JPS58103399A - ６α−メチルプレドニゾロン１７−エステル化合物 - Google Patents
６α−メチルプレドニゾロン１７−エステル化合物Info
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- JPS58103399A JPS58103399A JP19972281A JP19972281A JPS58103399A JP S58103399 A JPS58103399 A JP S58103399A JP 19972281 A JP19972281 A JP 19972281A JP 19972281 A JP19972281 A JP 19972281A JP S58103399 A JPS58103399 A JP S58103399A
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- methylprednisolone
- methyl
- methylpredonisolone
- 6alpha
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、６α−メチルプレドニゾロンの有用な誘導体
に関するものである。
に関するものである。
近年、副腎皮質ホルモン剤とし゛て数多くのコルチコス
テロイドが抗リウマチ作用、抗炎症作用、抗アレルギー
作用、抗ショック゛作用なトノ目的で臨床に使用さ扛て
いる。特に、最近、コルチコステロイドの抗炎症作用に
ついては、内服薬よりも局所に有効な外用薬としての適
用が広がシ、各種の外用コルチコステロイド剤が臨床用
ばかりでなく、一般用としても市販さｎている。そｎら
コルチコステロイドの種類は多ａ多岐にわたっておシ、
最も基本体と考えられるヒドロコルチゾンからすると、
その基本骨格構造に対する水酸基、メチル基、ハロゲン
（臭素、塩素、フッ素）原子あるいは二重結合の導入が
なさｆしたものあるいはエステル化された水酸基やアセ
トニド化さｎｆｃ水酸基が存在するものなどかなり変形
さｎ、デザインさｎた化合物が見らｎ、特にステロイド
母核の９位や６位にフッ素原子が導入さｎたステロイド
が中心となっている現状にある。このような化合物は確
かに強力な薬理作用を有する優ｎたコルチコステロイド
剤ではあるが、一方、フッ素基の導入さｎたものなどは
安全上の問題があり、臨床上こｎらの化合物の使用には
医師による適切な管理が必要であり、しかも、体内の代
謝と排泄とを考慮すると外用剤とはいえ、使用期間や使
用量などによってはかならずしも安全性に問題がないと
はいいがたい。
テロイドが抗リウマチ作用、抗炎症作用、抗アレルギー
作用、抗ショック゛作用なトノ目的で臨床に使用さ扛て
いる。特に、最近、コルチコステロイドの抗炎症作用に
ついては、内服薬よりも局所に有効な外用薬としての適
用が広がシ、各種の外用コルチコステロイド剤が臨床用
ばかりでなく、一般用としても市販さｎている。そｎら
コルチコステロイドの種類は多ａ多岐にわたっておシ、
最も基本体と考えられるヒドロコルチゾンからすると、
その基本骨格構造に対する水酸基、メチル基、ハロゲン
（臭素、塩素、フッ素）原子あるいは二重結合の導入が
なさｆしたものあるいはエステル化された水酸基やアセ
トニド化さｎｆｃ水酸基が存在するものなどかなり変形
さｎ、デザインさｎた化合物が見らｎ、特にステロイド
母核の９位や６位にフッ素原子が導入さｎたステロイド
が中心となっている現状にある。このような化合物は確
かに強力な薬理作用を有する優ｎたコルチコステロイド
剤ではあるが、一方、フッ素基の導入さｎたものなどは
安全上の問題があり、臨床上こｎらの化合物の使用には
医師による適切な管理が必要であり、しかも、体内の代
謝と排泄とを考慮すると外用剤とはいえ、使用期間や使
用量などによってはかならずしも安全性に問題がないと
はいいがたい。
本発明者らは、このような外用抗炎症コルチコステロイ
ド剤の実態を考慮し、ステロイド母核にフッ素基のない
天然コルチコステロイド−に近い化学構造を持ち、しか
も優ｎた抗炎症作用を有する新規なステロイド化合物を
得るべく種種研究した結果、６α−メチルプレドニゾロ
ンの１７位エステル体として三種の有用な新規化そ物を
創製することに成功した。すなわち、本−発明は、６α
−メチルプレドニゾロン１７−インブチレート（１７α
−インブチリルオキシ−１１β、２１−ジヒドロキシ−
６α−メチル−１，４−プレグナンエン−６，２０−ジ
オン；（以下化合物Ｉと記す）、６α−メチルプレドニ
ゾロン１７−イソバレレート（１７α−イソバレリルオ
キシ−１１β、２１−ジヒドロキシ−６α−メチル−１
，４−プレグナジェン−５，２０−ジオン；（以下化合
物■と記す）および６α−メチルプレドニゾロン１７−
ベンゾエート（１７α−ベンゾイルオキシ−１１β、２
１−ジヒドロキシ−６α−メチル−１，４−プレグナジ
ェン−３，２０−ジオンン′（以下化合物■と記す）を
提供するものである。
ド剤の実態を考慮し、ステロイド母核にフッ素基のない
天然コルチコステロイド−に近い化学構造を持ち、しか
も優ｎた抗炎症作用を有する新規なステロイド化合物を
得るべく種種研究した結果、６α−メチルプレドニゾロ
ンの１７位エステル体として三種の有用な新規化そ物を
創製することに成功した。すなわち、本−発明は、６α
−メチルプレドニゾロン１７−インブチレート（１７α
−インブチリルオキシ−１１β、２１−ジヒドロキシ−
６α−メチル−１，４−プレグナンエン−６，２０−ジ
オン；（以下化合物Ｉと記す）、６α−メチルプレドニ
ゾロン１７−イソバレレート（１７α−イソバレリルオ
キシ−１１β、２１−ジヒドロキシ−６α−メチル−１
，４−プレグナジェン−５，２０−ジオン；（以下化合
物■と記す）および６α−メチルプレドニゾロン１７−
ベンゾエート（１７α−ベンゾイルオキシ−１１β、２
１−ジヒドロキシ−６α−メチル−１，４−プレグナジ
ェン−３，２０−ジオンン′（以下化合物■と記す）を
提供するものである。
プレドニゾロンは、ヒドロコルチゾンの６１体であシ、
ヒドロコルチゾンの副作用であるばネラルコルテコイド
活性が低い。このプレドニゾロンの６α位にメチル基を
導入したのが６α−メチルプレドニゾロンであり、と扛
は、プレドニゾロンより１５〜２０％はど活性が高い化
付物であり、コルチコステロイドとしての内服薬の外、
特に急性ならびに慢性のリンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏ
ｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）に対する効果が顕著な安全な
薬剤である。
ヒドロコルチゾンの副作用であるばネラルコルテコイド
活性が低い。このプレドニゾロンの６α位にメチル基を
導入したのが６α−メチルプレドニゾロンであり、と扛
は、プレドニゾロンより１５〜２０％はど活性が高い化
付物であり、コルチコステロイドとしての内服薬の外、
特に急性ならびに慢性のリンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏ
ｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）に対する効果が顕著な安全な
薬剤である。
化合物Ｉ、化合物■および化合物■１は、いず牡も同類
の化付物に比し顕著な局所抗炎症作用を有し、また後述
する効力試験結果からも明らかなように、市販の外用ス
テロイド剤より優れた化合物である。中でも化合物■は
特に強力な作用を有する。
の化付物に比し顕著な局所抗炎症作用を有し、また後述
する効力試験結果からも明らかなように、市販の外用ス
テロイド剤より優れた化合物である。中でも化合物■は
特に強力な作用を有する。
本発明の化合物■、化合物■および化合物■は、槙々の
方法により曾成することが可能であるが、以下に、その
製法の代表的なものをあげ、船、明する。
方法により曾成することが可能であるが、以下に、その
製法の代表的なものをあげ、船、明する。
６α−メチルプレドニゾロン（１１ヲ、一般式、
ＲＣ（ＯＲ’）３・・ ・ ・・・・ ・（２）（式中
、Ｒ′はメチル基あるいはエチル基等の低級アルキル基
を示し、Ｒはイソプロピル基ｔイソブチル基およびフェ
ニル基を示す。）で表わさｎる化合物と反応させ、１７
α、２１−ｍ状オルトエステル体（５）とし、ついでこ
ｎを開環反応に付し、目的とする１７−モノエステル体
（４）ヲ得る。
、Ｒ′はメチル基あるいはエチル基等の低級アルキル基
を示し、Ｒはイソプロピル基ｔイソブチル基およびフェ
ニル基を示す。）で表わさｎる化合物と反応させ、１７
α、２１−ｍ状オルトエステル体（５）とし、ついでこ
ｎを開環反応に付し、目的とする１７−モノエステル体
（４）ヲ得る。
１７α、２１−ｍ状オルトエステル体（３）の製造に関
してハ、一般には、ジメチルホルムアミドに溶解させた
６α−メチルプレドニゾロンにオルトエステル試薬ｆ２
１．！＝ｐ−）ルエンスルホン酸の少量を加えてアルゴ
ンあるいは窒素の気流中で数時間７０°〜１１０℃に加
熱する。ついで、この反応液に少量のピリジンあるいは
希炭酸ナトリウム液を注入し、次いで、その反応生成物
を酢酸エチルあるいは塩化−メチレンを用いて抽出する
。
してハ、一般には、ジメチルホルムアミドに溶解させた
６α−メチルプレドニゾロンにオルトエステル試薬ｆ２
１．！＝ｐ−）ルエンスルホン酸の少量を加えてアルゴ
ンあるいは窒素の気流中で数時間７０°〜１１０℃に加
熱する。ついで、この反応液に少量のピリジンあるいは
希炭酸ナトリウム液を注入し、次いで、その反応生成物
を酢酸エチルあるいは塩化−メチレンを用いて抽出する
。
上記の反応層の反応液へのアルカリ液の添加はオルトエ
ステル体（５）の分解を抑え、収率を向上させるために
必要な操作である。さらに、上記の抽出液を通常使用さ
扛る方法によって洗浄、乾燥、濃縮する。このようにし
て得た残留物をアセトン−ヘキサンを用いて結晶化させ
る。この結晶化か困難な場合には、トリエチルアミンを
含浸させたシリカゲルカラムクロマドグ５−ｙイにより
精製することもできる。しかし、また上記のようにして
得た粗生成物をそのまま、次の反応へ提供してもよい。
ステル体（５）の分解を抑え、収率を向上させるために
必要な操作である。さらに、上記の抽出液を通常使用さ
扛る方法によって洗浄、乾燥、濃縮する。このようにし
て得た残留物をアセトン−ヘキサンを用いて結晶化させ
る。この結晶化か困難な場合には、トリエチルアミンを
含浸させたシリカゲルカラムクロマドグ５−ｙイにより
精製することもできる。しかし、また上記のようにして
得た粗生成物をそのまま、次の反応へ提供してもよい。
得らｆた１７，２１−環状オルトエステル体（３）の開
裂反応には酸を用いるが、この反応は非常に円滑に行わ
ｎる。しかしなから、通常、目的とする１７−モノエス
テル体（４１のほか２１−モノエステル体を副生ずる。
裂反応には酸を用いるが、この反応は非常に円滑に行わ
ｎる。しかしなから、通常、目的とする１７−モノエス
テル体（４１のほか２１−モノエステル体を副生ずる。
この１７−モノエステル体（４）を選択的に得るために
は使用する酸性条件をｐＨ２〜４程度にするのがよい。
は使用する酸性条件をｐＨ２〜４程度にするのがよい。
通常シュウ酸を用いるが、緩衝液（ｐＨ３〜４）を用い
る方法も好結果を与える。本発明者らは、わの１７．２
１−環状オルトエステルの開環反応にヨウ素（工２）を
用いることにより、目的とする１７−モノエステル体（
４）を収率良く得ることに成功した。上述の反応混合物
中に少量混在する２１−モノエステル体を除き、目的と
する１７−モノエステル体（４）を得るためには通常シ
リカゲ′ルによるカラムクロマトグラフィーが用いらｎ
るが、あるいは分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ル）を利用することもできる。このようにして単離精製
した１７−モノエステル体（４）について赤外線吸収ス
ペクトル（ＩＲ）、ａ磁気共鳴スはクトル（ＮＭＲ）な
らびにマス・スはクトル（ＭＳ）などによる分析を行い
、化学概造が確認さｎた。
る方法も好結果を与える。本発明者らは、わの１７．２
１−環状オルトエステルの開環反応にヨウ素（工２）を
用いることにより、目的とする１７−モノエステル体（
４）を収率良く得ることに成功した。上述の反応混合物
中に少量混在する２１−モノエステル体を除き、目的と
する１７−モノエステル体（４）を得るためには通常シ
リカゲ′ルによるカラムクロマトグラフィーが用いらｎ
るが、あるいは分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ル）を利用することもできる。このようにして単離精製
した１７−モノエステル体（４）について赤外線吸収ス
ペクトル（ＩＲ）、ａ磁気共鳴スはクトル（ＮＭＲ）な
らびにマス・スはクトル（ＭＳ）などによる分析を行い
、化学概造が確認さｎた。
本発明により提供さする化３合物■、化合物■および化
合物■は、いずｔも、強力な局所抗炎症作用を肩し、臨
尿上各棟の皮膚疾患、例えば急性慢性湿疹、脂漏性湿疹
アトピー性皮膚炎、小児湿疹、接触皮贋炎、尋常性乾鮮
などの治療に用いることができ、また、喘息、アレルギ
ーなどの治療にも利用することができる。本発明による
新規化合物については、使用する薬剤に豹しての各種の
剤型、すなわち軟膏、クリーム剤、ローション、液状塗
布剤、貼布剤あるいはパウダーなどを工夫することがで
きる。
合物■は、いずｔも、強力な局所抗炎症作用を肩し、臨
尿上各棟の皮膚疾患、例えば急性慢性湿疹、脂漏性湿疹
アトピー性皮膚炎、小児湿疹、接触皮贋炎、尋常性乾鮮
などの治療に用いることができ、また、喘息、アレルギ
ーなどの治療にも利用することができる。本発明による
新規化合物については、使用する薬剤に豹しての各種の
剤型、すなわち軟膏、クリーム剤、ローション、液状塗
布剤、貼布剤あるいはパウダーなどを工夫することがで
きる。
本発明により提供さ扛る化合物１１化合物■および化合
物■の抗炎症作用は、極めて優秀なものであるが、この
ことは、血管収縮試験源パッチテスト法）によって評価
することができる。
物■の抗炎症作用は、極めて優秀なものであるが、この
ことは、血管収縮試験源パッチテスト法）によって評価
することができる。
以下に、その試験結果を試験法ととも如掲げ、また本発
明の化合物の製造例および各種分析データを記述する。
明の化合物の製造例および各種分析データを記述する。
効力試験
化合物Ｉ、化合物■および化合物■ならびに対無試験化
会物を、そ扛ぞ【、白色ワセリンをベースとした０、０
１％一度の軟膏如調製した。
会物を、そ扛ぞ【、白色ワセリンをベースとした０、０
１％一度の軟膏如調製した。
こｎ、らの試験用軟膏を成人健康男子１０名の両手前腕
白側部にランダムに貼布し、１６時間密封（ＯＤＴ）
Ｌ、たのち、薬剤を除去した後、２時間後および名時間
後に判定を行った。申上定は蒼白化の程度を＋＋（顕著
）、＋（中等度）、±（わずかに蒼白）、−（無効）の
４段階に分け、そｎ（’Ａ ３ 虚、２点、１点、０点
のＳ点を与え１被験者１０名の結果を集計したのち、２
名の判定者の平均値を算出し、そｎぞｆ′Ｌ２時間後、
６時間後の結果として表１に示した。
白側部にランダムに貼布し、１６時間密封（ＯＤＴ）
Ｌ、たのち、薬剤を除去した後、２時間後および名時間
後に判定を行った。申上定は蒼白化の程度を＋＋（顕著
）、＋（中等度）、±（わずかに蒼白）、−（無効）の
４段階に分け、そｎ（’Ａ ３ 虚、２点、１点、０点
のＳ点を与え１被験者１０名の結果を集計したのち、２
名の判定者の平均値を算出し、そｎぞｆ′Ｌ２時間後、
６時間後の結果として表１に示した。
この表１に示さｎるように、化合物ｌ、化合物■および
化合物１■は、６α−メチルプレドニゾロンの効果をは
るかにしのぎ、しかも、市販のベータメサゾン１７−バ
レレートよリモ優ｎているものである。
化合物１■は、６α−メチルプレドニゾロンの効果をは
るかにしのぎ、しかも、市販のベータメサゾン１７−バ
レレートよリモ優ｎているものである。
表 １
１、化合物１ ０．０１ ２９．０ ２６．０２、
化合物ＩＩ Ｏ，０１２７，５２２，５３、化合
物Ｉｌｌ 、Ｏ，ＤＩ ２６．５ ２５．５（対
照） ３、 プラセボ軟膏（ｂａｓｅ） ’
３．０ ２．０４、無処置（コントロール）
＝ ２．０ １．０実施例１６α−メ
チルプレドニゾロン１７−イソブチレート（化合物Ｉ） （ａｌ ６α−メチルプレドニゾロン０．７５ Ｆをジ
メチルホルムアミドローに溶解し、メチルオルトイソブ
チレート０．８９ Ｆを加え、さらにｐ−−トルエンス
ルホン酸０．０５４ｆｋ加えて、アルゴン気流中で８０
℃で１時間加熱攪拌したのち、反応液に酢酸エチル８ｏ
−を注入し、直ちに１０％炭酸ナトリウム液２−を加え
、さらに水５゜ｄを加えた。溶液を良く振盪し、酢酸エ
チル層を分取した後水洗し、無水硫酸ナトリウムを用い
て乾燥する。５酢酸エチルを留去して得ら扛る和結晶を
再結晶すると、６α−メチルプレドニゾロン１７．２１
−メチルオルトイソブチレートが無色針状晶（ｍ、ｐ、
１７２．０〜１７５．０１ｌｌ：、分解）として０．８
６２Ｆ（収率９３．９％）得らｔ′Ｌ、た。
化合物ＩＩ Ｏ，０１２７，５２２，５３、化合
物Ｉｌｌ 、Ｏ，ＤＩ ２６．５ ２５．５（対
照） ３、 プラセボ軟膏（ｂａｓｅ） ’
３．０ ２．０４、無処置（コントロール）
＝ ２．０ １．０実施例１６α−メ
チルプレドニゾロン１７−イソブチレート（化合物Ｉ） （ａｌ ６α−メチルプレドニゾロン０．７５ Ｆをジ
メチルホルムアミドローに溶解し、メチルオルトイソブ
チレート０．８９ Ｆを加え、さらにｐ−−トルエンス
ルホン酸０．０５４ｆｋ加えて、アルゴン気流中で８０
℃で１時間加熱攪拌したのち、反応液に酢酸エチル８ｏ
−を注入し、直ちに１０％炭酸ナトリウム液２−を加え
、さらに水５゜ｄを加えた。溶液を良く振盪し、酢酸エ
チル層を分取した後水洗し、無水硫酸ナトリウムを用い
て乾燥する。５酢酸エチルを留去して得ら扛る和結晶を
再結晶すると、６α−メチルプレドニゾロン１７．２１
−メチルオルトイソブチレートが無色針状晶（ｍ、ｐ、
１７２．０〜１７５．０１ｌｌ：、分解）として０．８
６２Ｆ（収率９３．９％）得らｔ′Ｌ、た。
この化合物の諸分析データは次のとおシであるＯ
工Ｒ１”” ｃｍ−’ ：３３２Ｌｌ（ＯＨ） 、 １
７１５（ｃｍｏ） 、 １６４５（ｃｍｏ）。
７１５（ｃｍｏ） 、 １６４５（ｃｍｏ）。
ａｘ
ＭＳｍ／ｅ ： ４５９（Ｍ＋＋１ ） 、 ４５８（
Ｍ＋） 、 ４２７（Ｍ −３１） 、 ３２５ 、２
９７ 。
Ｍ＋） 、 ４２７（Ｍ −３１） 、 ３２５ 、２
９７ 。
２７９．１６１．１３６（ベースピーク）、１３５，１
２１ ｃ元素分析値（Ｃ２７Ｈ５８０６として）計算値
（％ｌ Ｃ！；７０．７１ Ｈ；ａ３５実測値ｔ
％ｌ Ｏ＋、 ７０．５８ Ｈ； ａ ４１こうし
て得らｒした６α−メチルプレドニゾロン１７．２１−
メチルオルトブチレート０．４６９をメタノール２０ｄ
に溶解し、と扛に２Ｎ−シュウ酸１ｄを加え、４０〜５
０℃にて１０分間加温後、溶媒を減圧下に留去し、酢酸
エチル５〇−をこｎに加えた。この酢酸エチル溶液を水
洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去すると結晶性残留物が得ら扛た。
２１ ｃ元素分析値（Ｃ２７Ｈ５８０６として）計算値
（％ｌ Ｃ！；７０．７１ Ｈ；ａ３５実測値ｔ
％ｌ Ｏ＋、 ７０．５８ Ｈ； ａ ４１こうし
て得らｒした６α−メチルプレドニゾロン１７．２１−
メチルオルトブチレート０．４６９をメタノール２０ｄ
に溶解し、と扛に２Ｎ−シュウ酸１ｄを加え、４０〜５
０℃にて１０分間加温後、溶媒を減圧下に留去し、酢酸
エチル５〇−をこｎに加えた。この酢酸エチル溶液を水
洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去すると結晶性残留物が得ら扛た。
こｎをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩
化メチレンにて溶出、分画すると、６α−メチルプレド
ニゾロン１７−イソブチレート０．３４４Ｆ（収率７７
．３％）が得らｎ ｆＣｏこの化合物は、無色の無晶形
物質として得らｎたが、以下の物性とスペクトルから純
粋なものであることを確認した。
化メチレンにて溶出、分画すると、６α−メチルプレド
ニゾロン１７−イソブチレート０．３４４Ｆ（収率７７
．３％）が得らｎ ｆＣｏこの化合物は、無色の無晶形
物質として得らｎたが、以下の物性とスペクトルから純
粋なものであることを確認した。
薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）：Ｒｒｏ、 ｓ
２ （単一スポット、ベンゼン：エタノール−４＝１
） Ｂｒ 工Ｒｖ ｃｒｎ−１：３４００（ＯＨ）、１７２［１
（Ｃ＝Ｏ）、１７１０（Ｃ＝Ｏ）、１６５０ａＸ （Ｃ＝Ｏ）。
２ （単一スポット、ベンゼン：エタノール−４＝１
） Ｂｒ 工Ｒｖ ｃｒｎ−１：３４００（ＯＨ）、１７２［１
（Ｃ＝Ｏ）、１７１０（Ｃ＝Ｏ）、１６５０ａＸ （Ｃ＝Ｏ）。
６．０５（１Ｈ１ｅｌＣ４−ＣＨ）、６，２８（１Ｈ１
ｄｌＪ＝１０Ｈ２，Ｃ２−ＣＨ）＋７．３０（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１０Ｈｚ、０ｌ−ＯＨ）。
ｄｌＪ＝１０Ｈ２，Ｃ２−ＣＨ）＋７．３０（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１０Ｈｚ、０ｌ−ＯＨ）。
ＭＳｍ／ｅ：４４５（Ｍ ＋１）、４４４（Ｍ ）、４
１３（Ｍ −Ｃ！Ｈ２０Ｈ）、３５８゜２９７．２７９
，１６１，１３６，１３５（ベースピーク）、１２１゜
元素分析値（０２６Ｈ３６０６として）計算値（（４）
Ｏ；７０．２４ Ｈ；８．１６実測値（％１１
０；７０．２８ Ｈ；８．３１（ｂ）６α−メチルプ
レドニゾロン２． Ｏｆ ヲ８ ｄのジメチルホルムア
ばドに溶解し、エチルオルトイソブチレー）２．Ｏｆ’
ｉ加え、さらにｐ−トルエンスルホンＨＤ、 ０８ ｆ
’ｋ 加、ｔ％ １１０℃にて２時間、窒素気流中
で加熱攪拌した。のち反応液にピリジン２−を加えて減
圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をアセトン−ヘ
キサンを用いて結晶化させると、６α−メチルプレドニ
ゾロン１７．２１−エチルオルトイソブチレート２、２
０ ？ （収率８Ｚ２％）が得らｎ’ｘ。
１３（Ｍ −Ｃ！Ｈ２０Ｈ）、３５８゜２９７．２７９
，１６１，１３６，１３５（ベースピーク）、１２１゜
元素分析値（０２６Ｈ３６０６として）計算値（（４）
Ｏ；７０．２４ Ｈ；８．１６実測値（％１１
０；７０．２８ Ｈ；８．３１（ｂ）６α−メチルプ
レドニゾロン２． Ｏｆ ヲ８ ｄのジメチルホルムア
ばドに溶解し、エチルオルトイソブチレー）２．Ｏｆ’
ｉ加え、さらにｐ−トルエンスルホンＨＤ、 ０８ ｆ
’ｋ 加、ｔ％ １１０℃にて２時間、窒素気流中
で加熱攪拌した。のち反応液にピリジン２−を加えて減
圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をアセトン−ヘ
キサンを用いて結晶化させると、６α−メチルプレドニ
ゾロン１７．２１−エチルオルトイソブチレート２、２
０ ？ （収率８Ｚ２％）が得らｎ’ｘ。
次に、この化合物１ｖをメタノール２０＃Ｉ／に溶解し
、酢酸す） ＩＪウム緩衝液（ｐＨ３，９）１＋＋＋ｇ
を加え、−夜室温にて攪拌した。次いで、反応液を上述
の（ａ）の反応液の処理と同様に処理し、得ら扛た粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
て６α−メチルプレドニゾロン１７−イツブテレート０
．６５ ｆが得らｎた。このものは上述の（ａ）で得た
６α−メチルプＬ／ ）−ニジロン１フーイツブテレー
トと同一の物性とスにクトルを示した。
、酢酸す） ＩＪウム緩衝液（ｐＨ３，９）１＋＋＋ｇ
を加え、−夜室温にて攪拌した。次いで、反応液を上述
の（ａ）の反応液の処理と同様に処理し、得ら扛た粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
て６α−メチルプレドニゾロン１７−イツブテレート０
．６５ ｆが得らｎた。このものは上述の（ａ）で得た
６α−メチルプＬ／ ）−ニジロン１フーイツブテレー
トと同一の物性とスにクトルを示した。
ｔｅｌ 上述（ａｌ中で得ら扛た６α−メチルプレド
ニゾロン１７．２１−メチルオルトイソブチレート０，
１りを３−の塩化メチレンに加え、攪拌下これにヨウ素
０．００５ｆを加え６０分間室温で反応させた。次いで
、その反応液を減圧下に濃縮し、得らｎた粗生成物を分
取薄層クロマトグラフイー（シリカゲル）に付すると、
６α−メチルプレドニゾロン１７−インブチレート０．
０８２ ｆが得らｎた◎このものの物性および工Ｒ，Ｎ
ＭＲ，Ｍ＋？の各スにクトルデータは、上述（ａｔで得
らｎた６α−メテルプレドニゾロン１７−インブチレー
トのそｎと同一であった・ 実施例２６α−メチルプレドニゾロン１７−イソバレレ
ート（化合物■） ６α−メチルプレドニゾロン５． Ｏｆをジメチルホル
ムアばド８−に溶解し、こｔＬＩ／Ｃメチルオルトイソ
バレレート５．９ｆとｐ−トルエンスルホン酸０．１５
Ｆとを加え、この混合溶液をアルゴン気流中８０℃で
、１時間加熱攪拌した。のち反応液に５−の１０％炭酸
ナトリウムを加え、さらに水３０ゴおよび塩−化メチレ
ン１［１Ｏｒｒｌｔを加えてよく振盪する。この塩化メ
チレン層を分取した後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。次いで溶媒を留去して得らｎる粗生成物をア
セトン−ヘキサンで再結晶すると、６α−メチルプレド
ニゾロン１７．２１−メチルオルトイソバレレートが無
色針状晶として３．１３ ｆ （収率８２．８％）得ら
ｎた。このものの物性および各スはクトルデータは、次
のとおりである。
ニゾロン１７．２１−メチルオルトイソブチレート０，
１りを３−の塩化メチレンに加え、攪拌下これにヨウ素
０．００５ｆを加え６０分間室温で反応させた。次いで
、その反応液を減圧下に濃縮し、得らｎた粗生成物を分
取薄層クロマトグラフイー（シリカゲル）に付すると、
６α−メチルプレドニゾロン１７−インブチレート０．
０８２ ｆが得らｎた◎このものの物性および工Ｒ，Ｎ
ＭＲ，Ｍ＋？の各スにクトルデータは、上述（ａｔで得
らｎた６α−メテルプレドニゾロン１７−インブチレー
トのそｎと同一であった・ 実施例２６α−メチルプレドニゾロン１７−イソバレレ
ート（化合物■） ６α−メチルプレドニゾロン５． Ｏｆをジメチルホル
ムアばド８−に溶解し、こｔＬＩ／Ｃメチルオルトイソ
バレレート５．９ｆとｐ−トルエンスルホン酸０．１５
Ｆとを加え、この混合溶液をアルゴン気流中８０℃で
、１時間加熱攪拌した。のち反応液に５−の１０％炭酸
ナトリウムを加え、さらに水３０ゴおよび塩−化メチレ
ン１［１Ｏｒｒｌｔを加えてよく振盪する。この塩化メ
チレン層を分取した後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。次いで溶媒を留去して得らｎる粗生成物をア
セトン−ヘキサンで再結晶すると、６α−メチルプレド
ニゾロン１７．２１−メチルオルトイソバレレートが無
色針状晶として３．１３ ｆ （収率８２．８％）得ら
ｎた。このものの物性および各スはクトルデータは、次
のとおりである。
ｍ、ｐ、１６７．０〜１７１０℃（分解）＋゛＋
ＭＳｍ／ｅ：４７５（Ｍ ＋１）、４７２（Ｍ ）、
４４１（Ｍ”−３１）、３５６，２９７゜２７９．１６
１，１３６，１３５（ベースビーク）。
４４１（Ｍ”−３１）、３５６，２９７゜２７９．１６
１，１３６，１３５（ベースビーク）。
元素分析値（０２８Ｈ４００６として）計算値（％Ｉ
Ｃ！；７１．１６ Ｈ；ａ５３実測値（愕Ｃ； ７
ｔ ０８ Ｈ； ａ ６５このようにして得た６α
−メチルプレドニゾ” ７１７１２１−メチルオルトイ
ソパレレーＦ 、ｔ ２１をメタノール２５ゴに溶解し
、こｎに２Ｎ−シュウ酸１ゴを加え、４０”−４５℃に
て１０分間加温した後、溶媒を減圧下に留去した。待ら
扛る粗生成物をシリカケ゛ルカラムクａマドグラフィー
に付し、塩化メチレンにて分画、精製すると、６α−メ
チルプレドニゾロン１７−イソパＬ／Ｌ／−１０，８１
Ｆ（収率６９．５ ％ ）が得らｎた。
Ｃ！；７１．１６ Ｈ；ａ５３実測値（愕Ｃ； ７
ｔ ０８ Ｈ； ａ ６５このようにして得た６α
−メチルプレドニゾ” ７１７１２１−メチルオルトイ
ソパレレーＦ 、ｔ ２１をメタノール２５ゴに溶解し
、こｎに２Ｎ−シュウ酸１ゴを加え、４０”−４５℃に
て１０分間加温した後、溶媒を減圧下に留去した。待ら
扛る粗生成物をシリカケ゛ルカラムクａマドグラフィー
に付し、塩化メチレンにて分画、精製すると、６α−メ
チルプレドニゾロン１７−イソパＬ／Ｌ／−１０，８１
Ｆ（収率６９．５ ％ ）が得らｎた。
このものは、無色の無晶形物質として得らｎたが、以下
に示す物性および各スはクトルデータから純粋であるこ
とが認めらｎた。
に示す物性および各スはクトルデータから純粋であるこ
とが認めらｎた。
薄層クロマトグラフィー（シリカゲル） ： ＲｆＯ，
５３（単一スポット、ベンゼン：エタノール＝４：１）
。
５３（単一スポット、ベンゼン：エタノール＝４：１）
。
ＩＲＩ／ＫＢｒｃＷＬ−’ ：、３４００（ＯＨ） 、
１７２０（Ｃ＝Ｏ） 、 １７１０（０＝Ｏ） 。
１７２０（Ｃ＝Ｏ） 、 １７１０（０＝Ｏ） 。
ａｘ
１６５０（Ｃ！＝Ｏ）。
ＮＭＲδ０ＤＣｔ５’０．９０（３Ｈ，ｓ、１８位０Ｈ
５）、０．９６（６Ｈ，８゜（１Ｈ、ｂｒ 、０１１−
Ｃ！Ｈ） 、 ６．０２（ＩＨ，ｓ 、０４−０Ｈ）
＋ ６．２７ （ＩＨ＋ｄ＊Ｊ＝ １０Ｈ２、Ｃ！２−
０Ｈ） 、７．３２（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝ １０Ｈ２、（
！１−０Ｈ）。
５）、０．９６（６Ｈ，８゜（１Ｈ、ｂｒ 、０１１−
Ｃ！Ｈ） 、 ６．０２（ＩＨ，ｓ 、０４−０Ｈ）
＋ ６．２７ （ＩＨ＋ｄ＊Ｊ＝ １０Ｈ２、Ｃ！２−
０Ｈ） 、７．３２（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝ １０Ｈ２、（
！１−０Ｈ）。
Ｍ８ｍ／ｅ：４５９（Ｍ ＋１）、４５８（Ｍ ）、４
４０（Ｍ”−Ｈ２Ｏ）、４２７（Ｍ −ＣＨ２０Ｉ（）
、３５６．３３８ｉ３２７，３２５，３０９，２８１，
１６１゜１５６（ベースビ−ク）、１３５，１２１ 。
４０（Ｍ”−Ｈ２Ｏ）、４２７（Ｍ −ＣＨ２０Ｉ（）
、３５６．３３８ｉ３２７，３２５，３０９，２８１，
１６１゜１５６（ベースビ−ク）、１３５，１２１ 。
元素分析値（Ｃ２７Ｈ３８０６として）計算値（％）
ｃ；７０．７１ Ｈ；８．３５実側値開 ａ；７
０．６２ Ｈ；８．５７実施例５６α−メチルプレド
ニゾロン１７−ベンゾエート（化合物■） （ａ）６α−メチルプレドニゾロン２．Ｏｆ、メチルオ
ルトベンゾエート２．０１％ジメチルホルムアミド８−
およびｐ−）ルエンスルホン酸０．０９２の混合物をア
ルゴン気流中８０℃にて５時間加熱攪拌した。次いで、
室温で、この反応液に４ｄの１０％炭酸ナトリウム水溶
液を加え、さら忙水４０ｒｎｔおよび酢酸エテル１００
−を加え振盪し、酢酸エチル層を分取する。こｎを水洗
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過したのち、
ｐ液を減圧下に濃縮する。得らｒした粗生成物をトリエ
ヂルアばン含＋０シリカゲルを用いてカラムクロマトグ
ラスイー忙付し、塩化メチレンで溶出させると薄層クロ
マトグラフィー（シリカゲル）にて単一スポットを示す
６α−メチルプレドニゾロン１７．２１−メチルオルト
ベンゾエート１．７５ ？ （収率６６．４％）が得ら
′ｎた・ このものは無色の無晶形物質であるが次に示す如き物性
すよび各スペクトルから、その構造が確認さｎた。
ｃ；７０．７１ Ｈ；８．３５実側値開 ａ；７
０．６２ Ｈ；８．５７実施例５６α−メチルプレド
ニゾロン１７−ベンゾエート（化合物■） （ａ）６α−メチルプレドニゾロン２．Ｏｆ、メチルオ
ルトベンゾエート２．０１％ジメチルホルムアミド８−
およびｐ−）ルエンスルホン酸０．０９２の混合物をア
ルゴン気流中８０℃にて５時間加熱攪拌した。次いで、
室温で、この反応液に４ｄの１０％炭酸ナトリウム水溶
液を加え、さら忙水４０ｒｎｔおよび酢酸エテル１００
−を加え振盪し、酢酸エチル層を分取する。こｎを水洗
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過したのち、
ｐ液を減圧下に濃縮する。得らｒした粗生成物をトリエ
ヂルアばン含＋０シリカゲルを用いてカラムクロマトグ
ラスイー忙付し、塩化メチレンで溶出させると薄層クロ
マトグラフィー（シリカゲル）にて単一スポットを示す
６α−メチルプレドニゾロン１７．２１−メチルオルト
ベンゾエート１．７５ ？ （収率６６．４％）が得ら
′ｎた・ このものは無色の無晶形物質であるが次に示す如き物性
すよび各スペクトルから、その構造が確認さｎた。
ＩＲｖＫＢｒｃ＋ｎ−’ ： ３３５０（ＯＨ） 、
１７１５（Ｃ＝Ｏ） 、 １６４５（Ｃ！＝Ｏ）。
１７１５（Ｃ＝Ｏ） 、 １６４５（Ｃ！＝Ｏ）。
ａｘ
ＭＳｍ／ｅ ： ４９３（Ｍ ＋１ ） 、 ４９２（
Ｍ＋） 、 ４７５（Ｍ”ＯＨ） 、 ４６１（Ｍ＋−
３１−）、３５６，２９７，２７９，１６１．１３６，
１３５，１０５（ベースビーク）、７７゜ 元素分析値（Ｃ３ｏＨ３６０６として）計算値（％ｌ
Ｏ；７３．１４ Ｈ；７．３７実測値（殉 （！；
７３．０２ Ｈ；７．４９こうして得ら扛た６α−メ
チルプレドニゾロン１７．２１−メチルオルトベンゾエ
ート１．５２をメタノール３０−に溶解し、酢酸ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ３，９） １５−を加え、４０℃にて
１０分間加温後、溶媒を減圧下に留去し、得らｎる残留
物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）に付す
ると、６α−メチルプレドニゾロン１７−ベンゾエート
が無色の無晶形物質として、１．１，７ ｆ （収率８
０．８ ％ ）得もｎた。
Ｍ＋） 、 ４７５（Ｍ”ＯＨ） 、 ４６１（Ｍ＋−
３１−）、３５６，２９７，２７９，１６１．１３６，
１３５，１０５（ベースビーク）、７７゜ 元素分析値（Ｃ３ｏＨ３６０６として）計算値（％ｌ
Ｏ；７３．１４ Ｈ；７．３７実測値（殉 （！；
７３．０２ Ｈ；７．４９こうして得ら扛た６α−メ
チルプレドニゾロン１７．２１−メチルオルトベンゾエ
ート１．５２をメタノール３０−に溶解し、酢酸ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ３，９） １５−を加え、４０℃にて
１０分間加温後、溶媒を減圧下に留去し、得らｎる残留
物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）に付す
ると、６α−メチルプレドニゾロン１７−ベンゾエート
が無色の無晶形物質として、１．１，７ ｆ （収率８
０．８ ％ ）得もｎた。
このものの物性および各スにクトルデータは次のとおり
である。
である。
薄層クロマトグラフィー（シリカゲル） ： Ｒｆｏ、
５３（単一スポット、ベンゼン：エタノール＝４：１）
。
５３（単一スポット、ベンゼン：エタノール＝４：１）
。
Ｂｒ
ＩＲｖｃｍ−’ ： ３４００（ＯＨ） 、１７１０
（Ｃ＝ｏ ） 、１７０５（Ｃ＝ｏ） ＃ａｘ １６５０（Ｃ！＝Ｏ）。
（Ｃ＝ｏ ） 、１７０５（Ｃ＝ｏ） ＃ａｘ １６５０（Ｃ！＝Ｏ）。
ＮＭＲ’ＣＤＣｌ３ ’ １．０４ （３Ｈ、ｓ 、
１８位０Ｈ３）、１．１４（３Ｈ，ｄ。
１８位０Ｈ３）、１．１４（３Ｈ，ｄ。
Ｃ！６α−ＣＨ５）、 １．４８（３Ｈ，ｓ、１９位Ｏ
Ｈ３） ＋４．３２（−２Ｈ＋８ ＋Ｃ２１−ＣＨ２）
、４．５７（１Ｈ，ｂｒ 、ｃｌ １−ＣＨ） 、６
．０６（ＩＨ，ｓ 、Ｃ４−Ｃ）Ｉ）。
Ｈ３） ＋４．３２（−２Ｈ＋８ ＋Ｃ２１−ＣＨ２）
、４．５７（１Ｈ，ｂｒ 、ｃｌ １−ＣＨ） 、６
．０６（ＩＨ，ｓ 、Ｃ４−Ｃ）Ｉ）。
６．３０（１Ｈ１ｄｌＪ−１ｏＨ２，Ｃ２−ＣＨ）、７
３５（１ＨＩｄ、Ｊ＝１ｏＨ２゜ｃｌ −０Ｈ） 、７
：４０〜ａ１０（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）。
３５（１ＨＩｄ、Ｊ＝１ｏＨ２゜ｃｌ −０Ｈ） 、７
：４０〜ａ１０（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）。
Ｍ８ｍ／ｅ ’ ４７９ （Ｍ ＋ １ ） 、４７８
（Ｍ ） 、４４７ （Ｍ −ＣＨ２０Ｈ） ｅ ３
２７−３０９．２９７，２８１，１６１，１３６，１３
５，１２２．１ｏｓ＜ベースピーク）、７７゜ 元素分析値（Ｃ２９Ｈ３４０６として）計算値（％Ｊ
Ｏ；７２．７８ Ｈ；７．１６実測値（殉 Ｃ；７
２．８９ Ｈ；７．３３（ｂ）６α−メチルプレドニ
ゾロン１．０２を前記（ａ）で述べたメチルオルトベン
ゾエートの代ワリにエチルオルトベンゾエートを用いて
（ａｔの揚台と同様に反応させ、反応後も（ａ）に記載
したようにして生成物を精製することにより、６α−メ
チルプレドニゾロン１７．２１−エチルオルトベンゾエ
ート（シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて単一スポ
ット） ０．６５ ｔが得られた。
（Ｍ ） 、４４７ （Ｍ −ＣＨ２０Ｈ） ｅ ３
２７−３０９．２９７，２８１，１６１，１３６，１３
５，１２２．１ｏｓ＜ベースピーク）、７７゜ 元素分析値（Ｃ２９Ｈ３４０６として）計算値（％Ｊ
Ｏ；７２．７８ Ｈ；７．１６実測値（殉 Ｃ；７
２．８９ Ｈ；７．３３（ｂ）６α−メチルプレドニ
ゾロン１．０２を前記（ａ）で述べたメチルオルトベン
ゾエートの代ワリにエチルオルトベンゾエートを用いて
（ａｔの揚台と同様に反応させ、反応後も（ａ）に記載
したようにして生成物を精製することにより、６α−メ
チルプレドニゾロン１７．２１−エチルオルトベンゾエ
ート（シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて単一スポ
ット） ０．６５ ｔが得られた。
このものを１８−の塩化メチレンに加え、室温にて攪拌
しながら、とｔにヨウ素０．０２ ｒ ｉ加え、さらに
６０分間攪拌した。次に、反応液を減圧下に濃縮し、得
た粗生成物を上述の（ａＪと同じ分取薄層クロマトグラ
フィーに付すると、目的とする６α−メチルプーレドニ
ゾロン１７−ベンゾエート（無色無晶形、シリカゲル薄
層クロマトグラフィーにて単一スポット）０．５′Ｉが
得ら扛た。
しながら、とｔにヨウ素０．０２ ｒ ｉ加え、さらに
６０分間攪拌した。次に、反応液を減圧下に濃縮し、得
た粗生成物を上述の（ａＪと同じ分取薄層クロマトグラ
フィーに付すると、目的とする６α−メチルプーレドニ
ゾロン１７−ベンゾエート（無色無晶形、シリカゲル薄
層クロマトグラフィーにて単一スポット）０．５′Ｉが
得ら扛た。
このものの物性および一各スズクトルデータは、上述の
実施例３−（ａ）で得らｆ′した６α−メチルプレドニ
ゾロン１７−ベンゾエートのそ扛ト全く同一であった。
実施例３−（ａ）で得らｆ′した６α−メチルプレドニ
ゾロン１７−ベンゾエートのそ扛ト全く同一であった。
特許出願人 太田製薬株式会社
手 続 補 正 書
昭和３７年ケ月１日
特許庁長官 島 １）春 樹 殿
１、事件の表示
昭和３６年特許願第１ｑｑ７．２ａ号
２、発明の名称
Ａｍ−メチルプレドニゾロン／７−エステル化合物３、
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都北区上十条コ丁目２ｇ番２号名称 太田
製薬株式会社 ４、代 理 人 住所 東京都千代田区麹町３丁目コ番地相互第一ビル ７、補正の内容 明細書７２頁６行の［「メチルオルトブチレート」の記
載を「メチルオルトイソブチレート」と訂正します。
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都北区上十条コ丁目２ｇ番２号名称 太田
製薬株式会社 ４、代 理 人 住所 東京都千代田区麹町３丁目コ番地相互第一ビル ７、補正の内容 明細書７２頁６行の［「メチルオルトブチレート」の記
載を「メチルオルトイソブチレート」と訂正します。
以 上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 Ｈ５ （式中、Ｒはイソプロピル基、イソブチル基およびフェ
ニル基・からなる群から選択さｎた基である）で表わさ
扛る６α−メチルプレドニゾロン１７−エステル化合物
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19972281A JPS58103399A (ja) | 1981-12-11 | 1981-12-11 | ６α−メチルプレドニゾロン１７−エステル化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19972281A JPS58103399A (ja) | 1981-12-11 | 1981-12-11 | ６α−メチルプレドニゾロン１７−エステル化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58103399A true JPS58103399A (ja) | 1983-06-20 |
Family
ID=16412518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19972281A Pending JPS58103399A (ja) | 1981-12-11 | 1981-12-11 | ６α−メチルプレドニゾロン１７−エステル化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58103399A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990009795A1 (en) * | 1989-02-28 | 1990-09-07 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiasthmatic agent |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5686119A (en) * | 1979-12-17 | 1981-07-13 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Steroid anti-inflammatory |
| JPS5874698A (ja) * | 1981-08-18 | 1983-05-06 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規６α―メチルプレドニゾロン誘導体及びその製法 |
-
1981
- 1981-12-11 JP JP19972281A patent/JPS58103399A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5686119A (en) * | 1979-12-17 | 1981-07-13 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Steroid anti-inflammatory |
| JPS5874698A (ja) * | 1981-08-18 | 1983-05-06 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規６α―メチルプレドニゾロン誘導体及びその製法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990009795A1 (en) * | 1989-02-28 | 1990-09-07 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiasthmatic agent |
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