HU186965B - Process for producing new 6-alpha-methyl-prednisolone derivatives - Google Patents

Process for producing new 6-alpha-methyl-prednisolone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186965B
HU186965B HU822640A HU264082A HU186965B HU 186965 B HU186965 B HU 186965B HU 822640 A HU822640 A HU 822640A HU 264082 A HU264082 A HU 264082A HU 186965 B HU186965 B HU 186965B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
dione
pregnadiene
preparation
dihydroxy
Prior art date
Application number
HU822640A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Annen
Karl Petzold
Henry Laurent
Rudolf Wiechert
Helmut Hofmeister
Hans Wendt
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU186965B publication Critical patent/HU186965B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/06—Hydroxylating
    • C12P33/08—Hydroxylating at 11 position

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, új βα-metil-prednizokm-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az I általános képletben
Rj 3—6 szénatomos 1-oxo-alkil-esoportot vagy benzoilcsoportot,
R2 acetilcsoportot jelent.
Az I általános képletű új 6a-metil-prednizolon-származékokban R, 3—6 szénatomos 1-oxo-alkil-csoportkónt például propionilcsoportot, butirílcsoportot, izobutirilcsoportot, valerilcsoportot, 3-metil-butiril-csoportot, trimetil-acetil-csoportot vagy hexanoilcsoportot jelenthet.
Azt találtuk, hogy az előbbiekben meghatározott I általános képletű 6a-metil-prednizolon-származékok helyileg alkalmazva meglepő módon szignifikánsan erősebb hatással rendelkeznek, mint az eddig ismert 6a-metil-prednizolon-származékok, sőt ez a hatás gyakran még a 2 fluoratommal szubsztituált, úgynevezett „nemes kortíkoidok”, mint például a 6a,9a-difluor-lip-hidroxi-16«-metil-21-valeriloxi-l,4-pregnadién-3, 20-dion (=N'erisona) hatásánál is szignifikánsan erősebb.
A vegyületek lokális hatását vazokonstrikeiós vizsgálattal az alábbiak szerint határoztuk meg:
egészséges, mindkét nembeli állat hátán — amelyek az utolsó két hétben nem kaptak lokális kortikoszteroid kezelést — eltávolítottuk a stratum corneumot (bőr szarurétege) a stratum lucidumig (a szaruréteg alatti fénylő réteg). 4 cm2-es területre 0,1 g készítményt vittünk fel (Tesafilm-darab), fedőkötés elhelyezése nélkül.
A kísérletet végző személy a vazokonstrikciót 4 és 8 óránként határozta meg, az alábbi hatás alapján: l=tökéletes elszíntelenedés,
2=csekély mértékű erythema-maradvány,
3=közepes mértékű erythema, a kezeletlen és nem károsított bőrön a bőrpír intenzitása közepes,
4=erythema, csekély elhalványulással,
5—az erythema sem nem halványodott, sem nem erősödött.
A kapott adatok átlagértékét közöljük.
A kísérleteknél Összehasonlítási vegyületként a diílukortolon-21 -valerianátot (=6«,9«-difiuor-11 β-hidroxi-16«-metil-21-valeriloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion= DFV) alkalmaztuk.
Az egyes kísérleti sorozatokban a DFV és a találmányunk szerinti vegyületek hatása közötti különbséget is megadjuk. A pozitív eltérések a találmányunk szerinti vegyületek kedvezőbb hatását mutatják a DFV hatásához képest, a negatív eltérések esetében viszont a DFV hatása a kedvezőbb.
A táblázat ezenkívül a hatóanyagot különböző koncentrációban tartalmazó készítményekkel elért eredményeket is bemutatja.
A szisztemikus mellékhatásokat az adjuváns-ödéma kísérlettel határoztuk meg az alábbiak szerint: 130— 150 g súlyú SPF patkányok jobb hátsó mancsába 0,1 ml 0,5%-os Mycobacterium butyricum szuszpenzió (Difkocég készítménye) injekcióját adagoltuk, hogy gyulladást idézzünk elő. Az injekció beadása előtt a patkányok mancsának térfogatát megmértük és az injekció beadása után 24 órával a térfogatnövekedést. Ezt követően különböző mennyiségű találmányunk szerinti vegyületet adagoltunk iv.-an a patkányoknak. További 24 óra múlva ismét megmértük a térfogatot.
A kapott térfogatváltozásokból a szokásos módon meghatároztuk a vizsgált vegyületeknek azt a mennyiségét, amely a patkányok mancsának ödémáját 50%ban csökkentette.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmányunk szerinti 3—6. sz. vegyületek lokális alkalmazás esetén, — elsősorban kis koncentrációban — szignifikánsan erősebb hatásúak, mint a már ismert 1. és 2. sz. vegyületek. A 4. sz. vegyület kivételével, a találmányunk
Táblázat
száma A vegyület neve Vazokonstrikeiós vizsgálat Adjuvans-ödéma vizsgálat ed30
A koncentráció %-a Eredmények 8 óra után
1 17a,21-diacetoxi-llp-hidroxi-6a-metil- 0,001 —0,3 kb. 7,0
-1,4-pregnadién-3,20-dion 0,00C 01 +0,2
2 11 β-hidroxí-íja-metil -17«, 21 -dipropioniloxi -1,4-pregnadién- 0,001 —0,2 kb. 8,5
-3,20-dion 0,000 01 + 1,0
3 21 -acetoxi-11 β-hídroxi- 17a-propioníloxi-1,4-pregnadién- 0,001 +0,3 kb. 14,0
-3,20-dion 0,000 01 +2,2
4 21 -acetoxi-17 «-butiriloxi- 0,001 +0,2 kb. 6,0
-113-hidroxi-6«-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion 0,000 01 +2,0 100 felett
5 21-acetoxi-17«-benzoiloxi- 0,001 —0,3
-11 p-hidroxi-6«-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion 0,000 01 + 1,8
6 21-acetoxi-l 7«-trimetilacetoxi-l 1 β-hidroxi- 0,001 +0,2 kb. 18
-öa-metil-1,4-pregnadién-3,20-dion 0,000 01 +1,8
szerinti vegyületek szisztemikus hatása gyengébb, mint az 1. és 2. sz. vegyületé. így a találmányunk szerinti vegyületek kívánt lokális hatása és nem kívánt szisztemikus hatása közötti különbség nagyobb mint a már ismert vegyületek esetében.
Szisztemikus alkalmazási mód esetén a találmány szerinti új 6a-metil-prednizolon-származékok — meglepő módon — gyakran gyengébb hatásossággal rendelkeznek, mint a korábban már ismert, megfelelő 6a-metil-prednizolonok.
Az I általános képletű új 6a-metil-prednizolon-származókok ennélfogva a galenusi gyógyszerkészítményeknél szokásosan használt hordozóanyagokkal kombinálva, helyi alkalmazás esetén, különféle bőrbetegségek kezelésére alkalmasak. Ilyen bó'rbetegségek: a bőrrel érintkezésbe kerülő anyagok által okozott bőrgyulladás (kontakt-dermatitisz), a különféle ekcémák, az idegi alapon keletkezett bó'rbetegségek (neurodermatózisok), a bőr kóros, vörös elszíneződése (erithrodermia), a különféle égési sérülések, a végbél és a nemi részek körüli bőr viszketése (pruritus vulvae et ani), az idült értágulásos bőrgyulladás (rosacea), az úgynevezett „bőrfarkas” (erythematodes cutaneus), a pikkelysömör (psoriasis), valamint a liehen ruber planus és a lichen ruber verrueosus néven ismert és az ezekhez hasonló betegségek.
A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagokat az alkalmas hozzátétanyagokkal együtt a kívánt gyógyszerformákká, így például oldatokká, lociókká, kenőcsökké, krémekké vagy gyógytapaszokká dolgozzuk fel. Az így előállított gyógyszerkészítményekben a hatóanyag koncentrációja a kiszerelési formától függ, lociók és kenőcsök esetében a hatóanyag koncentrációja előnyösen 0,001%— 1%·
Az új vegyületek a fentieken túlmenően még inhalációs készítmények előállítására is alkalmasak. Ezeket a készítményeket adott esetben a szokásos hordozóanyagok és segédanyagok hozzáadásával készítjük el és azok a légutak allergiás megbetegedéseinek gyógyítására, mint például tüdőasztma (asthma bronehiale) vagy orrüreggyulladás (rhinitis) kezelésére alkalmazhatók.
Az új kortikoidokat továbbá kapszulázott készítmények, tabletták vagy drazsék formájában orálisan is alkalmazhatjuk; ezek előnyösen 10—200 mg hatóanyagot tartalmaznak. További gyógyszerforma az adagolási egységenként 100—500 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió, melyet rektálisan lehet alkalmazni. Ezeket a gyógyszereket a bélhuzam allergiás eredetű megbetegedéseinek, mint például a fekélyes vastagbélgyulladás (colitis ulcerosa) vagy a granulomás vastagbélgyulladás (colitis granulomatosa) kezelésére is fel lehet használni.
Az új 6a-metil-prednizolon-származékokat a későbbiekben ismertetésre kerülő szabadalmi igénypontokban — különösen az 1. igénypontban — leírt eljárásokkal állítjuk elő. Ezeket az eljárásokat a 26 45 104, a 26 45 105, a 23 40 591 és a 19 58 549 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi bejelentésekben, illetve a 3,383,394 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt és ismertetett reakciókörülmények között lehet megvalósítani.
Az alábbiakban következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás részletesebb ismertetésére szolgálnak.
1, példa
f) 10,0 g llf},17,21-trihidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont és 1,0 g piridinium-tozilátot feloldunk 80 ml dimetil-formamid és 700 ml benzol elegyében. Ezután 140 °C fürdőhőmérsékleten egy vízelválasztó feltéten keresztül ledesztillálunk 300 ml benzolt, majd az oldatot gyorsan 80 °C-ra lehűtjük és 24 ml ortopropionsav-trietilésztert adunk hozzá. A benzol maradékát, valamint a könnyen illékony oldószerkomponenseket ezután 20 perc leforgása alatt ledesztilláljuk, majd a reakeióelegyhez 12 ml pirídint adunk és azt vákuumba n bepároljuk. Ily módon 17,21-(l-etoxi-propilidén-d íoxi) -118-hidroxi-6x-metiI-1,4-pregnadién-3,20-diont kapunk olajos anyag formájában.
b) A. fenti nyers terméket 300 ml metanolban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 12 ml 0,1 mólos vizes nátrium-acetát-oldattal és 108 ml 0,1 n vizes ecetsavval
2, 5 órán át 100 °C hőmérsékleten visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet annak megzavarosodásáig betöményítjük, majd vízre öntjük és sok etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra párolji k. A nyers terméket 600 g szilikagélen tisztítjuk, amihez növekvő mennyiségben acetont tartalmazó (0— 12% acetont) metilón-diklorid — aceton-elegyet használunk. A kitermelés 8,9 g II3,2I-dihidroxi-6a-metiI-17-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion, melynek olvadáspontja 214 °C.
c) 1,0 g lip,21-dihidroxi-6a-metil-17-propioniloxi-I,4-pregnadién-3,20-dion 10 ml piridinnel készült oldatát 5 ml ecetsavanhidriddel 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet jegesnátriumklorid-oldatba öntjük, a csapadékot kiszűrjük és azt a ceton-hexán-elegyből végzett kristályosítással tiszt ítjuk. Ily módon 790 mg 21-acetoxi-lip*hidroxi-6a-metil-17-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 138 °C.
2. példa
a) 10,0 g 6a-metíl-prednizolont az 1. példa a) pontjával analóg módon 24 ml ortobenzoesav-trietilészterrel reagáltatunk és így 17,21-(l-etoxi-benzilidén-dioxi)11 p-hidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk.
b) A nyers 17,21-(l-etoxi-benzilidén-dioxi)-113-hidfoxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa b) pontjában leírt reakciókörülmények között hidrolizáljuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 7,5 g 17-benzoiloxi-llS,21-dihidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 230 °C.
c) 1,9 g 17-benzoiloxi-lip,21-dihidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa c) pontjával analóg módon ecetsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyers terméket 200 g szilikagélen tisztítjuk, amihez növekvő mennyiségben acetont tartalmazó (acetongradiens=0—-12%) meti3 lén-diklorid — aceton-elegyet használunk. Ily módon 1,8 g 21-acetoxi-17-benzoiloxi-lip-hidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 258 °C.
3. példa
0,9 g 17-butiriloxi-lip,21-dihidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa c) pontjával analóg módon ecetsavanhidriddel reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyers terméket 40 g szilikagélen tisztítjuk, amihez növekvő mennyiségben acetont tartalmazó metilén-diklorid — aceton-elegyet használunk (aoetongradiens=0—12%). Ily módon 680 mg 21-acetoxi-17-butiriloxi-l 1 ['í-hidroxi-öa-metil-1,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 158 °C.
4. példa s
a) 36,5 g réz(I)-jodid 730 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához argongáz alatt 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 200 ml 5%-os éteres metil-lítium-oldatot. A sárga színű oldatot ezután —30 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 29,0 g 11(3,17-dihidroxi-21-izovaleriloxi-6«-metil-l,4-pregnadién3,20-diont 730 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet —25 °C hőmérsékleten még 10 percig keverjük, majd vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Metilén-dikloriddal végzett extrahálás után a szerves oldatot mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 750 g szilikagélen tisztítjuk, amihez növekvő mennyiségben acetont tartalmazó (acetongradiens=0—20%) metilén-diklorid — aceton-elegyet használunk. Ily módon 18,2 g lip,21-dihidroxi-17-izovaleriloxi-6«-metil-l,4-pregnadión-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 164 °C.
b) 1,5 g ll(3,21-dihidroxi-17-izovaleriloxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa c) pontjával analóg módon 15 ml piridinben 7,5 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 980 mg 21-acetoxi-11 β-hidroxi-l 7-izovaleriloxi-6«-met il-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 172 °0.
5. példa aj A 4. példában leírt reakciókörülmények között 3,6 g llp,17-dihidroxi-6a-metil-21-trimetilacetoxi-l,4-pregnadién-3,20-diont átrendezünk 113,21-dihidroxi-6fc-metil-17-trimetilacetoxi-l,4-pregnadién-3,20-dionná, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. így az említett vegyületből 780 mg-ot kapunk.
b) 700 mg 113,21-dihidroxi-6a-metil-17-trimetilacetoxi-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa cj pontjában leírt módon ecetsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A kitermelés 610 mg 21-acetoxi-llf3-hidroxi-6a-metil-17-trinietilacetoxi-l,44
-pregnadién-3,20-dion. A vegyület olvadáspontja 201 °C.
6: példa
a) 2,0 g ll3,17-dihidroxi-6a-metil-21-valeriloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont a 4. példával analóg módon lítium-dimetil-kupráttal átrendezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. így 1,8 g lip,21-diliidroxi-6a-metil-17-valeriloxi-l,4-pregnadién3,20-diont kapunk.
b) 1,5 g lip,21-dihidroxi-6a-metil-17-valeriloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa cj pontjával analóg módon ecetsavanhidriddel acetilezünk és így 1,2 g 21-acetoxi-ll[3-hidroxí-6a-mctil-17-valeriloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk.
7. példa
a) 2,0 g lip,17-dihidroxi-21-izobutiriloxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont a 4. példával analóg módon átrendezünk és így 1,3 g ll(3,21-dihidroxi-17-izobutiriloxí-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk.
b) 1,0 g 113,21-dihidroxi-17-izobutiriloxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa cj pontjával analóg módon ecetsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 0,7 g 21-acetoxi-llp-hidroxi-17-izobutiriloxi-6«-metil-l,4-pregnadién-3,2Ó-diont kapunk.
8. példa
a) 5,0 g 21-acetoxi-lip,17-dihídroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion 25 ml piridinnel készült oldatához —15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3 ml trifluor-ecetsavanhidridet és az elegyet 10 percig —10 °C-on keverjük. Ezután jeges nátrium-klorid-oldatra öntjük és a csapadékot kiszűrjük. A maradékot metilén-dikloriddal felvesszük, semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfát felett végzett szárítás után az oldatot vákuumban bepároljuk. Ily módon 5,4 g 21-acetoxi17-hidroxi-6a-metil-l 1 p-trifluoracetoxi-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk.
b) Az a) pont szerint előállított nyers termékből 4,0 g-ot 50 ml dietilénglikol-dimetil-éterben 6,0 ml propionsavanhidriddel és 6,5 g 4-dimetilamino-pridinnel 18 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A szokásos feldolgozás után 4,5 g 21-acetoxi-6a-metil-17-propioniloxi-113-trifluor-acetoxi-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk.
c) 3,5 g 21-acetoxi-6«-metil-17-propioniloxi-lip-trifluoracetoxi-l,4-pregnadién-3,20-diont 80 ml metanolban 4,2 ml trietil-aminnal 4 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A nyers terméket 600 g szilikagélen tisztítjuk, amihez növekvő mennyiségben acetont tartalmazó metilén-diklorid — aceton-elegyet (0—15% aceton) használunk. Ily módon 2,3 g 21-acetoxi-llp-hidroxi-6«-metil-17-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű, új 6a-metil-prednizolon-származékok előállítására — ebben a képletben Rj 3—6 szénatomos 1-oxo-alkil-csoportot, vagy benzoilcsoportot,
    R, acetilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű 6a-metil-prednizolon-17-acilátot, ahol Rj jelentése a fentiekben megadott, ecetsavval vagy annak reakcióképes származékával a 21-helyzetben észterezünk, vagy
    b) a III képletű 6a-metil-prednizolon-21-acetátot, ahol R2 jelentése a fentiekben megadott, előbb egy trialkil-szilil-vegyülettel a 11-helyzetben éterezzük, vagy egy erősen savas karakterű monokarbongav származékával a 11-helyzetben észterezzük, ezt követően a közti terméket a 17-helyzetben valamilyen karbonsav-kloriddal vagy karbonsavanhidriddel 4-dimetilamino-piridin jelenlétében acilezzük, majd a 11-helyzetben levő védőesoportot lehasítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 21-acetoxi-ll(3-hidroxi-17-izobutiriloxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 113,21-dihidroxi-17-izobutiriloxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont előnyösen ecetsavanhidriddel acilezünk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 21-acetojx ϊ-11β-hidroxi-6a-metil-17-trimetilacetoxi-l,4-pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 11β,21-dihidroxi-6a-metil-17-trimetilacetoxi-l,4-pregnadién-3,20-diont előnyösen ecetsavanhidriddel acilezünk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 21-acetoxi-11 p-hidroxi-6«-metil-17 -propioniloxi-1,4-pregnadién3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a 21aeetoxi-l^,17-dihidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion Ιΐβ-hidroxil-csoportját célszerűen trifluor ecetsavanhidriddel végzett reakcióval megvédjük, majd a közti terméket 4-dimetilamino-piridin jelenlétében propionsavanhidriddel acilezzük és a kapott 2 l-acetoxi-6a-metil-17-propioniloxi-11 β-trifluoracetoxi - l,4-pregnadién-3,20-dionról a Ιΐβ-helyzetben levő véáőcsoportot lehasítjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 21-acetoxi-17-butiriloxi-l^-hidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 17-butiriloxi-11 β,21 -dihidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont e’őnyösen ecetsavanhidriddel acilezünk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 21-acetoxi-lip-hidroxi-17-izovaleriloxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 113,21-dihídroxi-17-izovaleriloxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont előnyösen ecetsavanhidriddel acilezünk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 21-ηοβΐοχί-1Ιβ-b idroxi-17-valeriloxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 11β,21-άίhidroxi-6a-metil-17-valeriloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont előnyösen ecetsavanhidriddel acilezünk.
  8. 8. Eljárás főleg bőrbetegségek és allergiás eredetű megbetegedések ellen hatásos, helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—7. igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletű 6a-metil-prednizolon-származékok — amelyek képletében Rj és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — közül egyet vagy kettőt a szokásos segédanyagokkal összekeverve helyileg alkalmazható gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    Egy lap képletekkel
HU822640A 1981-08-18 1982-08-17 Process for producing new 6-alpha-methyl-prednisolone derivatives HU186965B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813133081 DE3133081A1 (de) 1981-08-18 1981-08-18 Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186965B true HU186965B (en) 1985-10-28

Family

ID=6139787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822640A HU186965B (en) 1981-08-18 1982-08-17 Process for producing new 6-alpha-methyl-prednisolone derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4587236A (hu)
EP (1) EP0072547B1 (hu)
JP (1) JPS5874698A (hu)
AT (1) ATE18768T1 (hu)
AU (1) AU560160B2 (hu)
CA (1) CA1251783A (hu)
CS (2) CS988082A2 (hu)
DD (1) DD211566A5 (hu)
DE (2) DE3133081A1 (hu)
DK (1) DK160505C (hu)
ES (1) ES515081A0 (hu)
FI (1) FI72730C (hu)
GB (1) GB2105339A (hu)
GR (1) GR78361B (hu)
HU (1) HU186965B (hu)
IE (1) IE53753B1 (hu)
IL (1) IL66511A (hu)
LU (1) LU88289I2 (hu)
MX (1) MX9203687A (hu)
NO (1) NO156203C (hu)
NZ (1) NZ201544A (hu)
PT (1) PT75294B (hu)
ZA (1) ZA826017B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58103399A (ja) * 1981-12-11 1983-06-20 Ota Seiyaku Kk ６α−メチルプレドニゾロン１７−エステル化合物
JPS58208299A (ja) * 1982-05-31 1983-12-03 Ota Seiyaku Kk ６α−メチルプレドニゾロン１７，２１−ジエステル化合物
JPS597200A (ja) * 1982-07-02 1984-01-14 Ota Seiyaku Kk ６α−メチルプレドニゾロン１７α−エステル化合物
JPS59193900A (ja) * 1983-04-15 1984-11-02 Ota Seiyaku Kk 新規６α−メチルプレドニゾロン１７α−エステル誘導体
EP0095894A3 (en) * 1982-05-31 1985-01-02 Ohta Seiyaku Kabushiki Kaisha. 6 alpha-methylprednisolone derivatives
DE3344834A1 (de) * 1983-12-08 1985-06-13 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue hydrocortison-und prednisolon-derivate
BRPI0413330A (pt) * 2003-08-29 2006-10-10 Ranbaxy Lab Ltd inibidores de fosfodiesterase do tipo iv, composição farmacêutica contendo os mesmos e processo para sua preparação
WO2005051931A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
EP1934219A1 (en) 2005-09-16 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
AU2006305619A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
JP2009512677A (ja) * 2005-10-19 2009-03-26 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ホスホジエステラーゼタイプｉｖ阻害剤の組成物
WO2008035316A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
CN101616901A (zh) * 2006-09-22 2009-12-30 兰贝克赛实验室有限公司 Iv型磷酸二酯酶的抑制剂
CN100439388C (zh) * 2006-10-11 2008-12-03 汪家振 甲基泼尼松龙醋丙酸酯的合成方法
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
CN103497185A (zh) * 2007-03-14 2014-01-08 兰贝克赛实验室有限公司 用作磷酸二酯酶抑制剂的吡唑并(3,4-b)吡啶衍生物
EP2124943A1 (en) * 2007-03-14 2009-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
CN102659886A (zh) * 2010-04-20 2012-09-12 天津金耀集团有限公司 一种醋丙甲泼尼龙新晶型与制备方法
WO2011130877A1 (zh) * 2010-04-21 2011-10-27 天津金耀集团有限公司 醋丙甲泼尼龙一水合物晶型及其制备方法
GR1009641B (el) 2018-06-18 2019-11-12 Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. Ποσιμες συνθεσεις που περιλαμβανουν νατριοηλεκτρικη μεθυλοπρεδνιζολονη
CN111748010B (zh) * 2019-03-29 2023-12-08 天津药业研究院股份有限公司 一种醋丙甲泼尼龙无水晶型及其组合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2897218A (en) * 1956-11-23 1959-07-28 Upjohn Co 6-methyl-1-dehydro analogues of cortisone, hydrocortisone and 21-esters thereof
US2867632A (en) * 1956-11-23 1959-01-06 Upjohn Co 6-methyl steroid compounds
US3053832A (en) * 1957-04-29 1962-09-11 Schering Corp Alkylated cortical steroids
US3176032A (en) * 1958-04-18 1965-03-30 Syntex Corp 17alpha, 21-diacyloxy derivatives of 6alpha-methyl-delta1, 4-pregnadien-3, 20-dione and of 6alpha-methyl-delta4-pregnen-3, 20-dione
GB1047518A (en) * 1963-06-11 1966-11-02 Glaxo Lab Ltd 17ª‡-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds
NL6612191A (hu) * 1965-08-30 1967-03-01
US3422193A (en) * 1966-08-11 1969-01-14 Schering Corp 17-mono esters of corticoids
DE2144405A1 (de) * 1971-09-04 1973-03-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von estern der pregnanreihe
JPS6040439B2 (ja) * 1978-03-29 1985-09-11 大正製薬株式会社 ヒドロコルチゾン誘導体
JPS5686119A (en) * 1979-12-17 1981-07-13 Taiho Yakuhin Kogyo Kk Steroid anti-inflammatory
DE3169460D1 (en) * 1980-12-23 1985-04-25 Schering Ag 6-alpha-methyl hydrocortisone derivatives, their preparation and their utilization
IL66432A0 (en) * 1981-08-04 1982-12-31 Plurichemie Anstalt Process for the preparation of steroidal esters
EP0095894A3 (en) * 1982-05-31 1985-01-02 Ohta Seiyaku Kabushiki Kaisha. 6 alpha-methylprednisolone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3133081A1 (de) 1983-03-10
PT75294A (de) 1982-08-01
GB2105339A (en) 1983-03-23
NZ201544A (en) 1986-01-24
DD211566A5 (de) 1984-07-18
CS606182A2 (en) 1985-08-15
EP0072547A1 (de) 1983-02-23
US4587236A (en) 1986-05-06
NO822799L (no) 1983-02-21
JPS5874698A (ja) 1983-05-06
DE3270118D1 (en) 1986-04-30
IE53753B1 (en) 1989-02-01
FI822871L (fi) 1983-02-19
IL66511A0 (en) 1982-12-31
AU8717782A (en) 1983-02-24
ZA826017B (en) 1983-07-27
AU560160B2 (en) 1987-04-02
ATE18768T1 (de) 1986-04-15
EP0072547B1 (de) 1986-03-26
FI822871A0 (fi) 1982-08-18
DK160505B (da) 1991-03-18
CA1251783A (en) 1989-03-28
IL66511A (en) 1986-12-31
GR78361B (hu) 1984-09-26
FI72730C (fi) 1987-07-10
DK369482A (da) 1983-02-19
MX9203687A (es) 1992-08-01
NO156203C (no) 1987-08-12
JPH0149278B2 (hu) 1989-10-24
PT75294B (de) 1984-07-02
CS988082A2 (hu) 1985-08-31
DK160505C (da) 1991-08-26
ES8305380A1 (es) 1983-05-01
CS244115B2 (en) 1986-07-17
LU88289I2 (fr) 1994-05-04
FI72730B (fi) 1987-03-31
NO156203B (no) 1987-05-04
IE821988L (en) 1983-02-18
ES515081A0 (es) 1983-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186965B (en) Process for producing new 6-alpha-methyl-prednisolone derivatives
CH638227A5 (fr) 17-butyrate 21-propionate d'hydrocortisone et composition anti-inflammatoire contenant ce compose.
NZ199141A (en) 16,17-acetals of 16alpha-hydroxycortisol and pharmaceutical compositions
CA1202616A (en) Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids
HU191539B (en) Process for producing new 6,16-dimethyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them
HU190746B (en) Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them
EP0072546B1 (de) Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US4243664A (en) Novel corticoids
US4181720A (en) Corticosteroid antiinflammatory agents
US4777165A (en) 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use
CS231199B2 (en) Processing method of derivative of 6alpha-methylhydrokortisone
PH26685A (en) Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof
US4232013A (en) 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives
US4511511A (en) Prednisolone derivatives
EP0149222A2 (de) Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide
JPS6129960B2 (hu)
DE3409554A1 (de) Neue 6(alpha)-methyl-d-homo-kortikoide
DE2645105C2 (de) Derivate des 9-Chlorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat
EP0049783B1 (de) D-Homo-kortikoide, ihre Herstellung und Verwendung
CS202591B2 (en) Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone
DE2809732C2 (de) Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten
JPH0125759B2 (hu)
CS199512B2 (cs) Způsob výroby kortikoidfi
JPH0128040B2 (hu)
JPH0415800B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628