula PL
PL1979222270A 1978-01-25 1979-01-23 Process for preparing novel corticoids PL121296B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782803661 DE2803661A1 (en) 1978-01-25 1978-01-25 Pregnane derivs. microbiological 11-beta-hydroxylation - using starting materials 17 alpha-substd. by an acetal group

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL222270A1 PL222270A1 (en) 1980-10-20
PL121296B1 true PL121296B1 (en) 1982-04-30

Family

ID=6030586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1979222270A PL121296B1 (en) 1978-01-25 1979-01-23 Process for preparing novel corticoids

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS54163564A (en)
DE (1) DE2803661A1 (en)
HU (1) HU185778B (en)
PL (1) PL121296B1 (en)
ZA (1) ZA79318B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3227312A1 (en) * 1982-07-19 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen NEW 6.16 DIMETHYL CORTICOIDS, THEIR PRODUCTION AND USE
US4588683A (en) * 1984-02-06 1986-05-13 Eastman Kodak Company Method of preparing 11β, 17α, 20, 21-tetrahydroxy steroids and corresponding 11β, 17α, 21-trihydroxy-20-oxo steroids

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA751599B (en) * 1974-03-27 1976-02-25 Plurichemie Anstalt 16-methyl-9alpha-halo steroid esters, ethers and preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HU185778B (en) 1985-03-28
ZA79318B (en) 1980-01-30
JPS54163564A (en) 1979-12-26
DE2803661A1 (en) 1979-07-26
JPS6361000B2 (en) 1988-11-28
PL222270A1 (en) 1980-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890000761B1 (en) Aromatic heterocyclic esters of steroide and preparing procer there of
US4267173A (en) Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor
US4172132A (en) 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
WO1990015816A1 (en) Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis
PL80570B1 (en)
DE3133081A1 (en) NEW 6 (ALPHA) METHYLPREDNISOLONE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE
NO743447L (en)
US4207316A (en) Novel 17-substituted 11 β-hydroxy steroids of the pregnane series, their manufacture, preparation and use
PL121296B1 (en) Process for preparing novel corticoids
EP0054786B1 (en) 6-alpha-methyl hydrocortisone derivatives, their preparation and their utilization
US4196203A (en) Novel corticoids
US4224320A (en) Novel steroids of the pregnane series, substituted in the 17-position, their manufacture and their use
US4185101A (en) 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
DK142057B (en) METHOD OF ANALOGY FOR THE PREPARATION OF 15ALFA, 16ALFA METHYLENE-1,4-PREGNADIA-3,20-DIONE DERIVATIVES
CA1144538A (en) Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use
US4025563A (en) Novel D-homo steroids
US3828083A (en) Novel 6alpha,16alpha-dimethyl steroids
CA1172590A (en) Steroids of the pregnane series substituted in the 17- position, and their manufacture and use
EP0013959A1 (en) D-homo steroids, processes for their preparation and medicines containing these D-homo steroids
GB1603281A (en) Derivatives of 9-fluoroprednisolone
KR800000176B1 (en) Process of pareparing steroid carboxytic acids and derivatives
PL121467B1 (en) Process for preparing novel corticoids
NO782538L (en) PROCEDURE FOR PREPARING NEW 19-NOR PREGNAHEXANES
JPS604198B2 (en) 3,20-dioxo-7α-halo-4-pregnenes or -1,4-pregnadienes, their production method, and anti-inflammatory agents containing the compounds
CS207754B2 (en) Method of making the ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids