JPS60174798A - ［１６，１７―ａ］シクロペンタノプレグネン類 - Google Patents
［１６，１７―ａ］シクロペンタノプレグネン類Info
- Publication number
- JPS60174798A JPS60174798A JP60008282A JP828285A JPS60174798A JP S60174798 A JPS60174798 A JP S60174798A JP 60008282 A JP60008282 A JP 60008282A JP 828285 A JP828285 A JP 828285A JP S60174798 A JPS60174798 A JP S60174798A
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- item
- hydrogen
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は［１６，１７−ａ］ジシクロペンタノプレグネ
ン類更に詳しくは、抗炎症活性を呈する新規なプレグネ
ン類に関する。
ン類更に詳しくは、抗炎症活性を呈する新規なプレグネ
ン類に関する。
発明の要旨
本発明に係る新規プレグネン類は、下記式［１］〔式中
、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、）Ａロゲンま１ま たはアシルオキシ：Ｙ−Ｃ−０（Ｙはアルキルまたはア
リール）、 Ｒ２とＲ３はそれぞれ水素、Ｒ２とｌＬ３はそれぞれメ
チル、Ｒ２とに３はそれぞれアルキルチオ−（Ｃ１１２
）２−、メチレン（＝ ｃ ｔ１２ ）もしくはオキソ
（＝０）、Ｂよび ｋ は水素、弗素、塩素または臭素である〕式（Ｉ）に
おいて、および本明細書を通じて各種記号の定義は前述
の通りである。ここで構造式の１．２位の点線は、任意
に存在しうるエチレン性不飽和結合、即ち１．２−デヒ
ドロ誘導体を示す。
、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、）Ａロゲンま１ま たはアシルオキシ：Ｙ−Ｃ−０（Ｙはアルキルまたはア
リール）、 Ｒ２とＲ３はそれぞれ水素、Ｒ２とｌＬ３はそれぞれメ
チル、Ｒ２とに３はそれぞれアルキルチオ−（Ｃ１１２
）２−、メチレン（＝ ｃ ｔ１２ ）もしくはオキソ
（＝０）、Ｂよび ｋ は水素、弗素、塩素または臭素である〕式（Ｉ）に
おいて、および本明細書を通じて各種記号の定義は前述
の通りである。ここで構造式の１．２位の点線は、任意
に存在しうるエチレン性不飽和結合、即ち１．２−デヒ
ドロ誘導体を示す。
本明細、酊を通じて用いる語句「アリール」とは、フェ
ニルまたは置換フェニル（ア！レキル、アルコキシまた
はハロゲン基の１．２もしくは３個で置換）を指称する
。
ニルまたは置換フェニル（ア！レキル、アルコキシまた
はハロゲン基の１．２もしくは３個で置換）を指称する
。
語句「ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素または沃素を
指称する。
指称する。
語句「アルキル」２よび「アルコキシ」とは、線素数１
〜１０の基を指称する。
〜１０の基を指称する。
本発明の新規プレグネン類は、抗炎症剤として有用であ
る。
る。
従来技術
米国特許第３９４４５８４号（１９７６年３月（Ａ は
水素、ヒドロキシ、〕ＸロＸソゲたはアシルオキシ、Ａ
ＥよびＡ３は同一もしくは異な２ ってそれぞれ水素、アルキルまたはアリール）で示され
るプレグネン類が開示されている。これらのステロイド
は抗炎症活性を有すると記載されている。
水素、ヒドロキシ、〕ＸロＸソゲたはアシルオキシ、Ａ
ＥよびＡ３は同一もしくは異な２ ってそれぞれ水素、アルキルまたはアリール）で示され
るプレグネン類が開示されている。これらのステロイド
は抗炎症活性を有すると記載されている。
米国特許第３９７９４１７号（１９７６年９月７日特許
）に開示のアンドロステン類は、下記部分構造式で示さ
れ、これらのステロイド類も抗炎症活性を有すると記さ
れている。
）に開示のアンドロステン類は、下記部分構造式で示さ
れ、これらのステロイド類も抗炎症活性を有すると記さ
れている。
（Ａ４はフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置換
ナフチル） 発明の構成と効果 上記式［Ｉ）の本発明ステロイド類は、生理学的に活性
な物質であって、糖質コルチコイド活性Ｂよび抗炎症活
性を有し、このためこれらを慢性関節リウマチの治療に
際し公知の糖質コルチコイド類の代わりに使用すること
ができる。この目的に対し、本発明ステロイド類をヒド
ロコルチゾンと同様な方法で投与することができ、例え
ば用量を個々のステロイドの相対効力に調整する。更に
本発明のステロイド類は、皮膚炎、転摩、日焼け、神経
皮膚炎、湿疹忘よび肛門性器かゆみ症などの皮膚症状の
治療に２いて、公知糖質コルチコイド類の代わりに局所
的に使用することができる。
ナフチル） 発明の構成と効果 上記式［Ｉ）の本発明ステロイド類は、生理学的に活性
な物質であって、糖質コルチコイド活性Ｂよび抗炎症活
性を有し、このためこれらを慢性関節リウマチの治療に
際し公知の糖質コルチコイド類の代わりに使用すること
ができる。この目的に対し、本発明ステロイド類をヒド
ロコルチゾンと同様な方法で投与することができ、例え
ば用量を個々のステロイドの相対効力に調整する。更に
本発明のステロイド類は、皮膚炎、転摩、日焼け、神経
皮膚炎、湿疹忘よび肛門性器かゆみ症などの皮膚症状の
治療に２いて、公知糖質コルチコイド類の代わりに局所
的に使用することができる。
本発明化合物は、経口投与する場合０．１〜２００１１
９ ／ ７０ ｋｇ、好ましくは０．３〜１００ｗｇ／
７０ｋｇの１日用量範囲で使用されてよい、また本発明
化合物を局所投与する場合には、通常のクリームまたは
ローションで０．０１〜５．０重量襲１１ＴｔＬ＜は０
．０５〜２．０重量−の範囲にて使用されてよい。
９ ／ ７０ ｋｇ、好ましくは０．３〜１００ｗｇ／
７０ｋｇの１日用量範囲で使用されてよい、また本発明
化合物を局所投与する場合には、通常のクリームまたは
ローションで０．０１〜５．０重量襲１１ＴｔＬ＜は０
．０５〜２．０重量−の範囲にて使用されてよい。
局所型式の投与が好ましい。
式（Ｉ）の本発明ステロイド類は、−出発物質としのス
テロイド、および式： の化合物を用いて製造することができる。
テロイド、および式： の化合物を用いて製造することができる。
先ず、式［■）のステロイドの１１β−ヒドロキシル基
を保護することが望ましい。ヒドロキシル基を保護する
多数の手段が当業者にとって自明であるが、特に望まし
い方法の１つはヒドロキシル基のアシル化である。アシ
ル化反応は、酸無水物を用いてルイス触媒（例えば三弗
化硼素エーテル４ のステロイドが得られる。上記１ζ１は水素、ハロゲン
またはアシルオキシである。式（Ｉｌｌの出発ステロイ
ドか２１−ヒドロキシ基を有する場合、１１β−ヒドロ
キシ基に加えてこの基もアシル化する。
を保護することが望ましい。ヒドロキシル基を保護する
多数の手段が当業者にとって自明であるが、特に望まし
い方法の１つはヒドロキシル基のアシル化である。アシ
ル化反応は、酸無水物を用いてルイス触媒（例えば三弗
化硼素エーテル４ のステロイドが得られる。上記１ζ１は水素、ハロゲン
またはアシルオキシである。式（Ｉｌｌの出発ステロイ
ドか２１−ヒドロキシ基を有する場合、１１β−ヒドロ
キシ基に加えてこの基もアシル化する。
式［ＩＶ）のエノンに対する式（１１１１の化合物のシ
クロ付加は、パラジウムによって触媒化され、トリフェ
ニルホスフィンの存在下で最良に進行する。
クロ付加は、パラジウムによって触媒化され、トリフェ
ニルホスフィンの存在下で最良に進行する。
式（Ｖ〕のステロイドを塩基（例えば水酸化リチウム）
で処理して１１β−ヒドロキシ基を脱保護し、Ｒ１′が
アシルオキシの場合、２１−ヒドロキシ基を脱アシル化
する。得られるステロイドは下式［ＶＩ］で示される。
で処理して１１β−ヒドロキシ基を脱保護し、Ｒ１′が
アシルオキシの場合、２１−ヒドロキシ基を脱アシル化
する。得られるステロイドは下式［ＶＩ］で示される。
ｃ）１２−Ｒ１
（Ｒ１′は水素、ヒドロキシまたはハロゲン）式［Ｉｌ
の２１−エステル類は、■（１がヒドロキシである式［
ＶＩ］のステロイド類から通常の方法で容易に製造する
ことができる。
の２１−エステル類は、■（１がヒドロキシである式［
ＶＩ］のステロイド類から通常の方法で容易に製造する
ことができる。
ｋ カ水素、アシルオキシまたはハロゲン、Ｒ２とＲ３
が共に合してオキソである式（Ｉ）のステロイド類は、
ｋ２とに３が共に合してメチレンである対応するステロ
イドのオゾン分解によって製造することができる。ｋ
がヒドロキシ、 Ｒ２とに３が共に合してオキソである
式［Ｉｌの生成物は、ｋ２とに３が共に合してメチレン
である対応する２１−アシルオキシステロイドのオゾン
分解によって製造することができる。オゾン分解後、２
１−アシルオキシ生成物を脱アシル化して、所望の２１
−ヒドロキシステロイドを得ることができる。
が共に合してオキソである式（Ｉ）のステロイド類は、
ｋ２とに３が共に合してメチレンである対応するステロ
イドのオゾン分解によって製造することができる。ｋ
がヒドロキシ、 Ｒ２とに３が共に合してオキソである
式［Ｉｌの生成物は、ｋ２とに３が共に合してメチレン
である対応する２１−アシルオキシステロイドのオゾン
分解によって製造することができる。オゾン分解後、２
１−アシルオキシ生成物を脱アシル化して、所望の２１
−ヒドロキシステロイドを得ることができる。
ｋ 忙ｋ がそれぞれアルキルチオである式〔３
■〕のステロイド類は、ｌ（２と１（３が共に合してオ
キソである式［１）の対応ステロイドをルイス酸触媒（
例えば三弗化硼素）の存在下、アルキルメルカプタンな
どのチオールで処理することにより、製造することがで
きる。
キソである式［１）の対応ステロイドをルイス酸触媒（
例えば三弗化硼素）の存在下、アルキルメルカプタンな
どのチオールで処理することにより、製造することがで
きる。
Ｒ２とＲ３がそれぞれ水素である式［１］のステロイド
類は、Ｒ２とに３がそれぞれアルキルチオである式（Ｉ
）の対応ステロイドをラキイニッケルで処理することに
より、製造することができる。
類は、Ｒ２とに３がそれぞれアルキルチオである式（Ｉ
）の対応ステロイドをラキイニッケルで処理することに
より、製造することができる。
この反応はエタノール中で行うのが好ましい。
Ｉ（がヒドロキシルでＲ３がアルキルである式［Ｉｌの
ステロイド類は、Ｒ２とＲ３が共に合してオキソである
式［Ｉｌの対応ステロイドをアルキルマグネシウムハラ
イドまたはアルキルリチウムで処理することにより、製
造することができる。
ステロイド類は、Ｒ２とＲ３が共に合してオキソである
式［Ｉｌの対応ステロイドをアルキルマグネシウムハラ
イドまたはアルキルリチウムで処理することにより、製
造することができる。
ｋ が水素でｋ がアルキルである式［Ｉ）のス３
テロイド類は、Ｒ２がヒドロキシルでＲ３がアルキルで
ある式［Ｉ）の対応ステロイドを脱水条件下で処理する
ことにより、製造することができる。
ある式［Ｉ）の対応ステロイドを脱水条件下で処理する
ことにより、製造することができる。
可能な脱水反応の具体例は、ジクロロメタン中メタンス
ルホニルクロリド２よヒトリエチｌレアミンニルホスフ
ィン）ロジウムクロリドを使用）である。別法として、
ｋ が水素でに３がメチルである式［Ｌ］のステロイド
類は、Ｒ２と１（３が共憂こ合してメチレンである式（
Ｉｌの対応ステロイドの接触水素添加によって製造す乞
ことができる。好ましい触媒は、トリス（トリフェニル
ホスフ・イン）ロジウムクロリドである。
ルホニルクロリド２よヒトリエチｌレアミンニルホスフ
ィン）ロジウムクロリドを使用）である。別法として、
ｋ が水素でに３がメチルである式［Ｌ］のステロイド
類は、Ｒ２と１（３が共憂こ合してメチレンである式（
Ｉｌの対応ステロイドの接触水素添加によって製造す乞
ことができる。好ましい触媒は、トリス（トリフェニル
ホスフ・イン）ロジウムクロリドである。
ｋ と１（が共に合して−（Ｃ１１２） ２−である式
［Ｉｌのステロイド類は、Ｒ２とＲ３が共に合してメチ
レンである式［Ｉ）の対応ステロイドを亜鉛−銅カツブ
リング剤の存在下、ショートメタンで処理することによ
り製造することができる。
［Ｉｌのステロイド類は、Ｒ２とＲ３が共に合してメチ
レンである式［Ｉ）の対応ステロイドを亜鉛−銅カツブ
リング剤の存在下、ショートメタンで処理することによ
り製造することができる。
１＜−２とに３がそれぞれメチルである式ＣＩ）のステ
ロイド類は、ｋ とｋ が共に合して−（ＣＩＪ２）２
−３ である式［Ｉ）の対応ステロイドの接触水素ＦＡ 加に
よって製造することができる。
ロイド類は、ｋ とｋ が共に合して−（ＣＩＪ２）２
−３ である式［Ｉ）の対応ステロイドの接触水素ＦＡ 加に
よって製造することができる。
次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。
実施例１
（１１β、１６β）−９−フルオロ−１１，２１−ジヒ
ドロキシ−４−メチレンプレグナ−１，４−ジェノ［１
６，１７−ａ）シクロペンクン−３，２０−ジオンの製
造ニー Ａ、）（１１β、１６β）−１１，２１−ジ（アセチル
オキシ）−９−フルオロ−４−メチレンプレグナ−１，
４−ジェノ（１６，１７−ａ）シクロペンタン−３，２
０−ジオン 乾燥テトラヒドロフラン（１５０，ｍｅ）中のパラビウ
ムジアセテー）（１５０〜、０．ロアミリモル〕、トリ
フェニルホスフィン（７５０’ＩＱ、 ２．８６ミリモ
ル）オよび［２−（アセチルオキシメチル）−３−アリ
ル〕トリメチルシラン（１３βＭ、７．２６ミリモル〕
の混合物を、（１１β）−１１，２１−ジ（アセチルオ
キシクー９−フルオロプレグナ−１，４，１６−１リエ
ンー３．２０−ジオン（２，２２９，５，０ミリモル）
で処理し、アルゴン下還流する。反応液は約２０分後に
均質となる。５．５時間後混合物を蒸発乾固し、残渣を
酢酸エチルでトリチュレートして９６０ηの出発ステロ
イドを回収する。母液を蒸発させ、残渣をシリカゲル（
５ｇ）のパッドで沖過し、酢酸エチル／ジクロロメタン
（１＋１）で溶離する。溶出液を蒸発し、シリカゲル（
１２０ｇ）にて酢酸エチル／ヘキサン（２＋３）で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合
物（７１０Ｍ／／）を白色結晶で得る。酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶後の融点２０４〜２０５”Ｃ０ Ｂ）（１１β、１６β）−９−フルオロ−１１゜２１−
ジヒドロキシ−４−メチレンプレグナ−１゜４−ジェノ
［１６，１７−ａｌシクロペンタン−３，２０−ジオン アセトニトリル／メタノール（２：１．１５．０ｔｔｔ
ｌ）中の（１１β、１６β）−１１，２１−ジ（アセチ
ルオキシ）−９−フルオロ−４−メチレンプレグナ−１
，４−ジェノ［１６，１７−ａ〕シクロペンタン−３，
２０−ジオン（２５０’１９．０．５０ミリモル）の溶
液をアルゴンでガス抜きし、１Ｎ−水酸化リチウム溶液
（１，５ｇ／、 １．５ミリモル）で処理し、アルゴン
下室温で１．５時間攪拌する。
ドロキシ−４−メチレンプレグナ−１，４−ジェノ［１
６，１７−ａ）シクロペンクン−３，２０−ジオンの製
造ニー Ａ、）（１１β、１６β）−１１，２１−ジ（アセチル
オキシ）−９−フルオロ−４−メチレンプレグナ−１，
４−ジェノ（１６，１７−ａ）シクロペンタン−３，２
０−ジオン 乾燥テトラヒドロフラン（１５０，ｍｅ）中のパラビウ
ムジアセテー）（１５０〜、０．ロアミリモル〕、トリ
フェニルホスフィン（７５０’ＩＱ、 ２．８６ミリモ
ル）オよび［２−（アセチルオキシメチル）−３−アリ
ル〕トリメチルシラン（１３βＭ、７．２６ミリモル〕
の混合物を、（１１β）−１１，２１−ジ（アセチルオ
キシクー９−フルオロプレグナ−１，４，１６−１リエ
ンー３．２０−ジオン（２，２２９，５，０ミリモル）
で処理し、アルゴン下還流する。反応液は約２０分後に
均質となる。５．５時間後混合物を蒸発乾固し、残渣を
酢酸エチルでトリチュレートして９６０ηの出発ステロ
イドを回収する。母液を蒸発させ、残渣をシリカゲル（
５ｇ）のパッドで沖過し、酢酸エチル／ジクロロメタン
（１＋１）で溶離する。溶出液を蒸発し、シリカゲル（
１２０ｇ）にて酢酸エチル／ヘキサン（２＋３）で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合
物（７１０Ｍ／／）を白色結晶で得る。酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶後の融点２０４〜２０５”Ｃ０ Ｂ）（１１β、１６β）−９−フルオロ−１１゜２１−
ジヒドロキシ−４−メチレンプレグナ−１゜４−ジェノ
［１６，１７−ａｌシクロペンタン−３，２０−ジオン アセトニトリル／メタノール（２：１．１５．０ｔｔｔ
ｌ）中の（１１β、１６β）−１１，２１−ジ（アセチ
ルオキシ）−９−フルオロ−４−メチレンプレグナ−１
，４−ジェノ［１６，１７−ａ〕シクロペンタン−３，
２０−ジオン（２５０’１９．０．５０ミリモル）の溶
液をアルゴンでガス抜きし、１Ｎ−水酸化リチウム溶液
（１，５ｇ／、 １．５ミリモル）で処理し、アルゴン
下室温で１．５時間攪拌する。
混合物を酢酸エチル７５憾重硫酸カリウム間に分配し、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発する。残渣を２つのシリカプレート（２０Ｘ
２０ｘ０．２ｃｍ）にてメタノール／ジクロロメタン（
５：９５）で溶離する分取薄層クロマトグラフィーで精
製し、１７８”ｆの標記化合物を白色固体で得る。アセ
トン／ヘキサンより再結晶して、純生成物（１４２１’
ｌ＆）を白色結晶で得る。融点２１０〜２１２°Ｃ０ 元素分析（Ｃ２５Ｈ３□ＦＯ４として）計算値：Ｃ７２
，４４、）１７．５４、 Ｆ４．５８実測値ニーＣ７２
，３５、Ｈ７，５５、Ｆ４．７０実施例２ （１１β、１６β）−２１−（アセチルオキシクー９−
フルオロ−１１−ヒドロキシ−４−メチレンプレグナ−
１，４−ジェノ［１６，１７−ａ］シクロペンタン−３
，２０−ジオンの製造ニーアセトニトリル／メタノール
〔２：１．４５ｍ１〕中の（１１β、１６β）−１１，
２１−ジ（アセチルオキシ）−９−フルオロ−４−メチ
レンプレグナ−１，４−ジェノ（１６，１７−ａｌシク
ロペンタン−３，２０−ジオンＣ０，７５０９，１，５
０ミリモル、実施例ＩＡ参照）の溶液をアルゴンでガス
抜きし、ＩＮ−水酸化リチウム溶液で処理し、アルゴン
下室温で１．５時間攪拌する。混合物を酢酸エチル７５
多重硫酸カリウム間に分配し、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して０．６５
１の対応する粗１１．２１−ジオールを白色泡状物で得
る。粗ジオール（０，６４ｇ）を無水酢酸（４，５＊ｔ
）／ピリジン（３，０＋＋／）に溶かし、室温で４５分
間攪拌する。次いで混合物を５％重硫酸カリウム溶液（
１０ａｖ／）で処理し、１０分間激しく攪拌し、次いで
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を５％重硫酸
カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。粗
生成物をシリカゲルＣごて酢酸エチル／ジクロロメタン
（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで
精製し、標記化合物（５２２〜）を白色泡状物で得る。
飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発する。残渣を２つのシリカプレート（２０Ｘ
２０ｘ０．２ｃｍ）にてメタノール／ジクロロメタン（
５：９５）で溶離する分取薄層クロマトグラフィーで精
製し、１７８”ｆの標記化合物を白色固体で得る。アセ
トン／ヘキサンより再結晶して、純生成物（１４２１’
ｌ＆）を白色結晶で得る。融点２１０〜２１２°Ｃ０ 元素分析（Ｃ２５Ｈ３□ＦＯ４として）計算値：Ｃ７２
，４４、）１７．５４、 Ｆ４．５８実測値ニーＣ７２
，３５、Ｈ７，５５、Ｆ４．７０実施例２ （１１β、１６β）−２１−（アセチルオキシクー９−
フルオロ−１１−ヒドロキシ−４−メチレンプレグナ−
１，４−ジェノ［１６，１７−ａ］シクロペンタン−３
，２０−ジオンの製造ニーアセトニトリル／メタノール
〔２：１．４５ｍ１〕中の（１１β、１６β）−１１，
２１−ジ（アセチルオキシ）−９−フルオロ−４−メチ
レンプレグナ−１，４−ジェノ（１６，１７−ａｌシク
ロペンタン−３，２０−ジオンＣ０，７５０９，１，５
０ミリモル、実施例ＩＡ参照）の溶液をアルゴンでガス
抜きし、ＩＮ−水酸化リチウム溶液で処理し、アルゴン
下室温で１．５時間攪拌する。混合物を酢酸エチル７５
多重硫酸カリウム間に分配し、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して０．６５
１の対応する粗１１．２１−ジオールを白色泡状物で得
る。粗ジオール（０，６４ｇ）を無水酢酸（４，５＊ｔ
）／ピリジン（３，０＋＋／）に溶かし、室温で４５分
間攪拌する。次いで混合物を５％重硫酸カリウム溶液（
１０ａｖ／）で処理し、１０分間激しく攪拌し、次いで
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を５％重硫酸
カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。粗
生成物をシリカゲルＣごて酢酸エチル／ジクロロメタン
（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで
精製し、標記化合物（５２２〜）を白色泡状物で得る。
酢酸エチル／ヘキサンより晶出して、純生成物（４６Ｑ
ＩＩＩＩｌ／）を白色結晶で得る。融点１８７〜１８８
°Ｃ０ Σ１盆五（ＣＺ□１１３３ＦＯ５として）計算値：Ｃ７
１，０３、Ｈ７，２９、Ｆ４．１６実測値：Ｃ７０，９
６、ｌ−１７，２５、Ｆ３．８実施例３ （１１β、１６β）−２１−（アセチルオキシ）−９−
フルオロ−１１−ヒドロキシ−４−メチルプレグナ−１
，４−ジェノ［１６，１７−ａｌシクロペンタン−３，
２０−ジオンの製造ニー無水エタノール（７，５ｍ／）
／ベンゼン（７，５ｇ？）混合物中の（１１β、１６β
）−２１−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１１−
ヒドロキシ−４−メチレンプレグナ−１，４−ジェノ［
１６゜１７−ａ〕シクロペンタン−３，２０−ジオン（
１５０１１９、０，３３ミリモル、実施例２参照）の溶
液を、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロ
リド（１５０１＃）で処理し、水素の雰囲気中室温で１
時間攪拌する。次いで混合物を蒸発乾固し、残渣を中性
アルミナ（活性度ＩＩ、 ２〜３ｇ）のパッドで沖過し
、アセトン／ヘキサン（３５：６５）で溶離する。溶出
液の蒸発で得られる黄色残渣を先ず、２つのシリカゲル
プレート（２０Ｘ ２０ Ｘ Ｏ，２Ｃｌ１） Ｇこて
酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）で溶離する分取
薄層クロマトグラフィーで、最後にシリカ＜２５９）に
てアセトン／ヘキサン（１：３）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２７■）
を白色泡状物で得る。酢酸エチル／ヘキサンより晶出し
て、標記化合物（Ｂａｂｙ）を白色結晶で得る。更に同
溶媒より再結晶して、分析上純粋な生成物（９７〜）を
白色結晶で得る。融点１７９〜１９２”Ｃ。
ＩＩＩＩｌ／）を白色結晶で得る。融点１８７〜１８８
°Ｃ０ Σ１盆五（ＣＺ□１１３３ＦＯ５として）計算値：Ｃ７
１，０３、Ｈ７，２９、Ｆ４．１６実測値：Ｃ７０，９
６、ｌ−１７，２５、Ｆ３．８実施例３ （１１β、１６β）−２１−（アセチルオキシ）−９−
フルオロ−１１−ヒドロキシ−４−メチルプレグナ−１
，４−ジェノ［１６，１７−ａｌシクロペンタン−３，
２０−ジオンの製造ニー無水エタノール（７，５ｍ／）
／ベンゼン（７，５ｇ？）混合物中の（１１β、１６β
）−２１−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１１−
ヒドロキシ−４−メチレンプレグナ−１，４−ジェノ［
１６゜１７−ａ〕シクロペンタン−３，２０−ジオン（
１５０１１９、０，３３ミリモル、実施例２参照）の溶
液を、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロ
リド（１５０１＃）で処理し、水素の雰囲気中室温で１
時間攪拌する。次いで混合物を蒸発乾固し、残渣を中性
アルミナ（活性度ＩＩ、 ２〜３ｇ）のパッドで沖過し
、アセトン／ヘキサン（３５：６５）で溶離する。溶出
液の蒸発で得られる黄色残渣を先ず、２つのシリカゲル
プレート（２０Ｘ ２０ Ｘ Ｏ，２Ｃｌ１） Ｇこて
酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）で溶離する分取
薄層クロマトグラフィーで、最後にシリカ＜２５９）に
てアセトン／ヘキサン（１：３）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２７■）
を白色泡状物で得る。酢酸エチル／ヘキサンより晶出し
て、標記化合物（Ｂａｂｙ）を白色結晶で得る。更に同
溶媒より再結晶して、分析上純粋な生成物（９７〜）を
白色結晶で得る。融点１７９〜１９２”Ｃ。
元素分析（Ｃ２□［１３５ＦＯ５として）計算値：Ｃ７
０，７２，１”１７．６９、Ｆ４．１４実測値：Ｃ７０
，６４、ｌ１７．９１、Ｆ４．１０実施例４ （１１β、１６β）−２１−（アセチルオキシ）−９−
フルオロ−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジェノ
［１６，１７−ａ］シクロペンクン−３・４會２０−ト
リオンの製造＝− ジクロロメタン（１０ｊｒｌ）／メタノール（１０Ｍｌ
）混合物中の（１１β、１６β）−２１−（アセチルオ
キシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−４−メチレ
ンプレグナ−１，４〜ジエノ〔１６，１７−ａ）シクロ
ペンタン−３１２０−ジオン（１７５１１ｆ、０．３８
ミリモル、実施例２参照）の溶液を一７８°Ｃ（ドライ
アイス／アセトン浴）でオゾン処理し、これを淡青色の
過剰オゾンが現出するまで行う。直ちに溶液に乾燥窒素
流を通して過剰オゾンを排出し、過剰のジメチルスルフ
ィド（０，５ｄ）を加える。−７８℃で３０分間、ｏ’
ｃで３０分分間上び室温で３０分間攪拌した後、混合物
を蒸発乾固する。粗生成物を２つのシリカゲルプレート
（２０ｘ ２０ ｘ Ｏ，２ｃｔｎ ）にてアセトン／
ジクロロメタン（１：’３）で溶離する分取薄層クロマ
トグラフィーで精製し、標記化合物（１２３’ＩＱ）を
白色結晶固体で得る。アセトン／ヘキサンより再結晶し
て、純生成物（１０１ｍｇ）を毛羽立った白色結晶で得
る。融点３１４〜３１５°Ｃ（分解）。
０，７２，１”１７．６９、Ｆ４．１４実測値：Ｃ７０
，６４、ｌ１７．９１、Ｆ４．１０実施例４ （１１β、１６β）−２１−（アセチルオキシ）−９−
フルオロ−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジェノ
［１６，１７−ａ］シクロペンクン−３・４會２０−ト
リオンの製造＝− ジクロロメタン（１０ｊｒｌ）／メタノール（１０Ｍｌ
）混合物中の（１１β、１６β）−２１−（アセチルオ
キシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−４−メチレ
ンプレグナ−１，４〜ジエノ〔１６，１７−ａ）シクロ
ペンタン−３１２０−ジオン（１７５１１ｆ、０．３８
ミリモル、実施例２参照）の溶液を一７８°Ｃ（ドライ
アイス／アセトン浴）でオゾン処理し、これを淡青色の
過剰オゾンが現出するまで行う。直ちに溶液に乾燥窒素
流を通して過剰オゾンを排出し、過剰のジメチルスルフ
ィド（０，５ｄ）を加える。−７８℃で３０分間、ｏ’
ｃで３０分分間上び室温で３０分間攪拌した後、混合物
を蒸発乾固する。粗生成物を２つのシリカゲルプレート
（２０ｘ ２０ ｘ Ｏ，２ｃｔｎ ）にてアセトン／
ジクロロメタン（１：’３）で溶離する分取薄層クロマ
トグラフィーで精製し、標記化合物（１２３’ＩＱ）を
白色結晶固体で得る。アセトン／ヘキサンより再結晶し
て、純生成物（１０１ｍｇ）を毛羽立った白色結晶で得
る。融点３１４〜３１５°Ｃ（分解）。
元素分析（Ｃ２６０，□ＦＯ６として）削算値：Ｃ６８
，１１、Ｈ６，８２、Ｆ４．１４実測値：Ｃ６７，８７
、Ｊ（６，８９、ｐ°４．１３実施例５ （１１β、１６β）−９−フルオロ−１１、２１−ジヒ
ドロキシ−４−メチルプレグナ−１，４−ジェノ（１６
，１７−ａ）シクロペンクン−３＋ ２０−ジオンの製
造ニー Ａ）（１１β 、１６ β ）−１’１．２１−ジ（７
セチルオキシ）−９−フルオロ−４−メチルプレグナ−
１，４−ジェノ［１６，１７−ａ）’ｉミクロペンクン
−３，２０−ジオ ン水エタノール（２０肩１）／ベンゼン（２０ｍ／）中
の（１１β、１６β）−１１，２１−ジ（アセチルオキ
シクー９−フルオロ−４−メチレンプレグナ−１，４−
ジェノ［１６，１７−ａ）シクロペンタン３ ＋ ２０
−ジオ：／Ｃ２９８Ｍ１／、０．５０ミリモル、実施例
Ｉ Ａ Ｆ照）の溶液にぢける、新しく調製したトリス
（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド（０，３
０ｇ）の懸濁液を水素の雰囲気下で４５分間攪拌する。
，１１、Ｈ６，８２、Ｆ４．１４実測値：Ｃ６７，８７
、Ｊ（６，８９、ｐ°４．１３実施例５ （１１β、１６β）−９−フルオロ−１１、２１−ジヒ
ドロキシ−４−メチルプレグナ−１，４−ジェノ（１６
，１７−ａ）シクロペンクン−３＋ ２０−ジオンの製
造ニー Ａ）（１１β 、１６ β ）−１’１．２１−ジ（７
セチルオキシ）−９−フルオロ−４−メチルプレグナ−
１，４−ジェノ［１６，１７−ａ）’ｉミクロペンクン
−３，２０−ジオ ン水エタノール（２０肩１）／ベンゼン（２０ｍ／）中
の（１１β、１６β）−１１，２１−ジ（アセチルオキ
シクー９−フルオロ−４−メチレンプレグナ−１，４−
ジェノ［１６，１７−ａ）シクロペンタン３ ＋ ２０
−ジオ：／Ｃ２９８Ｍ１／、０．５０ミリモル、実施例
Ｉ Ａ Ｆ照）の溶液にぢける、新しく調製したトリス
（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド（０，３
０ｇ）の懸濁液を水素の雰囲気下で４５分間攪拌する。
混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに溶かし、
中性アルミナノハツトで沖過し、酢酸エチル／ジクロロ
メタン（１１）で溶造する。溶出液を蒸発し、シリカゲ
ル（４５ｇ）にてフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、標記化合物（’２４９ＭＱ）を得る。
中性アルミナノハツトで沖過し、酢酸エチル／ジクロロ
メタン（１１）で溶造する。溶出液を蒸発し、シリカゲ
ル（４５ｇ）にてフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、標記化合物（’２４９ＭＱ）を得る。
酢酸エチ′ｌし／ヘキサンより再結晶後の融点２３６〜
２３１３”ｃ。
２３１３”ｃ。
”）（ｉ１β、１６β）−９−フルオロ−１１゜２１−
ジヒドロキシ−４−メチルプレグナ−１，４−ジェノ〔
１６，１７−ａ〕シクロペンクン−３，２０−ジオン アセトニトリル（１０，０肩ｔ′）／メタノール（５，
０ｙｌ）中の（１１β、１６β）−１１，２１−ジ（ア
セチルオキシ）−９−フルオロ−４−メチルプレグナ−
１，４−ジェノ［１６，１７−ａ）シクロベンクン−３
，２０−ジオン（２３８〜、０．４７．５ミリモル）の
溶液をアルゴンでガス抜きし、ＩＮ−水酸化リチウム溶
液（１，２ｙｌ、 １．２ミリモル）で処理し、アルゴ
ン下室温で２時間攪拌する。混合物を酢酸エチル７５％
重硫酸カリウム間に分配し、有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。
ジヒドロキシ−４−メチルプレグナ−１，４−ジェノ〔
１６，１７−ａ〕シクロペンクン−３，２０−ジオン アセトニトリル（１０，０肩ｔ′）／メタノール（５，
０ｙｌ）中の（１１β、１６β）−１１，２１−ジ（ア
セチルオキシ）−９−フルオロ−４−メチルプレグナ−
１，４−ジェノ［１６，１７−ａ）シクロベンクン−３
，２０−ジオン（２３８〜、０．４７．５ミリモル）の
溶液をアルゴンでガス抜きし、ＩＮ−水酸化リチウム溶
液（１，２ｙｌ、 １．２ミリモル）で処理し、アルゴ
ン下室温で２時間攪拌する。混合物を酢酸エチル７５％
重硫酸カリウム間に分配し、有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。
粗生成物を２つのシリカプレート（２０ｘ ２０ 、ｘ
Ｏ，２ｏｎ ） ｊこてメタノ−／Ｉ／／ジクロロメ
タン（５：９５）で溶離する分取薄層クロマトグラフィ
ーで精製し、１６６ダの標記ステロイドを白色固体で得
る。アセトン／ヘキサンより再結晶して、純生成物Ｃ１
４４Ｍｆ／）をオフホワイト結晶で得る。融点２３２〜
２３６°゛Ｃ０ １１笈近（Ｃ２５Ｈ３５０４Ｆとして）計算値：Ｃ７２
，０９，Ｈ７，９９％ Ｆ４．５６実測値：Ｃ７１，９
３、１−１８，１０、Ｆ４．５代理人弁理士青山 葆
外１名
Ｏ，２ｏｎ ） ｊこてメタノ−／Ｉ／／ジクロロメ
タン（５：９５）で溶離する分取薄層クロマトグラフィ
ーで精製し、１６６ダの標記ステロイドを白色固体で得
る。アセトン／ヘキサンより再結晶して、純生成物Ｃ１
４４Ｍｆ／）をオフホワイト結晶で得る。融点２３２〜
２３６°゛Ｃ０ １１笈近（Ｃ２５Ｈ３５０４Ｆとして）計算値：Ｃ７２
，０９，Ｈ７，９９％ Ｆ４．５６実測値：Ｃ７１，９
３、１−１８，１０、Ｆ４．５代理人弁理士青山 葆
外１名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ４ 〔式中、ｋｌは水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは Ｏ １ ＹＣＯ−（Ｙはアルキルまたはアリー ル）、 技 とＩ（はそれぞれ水素、１（２とＲ３はそれ３ それメチル、Ｒ２とＲ３はそれぞれアルキルチオ、 Ｒ
は水素でｋ はアルキル、ｌ（２はヒドロキ３ シルでｋ はアルキル、または１（２とＲ３は共に合し
て−（ＣＩ−１２）２−％ メチレンもしくはオキソ、
ぢよび Ｒ４は水素、弗素、塩素または臭素である〕で示される
ステロイド、またはその１，２−デヒドロ誘導体。 テ示される前記第１項記載のステロイド。 ３、 Ｒｏが水素である前記第１項または第２項記載の
ステロイド。 ４、ＲｏがヒドロキシであるｎＩＪ記第１項または第２
項記載のステロイド。 ５、Ｒ１がハロゲンである前記第１項または第２項記載
のステロイド。 １ ６、に０がｙ−ｃ−ｏ−である前記第１項または第２項
記載のステロイド。 ７、Ｙがメチルである前記第６項記載のステロイ ド。 ８． Ｒ２とＲ３が共に合してメチレンである前記第１
項乃至第７項のいずれか１つに記載のステロイド。 ９、 Ｒ２と１（３が共に合してオキソである前記第１
項乃至第７項のいずれか１つに記載のステロイ ド。 ｉｏ、Ｒ２が水素でＲ３がメチルである前記第１項乃至
第７項のいずれか１つに記載のステロイド１１、（１１
β、１６β）−９−フルオロ−１１゜２１−ジヒドロキ
シ−４−メチレンプレグナ−１，４−ジェノ（１６，１
７−ａ）シクロペンタン−３，２０−ジオンである前記
第１項記載のステロイ ド。 ν、 （１１β＋’ １６β）−２１−（アセチルオキ
シ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−４−メチレン
プレグナ−１，４−ジェノ［１６，１７−ａ］シクロペ
ンタン−３，２０−ジオンである前記第１項記載のステ
ロイド。 １３、（１１β、１６β） −２１’−（アセチルオキ
シ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−４−メチルプ
レグナ−１，４−ジェノ［１６，１７−ａ）シクロペン
タン−３，２０−ジオンである前記第１項記載のステロ
イド。 １４、（１１β、１６β）’ −２１−（アセチルオキ
シ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシプレグナ−１，
４−ジェノ［１６，１７−ａ］シクロペンタン−３，４
，２０−トリオンである前記第１項記載のステロイド。 １５、（１１β、１６β）−９−フルオロ−１１゜２１
−ジヒドロキシ−４−メチルプレグナ−１，４−ジェノ
［１６，１７−ａｎシクロペンタン−３゜２０−ジオン
である前記第１項記載のステロイド。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/572,495 US4474702A (en) | 1984-01-20 | 1984-01-20 | [16,17-a]Cyclopentano pregnenes |
| US572495 | 1990-08-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60174798A true JPS60174798A (ja) | 1985-09-09 |
Family
ID=24288072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60008282A Pending JPS60174798A (ja) | 1984-01-20 | 1985-01-19 | ［１６，１７―ａ］シクロペンタノプレグネン類 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4474702A (ja) |
| JP (1) | JPS60174798A (ja) |
| CA (1) | CA1255296A (ja) |
| DE (1) | DE3501564A1 (ja) |
| FR (1) | FR2558470B1 (ja) |
| GB (1) | GB2152935B (ja) |
| IT (1) | IT1199640B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474702A (en) * | 1984-01-20 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [16,17-a]Cyclopentano pregnenes |
| FR2591889B1 (fr) * | 1985-12-24 | 1988-12-09 | Roussel Uclaf | Nouveau shampooing a base d'un ou de plusieurs tensio-actifs non ioniques et de mucopolysaccharides |
| FR2658516B1 (fr) * | 1990-02-22 | 1992-06-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits sterouides comportant un radical spiro en position 17, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| TW201139369A (en) | 2010-02-05 | 2011-11-16 | Chiesi Farma Spa | Pyrrolidine derivatives |
| CA2843782A1 (en) * | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Anti-inflammatory steroids condensed in position 16,17 with pyrrolidine ring |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3944584A (en) * | 1975-02-03 | 1976-03-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroidal (16α,17-d)cyclohexenes |
| US3979417A (en) * | 1975-11-07 | 1976-09-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1 H-androsta(16,17)cyclopentene-3-ones |
| US4213912A (en) * | 1979-04-26 | 1980-07-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing steroidal [16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters |
| US4474702A (en) * | 1984-01-20 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [16,17-a]Cyclopentano pregnenes |
-
1984
- 1984-01-20 US US06/572,495 patent/US4474702A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-01-17 CA CA000472275A patent/CA1255296A/en not_active Expired
- 1985-01-17 GB GB08501158A patent/GB2152935B/en not_active Expired
- 1985-01-18 FR FR8500750A patent/FR2558470B1/fr not_active Expired
- 1985-01-18 DE DE19853501564 patent/DE3501564A1/de not_active Withdrawn
- 1985-01-18 IT IT19160/85A patent/IT1199640B/it active
- 1985-01-19 JP JP60008282A patent/JPS60174798A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2558470A1 (fr) | 1985-07-26 |
| GB2152935B (en) | 1987-05-28 |
| IT1199640B (it) | 1988-12-30 |
| IT8519160A0 (it) | 1985-01-18 |
| DE3501564A1 (de) | 1985-08-01 |
| GB8501158D0 (en) | 1985-02-20 |
| CA1255296A (en) | 1989-06-06 |
| US4474702A (en) | 1984-10-02 |
| FR2558470B1 (fr) | 1987-05-22 |
| GB2152935A (en) | 1985-08-14 |
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