NO156203B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolon-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolon-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156203B NO156203B NO822799A NO822799A NO156203B NO 156203 B NO156203 B NO 156203B NO 822799 A NO822799 A NO 822799A NO 822799 A NO822799 A NO 822799A NO 156203 B NO156203 B NO 156203B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pregnadiene
- methyl
- dione
- derivatives
- methylprednisolone
- Prior art date
Links
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical class C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 trialkylsilyl compound Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class CC12C=CC(=O)C=C1C(C)CC1C2C(O)CC2(C)C(O)(C(=O)CO)CCC21 VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000439 stratum lucidum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/06—Hydroxylating
- C12P33/08—Hydroxylating at 11 position
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifrem-
gangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6a-methylprednisolonderivater av generell formel I
hvori betegner en 1-oxoalkylrest med 3 til 6 carbonatomer eller en benzoylrest.
De nye 6a-methylprednisolonderivater av generell
formel I ifølge krav 1 kan som 1-oxoalkylgruppe med 3-6 carbonatomer eksempelvis bære en propionylgruppe, en butyrylgruppe, en isobutyrylgruppe, en valerylgruppe, en 3-methylbutyrylgruppe, en trimethylacetylgruppe eller en hexanoylgruppe.
Det er funnet at de i kravet fremstilte
derivater av 6ot-methylprednisolon overraskende ofte ved topisk administrering utviser en signifikant sterkere aktivitet enn de tidligere kjente derivater av 6a-
methylprednisolon, og denne aktivitet er ofte til og med betydelig sterkere enn de difluorerte "edelkortikoider"
slik som 6a, 9a-difluor-116-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (=Nerisona).
Ved systemisk administrering er disse derivater
av 6a-methylprednisolon overraskende ofte mindre aktive enn de tilsvarende kjente derivater av 6a-methylprednisolon.
De nye 6a-methylprednisolonderivater av generell formel I fremstilt ifølge kravet, egner seg derfor i kombinasjon med de i den galeniske farmasi vanlige bærestoffer til lokal behandling av kontaktdermatitis, eksemer av forskjellig art, neurodermatoser, erythrodermi, forbrenninger, Pruritis vulvae et ani, rosacea, Erytheraatodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus og lignende hudsykdommer.
Fremstilling av legemiddelpreparatene skjer på kjent måte ved at virkestoffet med egnede tilsatsstoffer overføres i den ønskede administreringsform, slik som f.eks. løsninger, lotions, salver, kremer eller plastere. I de således formulerte legemidler er virkestoffkonsentrasjonen avhengig av administreringsformen. Ved lotions og salver anvendes fortrinnsvis en virkestoffkonsentrasjon på 0,001% til 1%.
Enn videre er de nye forbindelser eventuelt i kombinasjon med de vanlige bærere og hjelpestoffer også godt egnet for fremstilling av inhalasjonsmidler, som kan anvendes for behandling av allergiske sykdommer i luft-veiene, slik som f.eks. bronkial-astma eller rhinitis.
Den topiske virkning av forbindelsene ble bestemt ved hjelp av følgende vasokonstriksjonstest: Testen ble utført på 8 friske forsøkspersoner av begge kjønn som de siste to uker ikke hadde mottatt noen lokal corticosteroidbehandling. Etter fjerning av Stratum corneum til Stratum lucidum på ryggen av forsøkspersonene (20-40 tesafilm-avriss) ble 0,1 g av tilberedelsen påført på 4 cm 2 store felt uten okklusjonsforbinding. For å forsikre at den samme tilberedelse ble administrert på identisk hud-areal, ble disse påført i roterende rekkefølge.
Vasokonstriksjonen ble bedømt visuelt etter 4
og 8 timer etter følgende virkningsgrader:
1 = absolutt blekning, 2 = lite resterythmer, 3 = erythmer av middels grad, rødfargningsintensitet i det midlere område av avrevet, ubehandlet og ikke beskadiget hud, 4 = erythmer med liten blekning, 5 = ingen blekning eller forsterkning
av erythmene.
Enkeltvurderingene ble notert.
I hver forsøksrekke ble det som referansesubstans anvendt diflucortolon-21-valerianat (=6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-
dion = DFV).
Differansen A i de i de enkelte undersøkelsesrekker erholdte, midlere virkningsgrader av DFV og testsubstans ble bestemt. Positivt avvik av A viser en gunstig, og negativt avvik viser en ugunstig, virkning av testsubstansene i sammen-ligning med DFV.
I den etterfølgende tabell er de observerte test-resultater angitt som ble erholdt ved behandling av prøve-personene med tilberedelser inneholdende virkestoff ved forskjellig konsentrasjon.
De systemiske bivirkninger ble bestemt ved hjelp av adjuvans-ødemtesten som ble utført som følger: SPF-rotter med vekt på 130 til 150 g ble for frem-kallelse av en inflammasjonstilstand injisert i høyre bak-pote med 0,1 ml av en 0,5%-ig Mycobacterium butyricum-suspensjon. Før injeksjonen ble potevolumet av rottene målt. 24 timer etter injeksjonen ble potevolumet målt for å be-stemme graden av ødem. Deretter ble rottene administrert intravenøst forskjellige mengder av testsubstans. Etter ytterligere 24 timer ble potevolumet på nytt bestemt.
Fra de erholdte potevolumer ble på vanlig måte bestemt den mengde av testsubstans som var nødvendig for å bevirke en 50%-ig legning av poteødemet.
De erholdte resultater er angitt i etterfølgende tabell:
Resultatene viser at de nye forbindelser 3 til 6 ved topisk administrering, spesielt ved lav konsentrasjon, er betydelig mer virksomme enn de tidligere kjente forbindelser 1 og 2. Med unntak av forbindelse 4 er alle de nye forbindelser systemisk svakere virksomme enn de tidligere kjente forbindelser 1 og 2. Dermed er dissosiasjonen mellom ønsket topisk aktivitet og uønsket systemisk virksomhet av de nye forbindelser større enn for de tidligere kjente forbindelser. De nye kortikoider egner seg også i form av kapsler, tabletter eller dragSer som fortrinnsvis inneholder 10 - 200 mg virkestoff og som administreres oralt, eller i form av suspensjoner som fortrinnsvis inneholder 100 - 500 mg virkestoff pr. doseenhet og administreres rektalt. Også for behandling av allergiske sykdommer i tarmtraktus, slik som Kolitis ulcerosa og Kolitis granulomatosa er for-bindelsen egnet. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at a) et 6a-methylprednisolon-17-acylat av generell formel II hvori R1 har den ovenfor angitte betydning, forestres i 21-stilling med eddiksyre eller med et reaktivt derivat derav, eller b) et 6a-methylprednisolon-21-acylat av generell formel III forethres i 11-stilling med en trialkylsilylforbindelse, eller forestres med et derivat av en sterk sur monocarboxyl-syre, hvoretter 17-stillingen acyleres med et carboxylsyre-klorid eller carboxylsyreanhydrid i nærvær av 4-dimethylaminopyridin, og at beskyttelsesgruppen i 11-stilling av-spaltes. Fremgangsmåten kan utføres under de betingelser som er beskrevet i tysk patentsøknad nr. 26 45 104, 26 45 105, 23 40 591 og 19 58 549 såvel som i US-patent-skrift 3 383 394.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
al 10,0 g llS,17.21-trih-ydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3.20-dion og 1,0 g pyridiniumtosylat ble løst i 80 ml dimethylformamid og 700 ml benzen. Ved en bad-temperatur på 140° C ble 300 ml benzen avdestillert over en vannavskiller, løsningen ble kort avkjølt til 80°C og tilsatt 24 ml orthopropionsyretriethylester. I løpet av _2_0__minu_tter bie resten av_ benzenet destillert av sammen med , de,XettJlyJ:±ige_J.øsningsmiddelkomponenter. Etter tilsetning av 12 ml pyridin, ble løsningen inndampet i vakuum og det ble erholdt 17 . 21- (l-Ethoxy-propyliden-dioxy).-llg-hydroxy-6a-methyl-l.4-pregnadien-3.20-dion som olje.
b) En suspensjon a<y> det overfor erholdte urene produkt i 300 ml metanol ble kokt under tilbakeløpskjøling
med en blanding av 12 ml 0,1 M vandig natriumacetat-
løsning og 108 ml 0,1 N vandig eddiksyre i 2,5 timer ved 100 °C. Reaksjonsblandingen ble inndampet til blakking, ble helt over i vann, og ble ekstrahert med mye eddikester.
Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Råproduktet ble renset på 600 g kiselgel med en methylenklorid -aceton-gradient (0-12 % aceton). Utbytte 8,9 g 116.21-dihydroxy-6a-methyl-17-propionyloxy-l.4-pregnadien-3.20-dion.
Smeltepunkt 214°.
c) 1,0 g 113- 21-dihydroxy-6ct-methyl-17-propionyl-oxy-1.4-pregnadien-3.20-dion ble i 10 ml pyridin omrørt med
5 ml eddiksyreanhydrid i 1 time ved romtemperatur og ble deretter opparbeidet. Det ble isolert 790 mg 21-acetoxy-ll(3-hydroxy-6a-methyl-17-propionyloxy-l. 4-pregnadien-3 . 20-
dion. Smeltepunkt 138°C.
Eksempel 2
a\ 10,0 g 6a-methylprednisolon ble analogt med eksempel la omsatt med 24 ml orthobenzosyretriethylester til 17. 21-(l-ethoxy-benzylidendioxy).-llg-hydroxy-6a- methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion.
b) Det urene 17 . 21- (l-ethoxy-benzylidendioxy)_-llB-hydroxy-6a-methyl-l.4-pregnadien-3.20-dion ble under de
betingelser som er beskrevet i eksempel lb hydrolysert, opparbeidet og renset. Utbytte 7,5g 17-benzoyloxy-ll£.21-dihydroxy-6a-methyl-l.4—pregnadien-3.20-dion. Smeltepunkt 230°C.
c) l,9g 17-benzpyloxyrllB. 21-dihydj:oxy-6a-methyl-1.4—pregnadien-3.20-dion ble analogt med eksempel lc omsatt
med eddiksyreanhydrid og opparbeidet. Råproduktet ble renset på 200g kiselgel med en methylenklorid —aceton-gradient
(0-12 % aceton). Det ble isolert 1,8g 21-acetoxy-17-benzoyloxy-116-hydroxy-6a-methyl-l.4-pregnadien-3.20-dion. Smeltepunkt 258°C.
Eksempel 3
0,9g 17-butyryloxy-llB.21-dihydroxy-6ot-methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion ble analogt med eksempel lc omsatt med eddiksyreanhydrid og opparbeidet. Råproduktet ble renset på 4Og kiselgel med en methylenklorid -aceton-gradient (o-12% aceton). Utbytte 680 mg 21-acetoxy-17-butyryloxy-llB-hydroxy-6a-methyl-l.4-pregnadien-3.20-dion. Smeltepunkt 158°C.
Eksempel 4
Til en suspensjon av 36,5 kopper (lL-jodld i 730. ml vannfri tetrahydrofuran ble ved 0° C og under argon dråpevis tilsatt 200 ml av en 5% løsning av methylllthium i ether. Den gule løsningen ble avkjølt til -30 oC, og en løsnuig av 29,0 g 116.17-dihydroxy-21-isovaleryloxy-6ot-methy/l-1.4-pregnadien-3.20-dion i 730 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt.! Blandingen ble omrørt 1 IQ minutter ved —25 C og ble tilsatt en vandig ammoniumkloridløsning. Etter ekstraksjonen med methylenklorid ble en organisk løsning vasket, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset på 750g kiselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-20 % aceton). Utbytte: 18,2g 113.21-dihydroxy-17-isovaleryloxy-6a-methyl-l.4-pregnadien-3.20-dion. Smeltepunkt 164°C. b) Analogt med eksempel lc ble l,5g 113.21-dihydroxy-17-isovaleryloxy-6a-methyl-l.4-pregnadien-3.20-dion i 15 ml pyridin omsatt med 7,5 ml eddiksyreanhydrid, ble opparbeidet og renset. Det ble isolert 980 mg 21-acetoxy-113-hydroxy-17-isovaleryloxy-6a-methyl-l.4-pregnadien-3.20-dion. Smeltepunkt 172°C.
Eksempel 5
a) Under"3e'betingelser som er trestarevet i eksempel 4 ble 3,6 g 113.17-dihydroxy-6a-methyl-21-trimethylacetoxy-1.4-pregnadien-3.20 dion omleiret til 780 mg 113.21-dihydroxy-6ot-methyl-17-trlmethylacetoxy-l. 4-pregnadien-3.20-dion , opparbeidet og renset. b) Som beskrevet i eksempel lc ble 700 mg 113.21-dihydroxy-6a-methyl-17-trimethylacetoxy-l.4-pregnadien-3.20-dion omsatt med eddiksyreanhydrid og opparbeidet. Utbytte: 610 mg 21-acetoxy-ll8-hydroxy-6a-methyl-17-trimethyl-acetoxy-1.4-pregnadien-3.20-dion. Smeltepunkt 201°C. Eksempel 6 a) En løsning av 5,0 g 21-acetoxy-llB. 17-dihydro:xy-6a-methyl-l.4-pregnadien-3.20-dion i 25 ml pyridin ble
ved -15°C dråpevis tilsatt 3 ml trifluoreddiksyreanhydrid og ble omrørt i 10 minutter ved -10°C. Blandingen ble tilsatt en isvann-natriumkloridløsning og bunnfallet ble filtrert fra. Residuet ble tatt opp i methylenklorid, vasket nøytralt og ble etter tørking over natriumsulfat inndampet til tørrhet i vakuum. Utbytte: 5,4 g 21-acetoxy-17-hydroxy-6a-methyl-116-trifluor-acetoxy-1.4-pregnadien-3.20-dion.
b) 4,0 g av råproduktet erholdt under (a) ble i 50 ml diethylenglycoldimethyleter og 6,0 g propionsyreanhydrid
omrørt med 6,5 g 4-dimethylaminopyridin i 18 timer ved romtemperatur. Etter vanlig opparbeidelse ble det isolert 4,5 g 21-acetoxy-6a-methyl-17-propionyloxy-116-trifluoracetoxy-1.4-pregnadien-3.20-dion.
c) 3,5 g 21-acetoxy-6ot-methyl-17-propionyloxy-HB-trifluoracetoxy-1.4-pregnadien-3.20-dion ble i 80 ml
methanol og 4.2 ml triethylamin omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Råproduktet ble renset på 600 g kiselgel med en methylenklorid —aceton-gradient (0-15% aceton) og det ble isolert 2,3 g 21-acetoxy-llB-hydroxy-6ct-methyl-17-propionyloxy-1.4-pregnadien-3.20-dion. Smeltepunkt 13 8°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive 6a-methylprednisolonderivater av generell formel Ihvori betegner en 1-oxoalkylrest med 3 til 6 carbonatomereller en benzoylrest,karakterisert ved at a) et 6a-methylprednisolon-17-acylat av generell formel IIhvori R^ har den ovenfor angitte betydning, forestres i 21-stilling med eddiksyre eller med et reaktivt derivat derav,eller b) et 6a-methylprednisolon-21-acylat av generell formel IIIforethres i 11-stilling med en trialkylsilylforbindelse, eller forestres med et derivat av en sterk sur monocarboxyl-syre, hvoretter 17-stillingen acyleres med et carboxylsyre-klorid eller carboxylsyreanhydrid i nærvær av 4-dimethylaminopyridin, og at beskyttelsesgruppen i 11-stilling av-spaltes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813133081 DE3133081A1 (de) | 1981-08-18 | 1981-08-18 | Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822799L NO822799L (no) | 1983-02-21 |
| NO156203B true NO156203B (no) | 1987-05-04 |
| NO156203C NO156203C (no) | 1987-08-12 |
Family
ID=6139787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822799A NO156203C (no) | 1981-08-18 | 1982-08-17 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolon-derivater. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4587236A (no) |
| EP (1) | EP0072547B1 (no) |
| JP (1) | JPS5874698A (no) |
| AT (1) | ATE18768T1 (no) |
| AU (1) | AU560160B2 (no) |
| CA (1) | CA1251783A (no) |
| CS (2) | CS988082A2 (no) |
| DD (1) | DD211566A5 (no) |
| DE (2) | DE3133081A1 (no) |
| DK (1) | DK160505C (no) |
| ES (1) | ES8305380A1 (no) |
| FI (1) | FI72730C (no) |
| GB (1) | GB2105339A (no) |
| GR (1) | GR78361B (no) |
| HU (1) | HU186965B (no) |
| IE (1) | IE53753B1 (no) |
| IL (1) | IL66511A (no) |
| LU (1) | LU88289I2 (no) |
| MX (1) | MX9203687A (no) |
| NO (1) | NO156203C (no) |
| NZ (1) | NZ201544A (no) |
| PT (1) | PT75294B (no) |
| ZA (1) | ZA826017B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58103399A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-20 | Ota Seiyaku Kk | ６α−メチルプレドニゾロン１７−エステル化合物 |
| JPS59193900A (ja) * | 1983-04-15 | 1984-11-02 | Ota Seiyaku Kk | 新規６α−メチルプレドニゾロン１７α−エステル誘導体 |
| EP0095894A3 (en) * | 1982-05-31 | 1985-01-02 | Ohta Seiyaku Kabushiki Kaisha. | 6 alpha-methylprednisolone derivatives |
| JPS58208299A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-03 | Ota Seiyaku Kk | ６α−メチルプレドニゾロン１７，２１−ジエステル化合物 |
| JPS597200A (ja) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Ota Seiyaku Kk | ６α−メチルプレドニゾロン１７α−エステル化合物 |
| DE3344834A1 (de) * | 1983-12-08 | 1985-06-13 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue hydrocortison-und prednisolon-derivate |
| CA2537185A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
| EP1694655A2 (en) * | 2003-11-26 | 2006-08-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| RU2008119323A (ru) | 2005-10-19 | 2009-11-27 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) | Фармацевтические композиции мускаринового рецептора |
| BRPI0617673C1 (pt) * | 2005-10-19 | 2012-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | composições de inibidores de fosfodiesterase do tipo iv |
| US20100029728A1 (en) * | 2006-09-22 | 2010-02-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| EA200900472A1 (ru) * | 2006-09-22 | 2009-10-30 | Ранбакси Лабораторис Лимитед | Ингибиторы фосфодиэстеразы iv типа |
| CN100439388C (zh) * | 2006-10-11 | 2008-12-03 | 汪家振 | 甲基泼尼松龙醋丙酸酯的合成方法 |
| EP1958947A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| EP2124944B1 (en) * | 2007-03-14 | 2012-02-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| EP2124943A1 (en) * | 2007-03-14 | 2009-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
| CN102659886A (zh) * | 2010-04-20 | 2012-09-12 | 天津金耀集团有限公司 | 一种醋丙甲泼尼龙新晶型与制备方法 |
| WO2011130877A1 (zh) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | 天津金耀集团有限公司 | 醋丙甲泼尼龙一水合物晶型及其制备方法 |
| GR1009641B (el) | 2018-06-18 | 2019-11-12 | Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. | Ποσιμες συνθεσεις που περιλαμβανουν νατριοηλεκτρικη μεθυλοπρεδνιζολονη |
| CN111748010B (zh) * | 2019-03-29 | 2023-12-08 | 天津药业研究院股份有限公司 | 一种醋丙甲泼尼龙无水晶型及其组合物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2897218A (en) * | 1956-11-23 | 1959-07-28 | Upjohn Co | 6-methyl-1-dehydro analogues of cortisone, hydrocortisone and 21-esters thereof |
| US2867632A (en) * | 1956-11-23 | 1959-01-06 | Upjohn Co | 6-methyl steroid compounds |
| US3053832A (en) * | 1957-04-29 | 1962-09-11 | Schering Corp | Alkylated cortical steroids |
| US3176032A (en) * | 1958-04-18 | 1965-03-30 | Syntex Corp | 17alpha, 21-diacyloxy derivatives of 6alpha-methyl-delta1, 4-pregnadien-3, 20-dione and of 6alpha-methyl-delta4-pregnen-3, 20-dione |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| NL6612191A (no) * | 1965-08-30 | 1967-03-01 | ||
| US3422193A (en) * | 1966-08-11 | 1969-01-14 | Schering Corp | 17-mono esters of corticoids |
| DE2144405A1 (de) * | 1971-09-04 | 1973-03-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von estern der pregnanreihe |
| JPS6040439B2 (ja) * | 1978-03-29 | 1985-09-11 | 大正製薬株式会社 | ヒドロコルチゾン誘導体 |
| JPS5686119A (en) * | 1979-12-17 | 1981-07-13 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Steroid anti-inflammatory |
| ATE12237T1 (de) * | 1980-12-23 | 1985-04-15 | Schering Ag | Neue 6-alpha-methylhydrocortison-derivate, ihre herstellung und verwendung. |
| IL66432A0 (en) * | 1981-08-04 | 1982-12-31 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of steroidal esters |
| EP0095894A3 (en) * | 1982-05-31 | 1985-01-02 | Ohta Seiyaku Kabushiki Kaisha. | 6 alpha-methylprednisolone derivatives |
-
1981
- 1981-08-18 DE DE19813133081 patent/DE3133081A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-07-21 PT PT75294A patent/PT75294B/pt unknown
- 1982-08-10 NZ NZ201544A patent/NZ201544A/en unknown
- 1982-08-10 IL IL66511A patent/IL66511A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 DE DE8282107368T patent/DE3270118D1/de not_active Expired
- 1982-08-13 EP EP82107368A patent/EP0072547B1/de not_active Expired
- 1982-08-13 AT AT82107368T patent/ATE18768T1/de active
- 1982-08-16 AU AU87177/82A patent/AU560160B2/en not_active Expired
- 1982-08-16 DD DD82242551A patent/DD211566A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-17 NO NO822799A patent/NO156203C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-08-17 HU HU822640A patent/HU186965B/hu unknown
- 1982-08-17 CA CA000409576A patent/CA1251783A/en not_active Expired
- 1982-08-17 GR GR69050A patent/GR78361B/el unknown
- 1982-08-18 ZA ZA826017A patent/ZA826017B/xx unknown
- 1982-08-18 JP JP57142212A patent/JPS5874698A/ja active Granted
- 1982-08-18 CS CS829880A patent/CS988082A2/cs unknown
- 1982-08-18 DK DK369482A patent/DK160505C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 FI FI822871A patent/FI72730C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 ES ES515081A patent/ES8305380A1/es not_active Expired
- 1982-08-18 IE IE1988/82A patent/IE53753B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 GB GB08223809A patent/GB2105339A/en not_active Withdrawn
- 1982-08-18 CS CS826061A patent/CS244115B2/cs unknown
-
1983
- 1983-10-27 US US06/546,143 patent/US4587236A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203687A patent/MX9203687A/es unknown
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88289C patent/LU88289I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO156203B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolon-derivater. | |
| US4290962A (en) | Novel hydrocortisone derivative | |
| US5972922A (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| NO157453B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6,16-dimethylkortikoider. | |
| NO157454B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider. | |
| EP0072546B1 (de) | Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| US4912098A (en) | Antiinflammatory 6 alpha-methylhydrocortisones | |
| NO773361L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider | |
| US3488421A (en) | Terpenic esters of glucocorticoids | |
| EP0032103B1 (de) | Neue Kortikoid-17-thioacetale, ihre Herstellung und Verwendung | |
| NO156410B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolonderivater. | |
| NO151043B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-fluorprednisolonderivater | |
| JPS645880B2 (no) | ||
| KR820002025B1 (ko) | 하이드로 코르티죤 유도체의 제조방법 | |
| EP0049783B1 (de) | D-Homo-kortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US3163664A (en) | 21-hemi-alpha, beta-dialkylsuccinates of corticoids | |
| DE2645105A1 (de) | Neue derivate des 9-chlorprednisolons | |
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| DE2809732A1 (de) | Neue derivate des 9-fluorprednisolons | |
| CS244147B2 (cs) | Způsob výroby 6<x--methylprednisolonových derivátů | |
| CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu | |
| CS199512B2 (cs) | Způsob výroby kortikoidfi | |
| HU181970B (en) | Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN AUGUST 2002 |