NO157454B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157454B NO157454B NO834265A NO834265A NO157454B NO 157454 B NO157454 B NO 157454B NO 834265 A NO834265 A NO 834265A NO 834265 A NO834265 A NO 834265A NO 157454 B NO157454 B NO 157454B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- denotes
- dione
- group
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 4
- -1 trialkylsilyl compound Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NBLHTECOWAHOPA-LVUPHWHUSA-N (9r,10s,13s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,9,11,12-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3(C(C(=O)C)=CC=C33)C)C3=CCC21 NBLHTECOWAHOPA-LVUPHWHUSA-N 0.000 description 2
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPMZTKUZCNGFY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxybutane Chemical compound CCCC(OCC)(OCC)OCC KOPMZTKUZCNGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- SGOCZEFVBBHDQY-ARVFGIOISA-N [2-[(6s,8s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1C2=CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 SGOCZEFVBBHDQY-ARVFGIOISA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000439 stratum lucidum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940125379 topical corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6a-methylkortikoider av generell formel I
hvori ..... betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,
R betegner en alkanoyloxygruppe med maksimalt 8 carbonatomer
eller en benzoyloxygruppe, og X betegner et kloratom, en hydroxygruppe eller en alkanoyloxygruppe med maksimalt 8 carbonatomer.
De nye 6a-methylkortikoider av generell formel I
kan som alkanoylxygrupper R og X bære slik som f.eks. en acetylgruppe, en propionylgruppe, en butyrylgruppe, en iso-butyrylgruppe, en valerylgruppe, en trimethylacetylgruppe eller en hexanoylgruppe.
v Det er funnet at de nye 6a-methylkortikoider
overraskende ofte ved topisk administrering utviser en signifikant sterkere virksomhet enn de tidligere kjente 6a-methylkortikoider. Denne virksomhet er til og med ofte betydelig sterkere enn de difluorerte "edelkortikoider", slik som 6a, 9a-dif luor-ll|3-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l, 4-pregnadien-3,20-dion (= nerisona).
Ved systemisk administrering er disse 6a-methylkortikoider overraskende ofte svakere virksomme enn de tilsvarende tidligere kjente 6a-methylkortikoider.
Den topiske virkning av forbindelsene ble bestemt ved hjelp av følgende vasokonstriksjonstest: Testen ble utført på 8 friske forsøkspersoner av begge kjønn som de siste to uker ikke hadde mottatt noen lokal kortikosteroidbehandling. Etter fjerning av Stratum corneum til Stratum lucidum på ryggen av forsøkspersonene (20-40 tesafilm-avriss) ble 0,1 g av tilberedelsen påført på 4 cm 2 store felt uten okklusjonsforbinding. For å sikre at den samme tilberedelse ble administrert på identisk hudareal, ble disse påført i roterende rekkefølge.
Vasokonstriksjon ble bedømt visuelt etter 4 og 8 timer etter følgende virkningsgrader: 1 = absolutt blekning, 2 = lite resterytmer, 3 = erytmer av middels grad, rødfargningsintensitet i det midlere område av avrevet, ubehandlet og ikke beskadiget hud, 4 = erytmer med liten blekning, 5 = ingen blekning eller forsterkning av erytmene.
Enkeltvurderingene ble notert.
I hver forsøksrekke ble det som referansesubstans an-vendt diflukortolon-21-valerianat (=6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion =
DFV) .
Differansen A i de i de enkelte undersøkelsesrekker erholdte, midlere virkningsgrader av DFV og testsubstans ble bestemt. Positivt avvik av A viser en gunstig, og negativt avvik viser en ugunstig virkning av testsubstansene i sammen-ligning med DFV.
I den etterfølgende tabell er de observerte test-resultater angitt som ble erholdt ved behandling av prøve-personene med tilberedelser inneholdende virkestoff ved forskjellig konsentrasjon.
De systemiske bivirkninger ble bestemt ved hjelp av adjuvans-ødemtesten som ble utført som følger: SPF-rotter med vekt på 130 til 150 g ble for frem-kallelse av en inflammasjonstilstand injisert i høyre bakpote med 0,1 ml av en 0,5%-ig Mycobacterium butyricum-suspensjon. Før injeksjonen ble potevolumet av rottene målt. 24 timer etter injeksjonen ble potevolumet målt for å bestemme graden
av ødem. Deretter ble rottene administrert intravenøst for-skjellige mengder av testsubstans. Etter ytterligere 24 timer ble potevolumet på nytt bestemt.
Fra de erholdte potevolumer ble på vanlig måte bestemt en mengde av testsubstans som var nødvendig for å bevirke en 50%-ig legning av poteødem.
De erholdte resultater er angitt i etterfølgende tabell:
De nye 6a-methylkortikoider av generell
formel I egner seg således i kombinasjon med de vanlige bærerstoffer innen den galeniske farmasi til lokal behandling av kontaktdermatitis, eksemer av forskjellig art, neuroderma-toser, erythrodermie, forbrenninger, pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus og lignende hudsykdommer.
Fremstilling av legemiddelpreparatene skjer på vanlig måte idet virkestoffet med egnede tilsetningsstoffer overføres i den ønskede administreringsform slik som f.eks løsninger, lotions, salver, kremer eller plastere. I de således formu-lerte legemidler er virkestoffkonsentrasjonen avhengig av administreringsformen. Ved lotions og salver anvendes fortrinnsvis en virkestoffkonsentrasjon på 0,001 til 1%.
Ennvidere er de nye forbindelser, eventuelt i kombinasjon med vanlige bærere og hjelpestoffer, også godt egnet for fremstilling av inhaleringsmidler, hvilke kan anvendes for behandling av allergiske sykdommer i luftveiene slik som f.eks. bronkial astma eller rhinitis.
Ennvidere er de nye kortikoider også egnet i form
av kapsler, tabletter eller drasjeer, som fortrinnsvis inneholder 10 til 200 mg virkestoff og som administreres oralt, eller i form av suspensjoner som fortrinnsvis inneholder 100 til 500 mg virkestoff pr. doseenhet og som administreres rek-talt. ' Forbindelsene kan også anvendes for behandling av allergiske sykdommer i tarmtractus, slik som kolitis ulcerosa og kolitis granulomatosa.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
1. for fremstilling av 6a-methylkortikoider av generell formel Ia
hvori ..... betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, R betegner en alkanoyloxygruppe med maksimalt 8 carbonatomer eller en benzoyloxygruppe, og X<1> betegner et kloratom eller en alkanoyloxygruppe med maksimalt 8 carbonatomer, at
a) et 6a-methylkortikoid av generell formel II
hvor ..... og R har den ovenfor angitte betydning, forestres
eller kloreres i 21-stilling, eller
b) et 6a-methylkortikoid av generell formel III
hvori , X' og R har de ovenfor angitte betydninger, for-ethres i 11-stilling med en trialkylsilylforbindelse eller forestres med et derivat av en sterkt sur monocarboxylsyre, hvor-etter 17-stillingen forestres med et carboxylsyreklorid eller carboxylsyreanhydrid i nærvær av 4-dimethylaminopyridin hvor-etter beskyttelsesgruppen i 11-stilling avspaltes, eller 9(11) c) at det ved A -dobbeltbindingen i et 6a-methylkortikoid av generell formel IV hvori , X' og R har de ovenfor angitte betydninger, anleires under klorsyrling, eller 2. for fremstilling av 6a-methylkortikoider av generell formel Ib hvori ..... betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding og R' betegner en alkylgruppe med maksimalt 7 carbonatomer eller en fenylgruppe, at orthoestergrupperingen i et kortikoid av generell formel V hvori ..... og R' har de ovenfor angitte betydninger og R'<1 >betegner en alkylrest med 1 til 4 carbonatomer, spaltes hydro-lytisk eller med trimethylklorsilan. Reaksjonene kan utføres under de betingelser som eks-empelvis er beskrevet i tyske patentsøknader 26 45 104, 26 45 105, 23 40 591 og 19 58 549, i US patent nr. 3 383 394 såvel som i J. Org. Chem. 38, 1973, 4203.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
a) Fra en løsning av 5,0 g 9a-klor-113 ,1 7a , 21 -trihydroxy-6ct-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion og 0,5 g pyridiniumtosylat i 3 5 ml dimethylformamid og 3 50 ml benzen ble ved 13 0°C og over en vannavskiller avdestillert 150 ml benzen. Til den varme reaksjonsløsning ble deretter 10 ml orthoeddiksyretriethylester langsomt tilsatt, og ytterligere benzen og andre lettflyktige reaksjonskomponenter ble deretter destillert av. 4 ml pyridin ble deretter tilsatt og blandingen ble inndampét i vakuum til tørrhet. Det ble isolert 9a-klor-17a,21 -(ethoxyethylidendioxy)-118-hydroxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion som olje.
b) Det urene 9a-klor-1 7a , 21 - (ethoxyethylidendioxy)-11(3 -hyd-roxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ble løst i 150 ml
methanol og ble omrørt i 1 time ved 100°C badtemperatur med en blanding av 54 ml 0,1N eddiksyre og 6 ml 0,1M vandig natrium-acetatløsning. Reaksjonsløsningen ble inndampét til 1/3 av dens volum, ble helt over i vann og eddikesterekstraktet ble vasket nøytralt. Etter tørking og inndamping ble råproduktet
renset på 500 g kiselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-20% aceton). Det ble erholdt 4,6 g 17a-acetoxy-9a-klor-113,21-dihydroxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 216-218°C.
Eksempel 2
a) Analogt med eksempel 1a) ble 2,0 g 9a-klor-116,17a,21 - trihydroxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion omsatt med ortho-propionsyretriethylester til 9a-klor-17a,21 -(ethoxypropyliden-dioxy)-113-hydroxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion som olje. b) Det urene 9a-klor-17a,21 -(ethoxypropylidendioxy)-118-hydroxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ble omsatt, opparbeidet og renset analogt med eksempel 1b). Det ble isolert 1,6 g 9a-klor-113,21-dihydroxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 201-203°C
Eksempel 3
a) Til en løsning av 12,8 g 21-acetoxy-113-hydroxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion i 65 ml dimethylformamid og 15 ml pyridin ble dråpevis tilsatt 8 ml methansulfon-syreklorid ved romtemperatur, og blandingen ble deretter omrørt i 2 timer ved 80°C badtemperatur. Etter isvannutfelling og vanlig opparbeidelse ble det urene produkt renset på 800 g kiselgel med en en methylenklorid-aceton-gradient (0-8% aceton). Det ble erholdt 7,0 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion med smeltepunkt 185-187°C. b) 2,0 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion ble løst i 20 ml dioxan og ble tilsatt
1,8 g N-klor-succinimid. Etter dråpevis tilsetning av 10 ml av en 10%-ig perklorsyreløsning ble blandingen omrørt i 5
timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i isvann og opparbeidet på vanlig måte. Det urene produkt ble renset på 200 g kiselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte 1,6 g 21-acetoxy-9a-klor-113-hydroxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 232-233°C.
Eksempel 4
a) En løsning av 2,7 g tristrifenylfosfin-rhodium-I-klorid i 75 ml methanol og 225 ml benzen ble forhydrogenert i 1 time
ved romtemperatur. Etter tilsetning av 3,0 g 21 -acetoxy-6a-methyl-17 a-propionyloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion ble blandingen videre hydrogenert i 6,5 time. Blandingen ble inndampét til tørrhet og residuet ble renset på 3 50 g kiselgel med en hexan-eddikester-gradient (0-40% eddikester). Det ble erholdt 2,5 g 21-acetoxy-6 a-methyl-1 7 ct-propionyloxy-4, 9 (11)-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 149-151°C.
b) Under de betingelser som er angitt i eksempel 3b) ble 2,0
g 21-acetoxy-6a-methyl-17a~propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion omsatt med N-klorsuccinimid, ble opparbeidet og renset. Det ble isolert 1,05 g 21-acetoxy-9a-klor-118-hydroxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 205-206°C.
Eksempel 5
a) 5,0 g 17a,21-dihydroxy-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion ble analogt med eksempel 1a) omsatt med 10 ml ortho-propionsyretriethylester til 17a/21 -(ethoxypropylidendioxy)-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion som en olje. b) Det urene 17a,21-(ethoxypropylidendioxy)-6a-methyl-1,4,9-(11)-pregnatrien-3,20-dion ble omrørt i 20 timer ved 80°C i 250 ml dimethylformamid og 5 ml trimethylklorsilan. Blandingen ble inndampét til tørrhet og det urene produkt ble renset på 600 g kiselgel med en methylenklorid-acetongradient (0-12% aceton). Utbytte 3,5 g 21-klor-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion. c) Analogt med eksempel 3b) ble 1,5 g 21-klor-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion omsatt med N-klor-succinimid, ble opparbeidet og renset. Det ble isolert 1,32 g 9a,21-diklor-113-hydroxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4-pregna-dien-3,20-dion med smeltepunkt 239-241°C.
i i
Eksempel 6
a) Som beskrevet i eksempel 1a) ble' 2,0 g 17a,21-dihydroxy-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion omsatt med orthosmør-syretriethylester til 17a,21 -(ethoxybutylidendioxy)-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion som en olje. b) Det urene 17a,21 -(ethoxybutylidendioxy)-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion ble under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1b) behandlet med en blanding av 0,1N eddiksyre og 0,1M natriumacetatløsning, og ble deretter opparbeidet og renset. Det ble erholdt 1,5 g 17a-butyryloxy-21-hydroxy-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion. c) En løsning av 1,0 g 17a-butyryloxy-21-hydroxy-6a-methyl-1/4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion i 10 ml pyridin ble omrørt med 5,0 ml eddiksyreanhydrid i 1 time ved romtemperatur og ble deretter opparbeidet på vanlig måte. Etter omkrystallisering fra aceton-hexan ble det isolert 930 mg 21-acetoxy-17a-butyryl-oxy-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion. d) Under de betingelser som er beskrevet i eksempel 3b) ble 800 mg 21-acetoxy-17a-butyryloxy-6a-methyl-1,4,9(11)-pregna-trien-3 , 20-dion omsatt med N-klorsuccinimid og ble opparbeidet og renset. Utbytte 650 mg 21-acetoxy-17a-butyryloxy-9a-klor-113-hydroxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 227-229°C.
Eksempel 7
a) Til en suspensjon av 12,2 g kopper(I)-jodid i 240 ml vann-fri tetrahydrofuran ble ved 0°C og under argon dråpevis tilsatt
60 ml av en 1,6M lithiummethylløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og den gulaktige løsning ble avkjølt til -30°C. Etter dråpevis tilsetning av en løsning av 9,6 g 17a-hydroxy-6a-methyl-21-valeryloxy-1,4,9(11)-pregna-trien-3 , 20-dion ble reaksjonsblandingen omrørt ved -30°C i 40 minutter, ble deretter helt over i en iskald mettet ammonium-kloridløsning og ble ekstrahert med eddikester. Det organiske ekstrakt ble opparbeidet på vanlig måte og det urene produkt ble renset på 100 g kiselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-12% aceton). Utbytte 7,3 g 21-hydroxy-6a-methyl-17a-valeryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion. b) Analogt med eksempel 6c) ble 5,0 g 21-hydroxy-6a-methyl-17a-valeryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion omsatt med pro-pionsyreanhydrid og ble opparbeidet og renset. Det ble isolert 4,6 g 6a-methyl-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion. c) Under de betingelser som er beskrevet i eksempel 3b) ble 4,0 g 6a-methyl-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion omsatt med N-klorsuccinimid og ble opparbeidet og renset. Utbytte 2,9 g 9a-klor-116-hydroxy-6a-methyl-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 257-259°C.
Eksempel 8
a) Som beskrevet i eksempel 1a) ble 5,0 g 17a,21-dihydroxy-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion omsatt med 10 ml
orthobenzosyretriethylester til 17a,21 -(ethoxybenzylidendioxy)-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion og ble opparbeidet. b) Det urene 1 7a, 21 - (ethoxybenzylidendioxy)-6a-methyl-1 , 4 , 9 (11) - pregnatrien-3,20-dion ble under de betingelser som er beskrevet i eksempel 5b) omsatt med trimethylklorsilan og ble opparbeidet og renset. Det ble isolert 3,2 g 17a-benzoyloxy-21-klor-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion. c) Analogt med eksempel 3b) ble 1,0 g 17a-benzoyloxy-21-klor-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion omsatt med N-klor-succinimid og ble opparbeidet og renset. Utbytte 920 mg 17ot-benzoyloxy-9a,21-diklor-11B-hydroxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 230-232°C.
Eksempel 9
a) En løsning av 6,5 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion i 80 ml diethylglycoldimethyl-ether ble omrørt med 20,0 g 4-dimethylaminopyridin og 20,0 ml pivalinsyreanhydrid i 5 timer ved 80°C badtemperatur. Etter isvannutfelling ble reaksjonsblandingen opparbeidet på vanlig måte, og det urene produkt ble renset på 750 g kiselgel med en methylenklorid-ace.tongradient (0-8% aceton) . Det ble isolert 4,6 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-trimethylacetoxy-1,4,9(11)-
pregnatrien-3,20-dion med smeltepunkt 238-240°C.
b) Under de betingelser som er beskrevet i eksempel 3b) ble 2,0 g 21 -acetoxy-6ct-methyl-1 7a-trimethylacetoxy-1 , 4 , 9 (11) -
pregnatrien-3,20-dion omsatt med N-klorsuccinimid og ble opparbeidet og kromatografert. Utbytte 1,56 g 21-acetoxy-9a-klor-118-hydroxy-6ct-methyl-17a-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt 264-265°C.
Eksempel 10
a) 1,8 g tristrifenylfosfin-rhodium-I-klorid ble i 50 ml MeOH og 150 ml tetrahydrofuran forhydrogenert i 1 time. Etter tilsetning av 2,0 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-trimethylacetoxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion ble blandingen hydrogenert videre i 5,5 time og ble deretter inndampét til tørrhet. Residuet ble renset på 300 g kiselgel med en hexan-eddikestergra-dient (0-50% eddikester). Det ble isolert 1,5 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-trimethylacetoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 162-163°C. b) 1,3 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-trimethylacetoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion ble omsatt under de betingelser som er
beskrevet i eksempel 3b) og ble opparbeidet og renset. Utbytte 560 mg 21-acetoxy-9a-klor-118-hydroxy-6a-methyl-17a-trimethylacetoxy-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 235-237°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive 6a-methylkortikoider av generell formel Ihvori ..... betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,R betegner en alkanoyloxygruppe med maksimalt 8 carbonatomereller en benzoyloxygruppe, og X betegner et kloratom, enhydroxygruppe eller en alkanoyloxygruppe med maksimalt 8 carbonatomer,karakterisert ved at 1. for fremstilling av 6a-methylkortikoider av generellformel Iahvori ..... betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,R betegner en alkanoyloxygruppe med maksimalt 8 carbonatomereller en benzoyloxygruppe, og X' betegner et kloratom eller en alkanoyloxygruppe med maksimalt 8 carbonatomer, at a) et 6a-methylkortikoid av generell formel IIhvor ..... og R har den ovenfor angitte betydning, forestres eller kloreres i 21-stilling, eller b) et 6a-methylkortikoid av generell formel IIIhvori , X' og R har de ovenfor angitte betydninger, for-ethres i 11-stilling med en trialkylsilylforbindelse eller forestres med et derivat av en sterkt sur monocarboxylsyre, hvor-etter 17-stillingen forestres med et carboxylsyreklorid eller carboxylsyreanhydrid i nærvær av 4-dimethylaminopyridin hvor-etter beskyttelsesgruppen i 11-stilling avspaltes, eller 9(11) c) at det ved A -dobbeltbindingen i et 6a-methylkortikoid av generell formel IVhvori , X' og R har de ovenfor angitte betydninger, anleires under klorsyrling, eller 2. for fremstilling av 6a-methylkortikoider av generellformel Ibhvori ..... betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding og R' betegner en alkylgruppe med maksimalt 7 carbonatomer eller en fenylgruppe, at orthoestergrupperingen i et kortikoid av generell formel Vhvori ..... og R' har de ovenfor angitte betydninger og R" betegner en alkylrest med 1 til 4 carbonatomer, spaltes hydro-lytisk eller med trimethylklorsilan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823243482 DE3243482A1 (de) | 1982-11-22 | 1982-11-22 | Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO834265L NO834265L (no) | 1984-05-23 |
| NO157454B true NO157454B (no) | 1987-12-14 |
| NO157454C NO157454C (no) | 1988-03-23 |
Family
ID=6178924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO834265A NO157454C (no) | 1982-11-22 | 1983-11-21 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4645763A (no) |
| EP (1) | EP0110041B1 (no) |
| JP (1) | JPS59106500A (no) |
| AT (1) | ATE28651T1 (no) |
| AU (1) | AU2098983A (no) |
| BG (2) | BG43867A3 (no) |
| CA (1) | CA1303607C (no) |
| CS (1) | CS248712B2 (no) |
| DD (1) | DD219200A5 (no) |
| DE (2) | DE3243482A1 (no) |
| DK (1) | DK159686C (no) |
| ES (1) | ES526446A0 (no) |
| GB (1) | GB2130587A (no) |
| GR (1) | GR79725B (no) |
| HU (1) | HU190746B (no) |
| IE (1) | IE56281B1 (no) |
| IL (1) | IL70160A (no) |
| NO (1) | NO157454C (no) |
| PL (3) | PL250734A1 (no) |
| PT (1) | PT77408B (no) |
| RO (2) | RO93593B (no) |
| ZA (1) | ZA838720B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60161914A (ja) * | 1984-02-02 | 1985-08-23 | Green Cross Corp:The | ステロイド脂肪酸エステル含有直腸投与製剤 |
| JPS61274795A (ja) * | 1985-05-30 | 1986-12-04 | Toshiba Corp | 曝気槽の溶存酸素濃度制御装置 |
| US4968822A (en) * | 1987-12-11 | 1990-11-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 21-alkoxysteroid compounds |
| EP0523132A1 (en) * | 1990-03-27 | 1993-01-20 | Schering Corporation | PROCESS FOR 9$g(a)-HYDROXY STEROID DEHYDRATION |
| DE4333920A1 (de) * | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| ITMI20011762A1 (it) | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Cosmo Spa | Esteri di 17alfa,21-diidrossipregnene, loro uso come agenti anti-androgenetici e procedimenti per la loro preparazione |
| ITMI20071616A1 (it) | 2007-08-03 | 2009-02-04 | Cosmo Spa | Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati. |
| DK2444092T3 (en) * | 2008-05-28 | 2015-09-28 | Reveragen Biopharma Inc | Non-hormonal steroidmodulatorer of NF-? B for the treatment of disease |
| WO2011127048A2 (en) | 2010-04-05 | 2011-10-13 | Validus Biopharma | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-ĸB FOR TREATMENT OF DISEASE |
| EP3108879A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-28 | Cassiopea S.p.A. | High concentration formulation |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3053832A (en) * | 1957-04-29 | 1962-09-11 | Schering Corp | Alkylated cortical steroids |
| GB921533A (en) * | 1958-07-12 | 1963-03-20 | Syntex Sa | Cyclopentanophenanthrene derivatives and process for the production thereof |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| DE2645104C2 (de) * | 1976-10-04 | 1986-04-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11β-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4243586A (en) * | 1980-01-18 | 1981-01-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroidal-17-spiro-dihydrofuranones |
| US4336200A (en) * | 1980-01-31 | 1982-06-22 | The Upjohn Company | 17α-Acyloxy-5β-corticoids |
| US4318853A (en) * | 1980-01-31 | 1982-03-09 | The Upjohn Company | 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids |
| ATE12237T1 (de) * | 1980-12-23 | 1985-04-15 | Schering Ag | Neue 6-alpha-methylhydrocortison-derivate, ihre herstellung und verwendung. |
-
1982
- 1982-11-22 DE DE19823243482 patent/DE3243482A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-09-20 EP EP83109308A patent/EP0110041B1/de not_active Expired
- 1983-09-20 DE DE8383109308T patent/DE3372776D1/de not_active Expired
- 1983-09-20 AT AT83109308T patent/ATE28651T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-28 PT PT77408A patent/PT77408B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-10-13 ES ES526446A patent/ES526446A0/es active Granted
- 1983-10-17 GB GB08327736A patent/GB2130587A/en not_active Withdrawn
- 1983-11-04 AU AU20989/83A patent/AU2098983A/en not_active Abandoned
- 1983-11-08 IL IL70160A patent/IL70160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-18 DD DD83256872A patent/DD219200A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-21 PL PL25073483A patent/PL250734A1/xx unknown
- 1983-11-21 PL PL1983250735A patent/PL141686B1/pl unknown
- 1983-11-21 RO RO122112A patent/RO93593B/ro unknown
- 1983-11-21 CA CA000441605A patent/CA1303607C/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-11-21 GR GR73030A patent/GR79725B/el unknown
- 1983-11-21 NO NO834265A patent/NO157454C/no unknown
- 1983-11-21 IE IE2708/83A patent/IE56281B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-21 HU HU834000A patent/HU190746B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-21 PL PL1983244685A patent/PL138796B1/pl unknown
- 1983-11-21 RO RO83112614A patent/RO89343A/ro unknown
- 1983-11-22 US US06/554,418 patent/US4645763A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-11-22 CS CS838675A patent/CS248712B2/cs unknown
- 1983-11-22 BG BG8570923A patent/BG43867A3/xx unknown
- 1983-11-22 DK DK533783A patent/DK159686C/da active
- 1983-11-22 JP JP58218852A patent/JPS59106500A/ja active Granted
- 1983-11-22 BG BG8363156A patent/BG42677A3/xx unknown
- 1983-11-22 ZA ZA838720A patent/ZA838720B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO156203B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolon-derivater. | |
| JP3333210B2 (ja) | 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤 | |
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US5972922A (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| NO157454B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider. | |
| NO157453B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6,16-dimethylkortikoider. | |
| KR850001208B1 (ko) | 17α-아실옥시-5β-코르티코이드 및 17α-아실옥시-5α-코르티코이드의 제조방법 | |
| EP0072546B1 (de) | Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| US4619922A (en) | 6α, 16α-dimethyl corticoids | |
| NO773361L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider | |
| US4427591A (en) | Reduced A ring-Δ9(11) -corticoids | |
| US3681405A (en) | Novel 21,21-dichlorosteroids | |
| NO156410B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolonderivater. | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| NO151043B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-fluorprednisolonderivater | |
| EP0000609B1 (en) | Novel 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS615092A (ja) | ６α−メチル−Ｄ−ホモ−コルチコイド、その製法およびこれを含有する皮膚疾患治療のための医薬調剤 | |
| CS207757B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady | |
| JPS6361000B2 (no) | ||
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| JPH0499794A (ja) | 新規な２１―置換ステロイド化合物 | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| CS199512B2 (cs) | Způsob výroby kortikoidfi | |
| CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu |