PT85891B - Processo para a preparacao de 9-alfa-hidroxi-esteroides e dos respectivos derivados 9(11)-deidro bem como de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de 9-alfa-hidroxi-esteroides e dos respectivos derivados 9(11)-deidro bem como de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

A presente invenção diz respeito a novos este roides 9-alfa-hidroxi com um anel D substituído, à sua preparação e à subsequente desidratação a esteroides 9,11-deidro.
Quase todos os esteroides que são correntemen te usados como produtos farmacêuticos têm origem quer directa quer indirectamente em matérias primas esteroides encontradas na natureza. Originalmente a diogenina constituía a principal fonte desta matéria prima. No sentido de se ficar menos depen dente deste composto específico investigaram-se outros este• roides que eram abundantemente disponíveis, tais como o coles . terol, o sitosterol, o estigmasterol e o campesterol,poderiam
N.
também ser usados como matérias primas. Desenvolveram-se sínteses microbiológicas para preparar uma única fase a partir dos ditos materiais esteroides 17-oxo, especialmente androsta -4-eno-3,17-diona, A partir deste último composto foi possível obter 9-alfa-hidroxi-androsta-4-eno-3»17~diona usando uma segunda fase microbiolégica. Este composto pode ser preparado mesmo directamente a partir dos acima mencionados esterois, por exemplo, usando uma estirpe de Mycobacterium fortuitum es pecífica, ver patente Britânica GB 1 530 730.
A 9-alfa-hidroxiandrosta-4-eno-3»17-diona é, para várias sínteses que conduzem a esteroides farmacológicamente activos, um composto de partida adequado, porque está apto à funcionalização no anel D, bem como no anel C do núcleo do esteroide. Uma classe de esteroides importante conten do muitos compostos farmacológicamente activos é a dos pregna nos. Os corticosteroides, caracterizados no anel D pelos subs tituintes 17-beta-hidroxiacetilo e 17-alfa-hidroxi (opcionalmente esterifiçados), são representantes desta clase particularmente importantes. Muitos possuem também um grupo metilo ou hidroxilo em . São bem conhecidas na especialidade sínteses químicas de pregnanos de múltiplas fases partindo dos esteroides 17-oxo fáceis de obter acima mencionados, como ilus trado por J. Org. Chem.» Vol. 44, número 9 (1979)» 1582-1584 ou por Buli. Chem. Soc. Jpn., Vol 58» 981-986 (1985) θ pelas suas referências citadas sob 3) ou pela Patente dos U.S. 4,500,461 e pelas suas referências citadas na respectiva introdução .
No caso do composto de que se partiu ser um esteroide 9-alfa-hidroxi, a primeira fase é, sem excepção,uma desidratação a um esteroide 9,11-de-hidro, Provavelmente a ra zão é que a presença da função 9-a-lfa-hidro xilo terciária é responsável por causar rearranjos indesejados, especialmente no anel A do esteroide. Ver p. ex. C.G. Bergstrom e R.M. Dodson, Chemistry and industry, 1530 (1961) e L.J. Chinn & R. M. Dodson, J. Org. Chem. 24 (1959)» 879. Porque se crê que os es teroides 9,11-de-hidro são mais estáveis e um bom ponto de par
11 tida para a introdução de substituintes em C e C , a desidratação de esteroides 9-alfa-hidroxi parece ser uma reacção ébvia para começar todas as sínteses.
objecto da presente invenção é fornecer novos caminhos para os acima citados corticosteroides, os quais são caracterizados pelo uso de um tipo comum de novos interme diários. Os intermediários inventados pertencem a uma nova classe de esteroides 9~alfa-hidroxi, caracterizados por um anel D de acordo com a fórmula I
onde R,, é -C=CY (contanto que, quando R^ e Y são ambos hidrogénio, não é acetilo xy), Y é hidrogénio ou halogéneo, hidroxilo opcionalmente protegido, ciano, 1’-alcoxi-(Cl-ó)-etinilo, 1'-alquiltio-(Cl-ó)-etenilo , 1’-ariloxy-etenilo, l’-ari tio - etenilo, 1’,1'-1rimetileno-ditio-etilo,
R^ é hidrogénio,
R^ é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo, ou etinilo, halo, aciloxi-(ciR3 R2 R5 etinilo
R^ em conjunto formam um grupo metileno, R^ em conjunto formam uma dupla ligação, ciano, -COCHR^R^’, carbamoílo, hidroxilo, , sulfonato, sulfito, trialquilsililoxi
-6)-carboxílico opcionalmente halogenado, -C(=NRg0)-CH^,
-C(NHRg2)=CH2 ou -C(=NR8o)-CH2X, X é halogéneo,
Rg0 é hidrogénio, -(CO)-Rg^ ou trialquilsililo,
Rgl é hidrogénio, alquilo-(Cl-6), fenilo ou fenilo substituído por zero a dois átomos de cloro ou grupos metilo ou nitro, «82 ‘ -(c°)-r81 ou trialquilsililo,ou
Rg e R~ em conjunto são carbonilo (com a condição de R^ não ser H),
Rj é halogéneo ou benzoato opcionalmente substituído ou R^
(com a condição de que R^ não é hidrogénio) hidroxilo, aciloxi-(Cl-ó)-carboxílico opcionalmente halogenado ou hidrogénio, ’ é hidrogénio ou halogêneo, e halogêneo é cloro, bromo ou iodo.
Mais particularmente os novos esteroides 9-al fa-hidroxi são caracterizados pela fórmula geral II
acima enquanto os anéis A, e D podem conter uma ou várias duplas ligações, estando 1 2 duplas ligações de preferência presentes entre C e C ,
C , C e C , CT e C , C e e/ou C e C , estando de mo4 do especialmente preferido a dupla ligação presente entre C M M e Ce quando estão presentes duas ou mais duplas ligações são 3 4 preferidos especialmente os seguintes sistemas: C -C „4 „5 „6 „7 /„19 x „1 „2 „3 „4 „5 „10
C -C; e C -C , (C 7 ausente) C-C e C-C e C-C , enquanto os anéis A, B, C e D além do onde R„-Re são como definido
5
B, C estas
C3 e grupo 9-alfa-hidroxilo são opcionalmente substituídos por um ou por vários grupos hidroxilo, grupos amino, átomos de oxigénio,áto mos de halogêneo ou grupos alquilo, alquileno, alcóxi ou alco xialcoxi e são opcionalmente dissubstituídos por um ou por vá rios grupos epoxi, grupos metileno, grupos alquilenodioxi, al quilenoditio ou alquilenoxitio, e quando os anéis A, B, C e D estão adicional mente substituídos por um grupo hidroxilo além do grupo 9~alfa-hidroxilo, são adequados os grupos 3“, 7, 11“, 12- ou 14-hidro xilo , quando os anéis A, B, C e D contêm como substituinte um grupo amino, são grupos amino adequados grupos 3-alquilamino, de preferência contendo 1 a 4 átomos de carbono, grupos 3“dialquilamino em que os grupos alquilo são iguais ou
diferentes, contendo cada grupo alquilo de preferência 1 a 4 átomos de carbono, ou grupos amino nos quais o átomo de azoto em conjunto com o grupo alquilo forma um anel heterocíclico , de preferência contendo de 3 a 8 átomos no anel, o qual pode opcionalmente conter um átomo de oxigénio, são particularmente preferidos os substituintes dimetilamino, dietilamino, pir rolidino e morfolino, quando os anéis A, B, C, e D estão substituídos por um grupo oxo, este grupo está de preferência presente „3 _11 „12 em C , C ou C , quando os anéis A, B, C e D estão substituídos por um átomo de halogéneo, são átomos de halogéneo adequados como substituintes átomos de flúor, de cloro ou de bro mo, qualquer deles em posição 6 e/ou 11, de preferência átomos 6-flúor ou 6-cloro, quando os anéis A, B, C e D estão substituídos por um grupo alquilo, são grupos alquilo adequados grupos 1-,
2- , 6- ou 7-metilo de preferência 6-metilo, quando os anéis A, B, C e D estão substituídos por um grupo alcoxi, são grupos alcoxi adequados grupos
3- , 11- ou 12-alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, de pre ferência grupos 3~ ou 11-metoxi ou etoxi, quando os anéis A, B, C e D estão substituídos por um grupo alcoxioxi, são grupos adequados grupos 3“ ou 11-meto ximeto xi , metoxi etoxi ou tetrahidropiraniloxi, quando os anéis A, B, C e D estão dissubsti1 2 tuídos, são substituintes adequados um grupo epoxi em C e C
2 ou um metileno grupo ligado a C e C ou um grupo 3,3-alquile nodioxi, um grupo 3»4-alquilenoditio ou um grupo 3, 3~alqu.il enoxitio, contendo os grupos alquileno de preferência 2 ou 3 átomos de carbono.
Um grupo particular de esteroides 9-alfa-hidroxi da fórmula I são os da fórmula Ia
em que Rg, R^ e R^ são como definido para os compostos da fór mula I. Neste grupo de compostos Rg de preferência é hidroxilo opcionalmente protegida e R^ é de preferência um grupo metilo.
fa-hidroxi
Outro da fórmula
lb são
Neste grupo de como definido para os compostos da compostos Rg de preferência é hidro um grupo me em que Rg, fórmula I.
xilo opcionalmente protegido, R^ de preferência é tilo e Y de preferência é hidrogénio.
Um grupo particular adicional dos
9-alfa-hidroxi da fórmula I são os da fórmula Ic est eroides
Ie como definido para os compostos da compostos Rg é de preferência hidro em que Rg, R^, R^ e Y são fórmula I. Neste grupo de xilo opcionalmente protegido, R^ de preferência é um grupo me tilo (Rg não é acetiloxi quando R^ e Y são ambos hidrogénio) e Y é de preferência hidrogénio, cloro ou bromo.
Um outro grupo de interesse dos esteroides 9-alfa-hidroxi da fórmula I são os da fórmula Id
Id em que R^ e R^ são como definido para os compostos da fórmula I, R^ de preferência é um grupo metilo, Rg é hidroxi, R^ é acetilo, 1'-(ci-6)alcoxi-etenilo, 1·-(Cl-ó)alquiltio-etenilo, 1 *-ariloxi-etenilo, 1'-ariltio-etenilo ou 1’,1’-trimetilenodi tio-etilo ou quando R^ 4 acetilo, íU, e R^ em conjunto formam uma dupla ligação.
Um grupo de esteroides veis da fórmula I são os da fórmula le
9-alfa-hidroxi favorá-
fórmula em que R^ e R^ são como definido para os compostos da I, mMe e alfa- ou beta-metilo. De preferência R^ é hidroxilo opcionalmente protegido e R^ é etinilo, haloetinilo ou R^,sen do R^ como definido anteriormente, ou Re é ciano, etinilo, haloetinilo, acetilo, hidroxiacetilo ou hidroxiacetilo esterifiçado, sendo o halogenio de preferên cia iodo e o éster de preferência é um grupo aciloxi (Cl-6)carboxílico ou um grupo benziloxi opcionalmente substituído e Rg é hidroxilo opcionalmente protegido.
Um outro grupo de esteroides 9-alfa-hidroxi preferidos são os da fórmula If em que
If è um grupo acetilo opcionalmente halogenado, um gru po hidroxiacetilo ou um grupo hidroxiacetilo esterifiçado,sen do o grupo éster como definido no parágrafo anterior, R^ e R^ são como definido acima e R^ é hidroxilo ou metilo de preferência metilo.
Um grupo adicional de esteroides
9-alfa-hidro xi preferidos são os da fórmula Ig
em que R^ é hidrogénio e R^ é alfa-metilo é hidrogénio e alfa-metilo ou beta metilo ou hidroxilo , é hidroxilo ,
R^ e R^ em conjunto formam um grupo metileno.
A partir do precedente se concluirá que os com postos seguintes de acordo com a invenção são particularmente preferidos: 17-beta-ciano-9-alfa,17-alfa-di-hidroxi-ló-R-andro sta-4-eno-ona, onde
R é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo, beta-metilo ou metile no ,
17-alfa-ciano-9-alfarl7-beta-di-hidroxi-16-R-androsta-4-eno-ona, onde
R é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo, beta-metilo ou metile no,
17-alfa-etinil-9-alfa,17-beta-di-hidroxi-16-R-androsta-4-eno-3-ona, onde R é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo, beta-metilo ou metileno,
17-alfa-halo etinil-9-alfa-17-beta-di-hidroxi-ló-R-androsta-4-eno-3-ona, onde halogéneo é cloro ou bromo, um R é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo, beta-metilo ou metileno,
9-alfa-hidroxi-16-R-androsta-4-eno-3,17-diona, onde R é hidro xilo, alfa-metilo, beta-metilo ou metileno,
17-alfa-acetil-9-alfa,17-beta-di-hidroxi-16-R-andro sta-4-eno-3-ona, onde R é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo, beta-metilo ou metileno,
17-alfa-(1’-etoxi etenil)-3-metoxi-16-R-andro sta-3,5-dieno-9-alfa,17~beta-diol, onde R é hidrogénio, hidroxilo, alfa-meti lo, beta-metil ou metileno.
Alguns compostos que caem dentro da definição da fórmula I acima citada foram obtidos anteriormente pela in trodução não química do grupo 9-alf a-iiidroxilo em esteroides
Q que não têm qualquer substituinte em C , usando estirpes Nocardia de acordo com a patente U.S. 4,397*947· Estes compostos não são utilizados para ser convertidos em outros interme diários 9-alfa-hidrox±, mas de acordo com a química tradicional anteriormente mencionada são destinados a serem desidrata dos imediatamente dando origem aos compostos 9,11-de-hidro correspondentes. Os esteroides 9-alfa-hidroxi relevantes conhecidos com um substituinte 17-beta-(-CO-CHgA) (onde A é hidrogénio, hidroxilo ou acetoxi) ou com um substituinte 17-beta-acetoxi ou 17-alfa-etinilo, sempre sem substituintes C , não estão compreendidos na invenção, uso dos novos esteroides 9-alfa-hidroxi como intermediários na síntese de pregnanos farmacolôgicamente activos, especialmente corticosteroides, proporciona algumas . vantagens, particularmente:
1. Nas reacções que envolvem esteroides 9-alfa-hidroxi compreendendo a formação de um átomo de carbono as simétrico, o desejado enantiómero pode ser obtido selectivamente.
2. Quando se deseja a desidratação, por exem- η η pio como uma primeira fase na funcionalização do átomo C , é económico combinar a desidratação com uma ou mais fases conco mitantes na síntese, p.ex. a fase da eliminação da protecção de grupos funcionais protegidos usando por exemplo hidrólise ácida ou a fase da desidratação de um esteroide 17-alf a-hidro xi resultando num esteroide 16,17-de-hidro.
3» ^ara algumas reacções a presença de uma du pia ligação em 9(11) não é desejável e a fase da desidratação é melhor ser posta depois.
De acordo com outro aspecto da invenção é pro porcionado um processo químico para a preparação de esteroides 9-alfa-hidroxi.
Enquanto que o conhecimento precedente proporciona sòmente me todos biológicos para a preparação de esteroides 9-alfa-hidro xi, verificou-se agora surpreendentemente que esses esteroides 9-alfa-hidroxi podem ser preparados facilmente a partir de outros esteroides 9-alfa-hidroxi usando reacções de esteroides conhecidas, mas que são supostamente agressivas para esteroides com um grupo 9-alfa-hidroxilo. A maior parte das reacções, contudo, podem ser levadas a efeito, necessitando somente por excepção precauções particulares para proteger o grupo hidroxilo em causa, já que este grupo parecia ser afectado somente no caso em que as condições de reacção que estão presentes ou são extremas, ou são escolhidas especificamente para realizar uma modificação do grupo Ç-alfa-hidroxilo.
Por conseguinte, de acordo com a invenção, é possível preparar 9-alfa-hidroxi-pregnanos e seus intermediários 9-alfa-hidroxi partindo de 9-alfa-hidroxi-androstanos.
Um grupo importante de esteroides que são apro priados como produtos de partida são os acima mencionados esteroides 17-ceto e especialmente os esteroides 17-ceto obtidos por degradação microbiológica de esterois. 0 composto de partida preferido é a 9~alfa-hidroxi-androsta-4-eno-3,17-diona. Os compostos da invenção podem ser preparados por métodos para compostos análogos bem conhecidos na especialidade da quí mica dos esteroides e descrito em p. ex. Steroid Reactions, editado por Cari Djerassi (1962) ou Fried e Edwards, Urganic Reactions in Steroid Chemistry (1972).
Os processos seguidos para a introdução de uma cadela lateral 17-beta ou para a introdução de um substituin16 te em Cx são encontrados na literatura de consulta p.ex. Ste_ roid Reactions and Organic Reactions in Steroid Chemistry (vi de supra), Vol. 2, capítulos 10 e 11 mas também na literatura de patentes específica, p.ex. nos pedidos de patente Europeia OI53OOI e 0189951, pedido de patente Britânica GB 2086907 e patentes U.S. 4,342,702, 4,041,055 e 4,216,159.
As condições que provocam a desidratação em 9(11) e que deverão ser evitadas são bem conhecidas. Por exem pio aquecendo por um longo tempo a valores de pH extremamente altos ou baixos resulta na eliminação do grupo hidroxilo. Com experiências simples pode ser determinado facilmente qual das condições da reacção é prejucicial para a manutenção do grupo 9~alfa-hidroxilo.
A presença do grupo 9-alfa-hidroxilo pode facilmente ser provada no produto espectrofotometricamente ( H NMR, NMR, IV) ou cromatograficamente (CCF, HPLC).
A invenção compreende os seguintes tipos de reacções com esteroides 9_alfa-hidroxi. Eles são apresentados por melo de ilustração e não devem ser entendidos como uma li mitação da invenção:
A. Substituintes sensíveis, especialmente a
função 3-ceto, podem ser convertidos em grupos protegidos por métodos conhecidos. Para a cetona em v em esteroides 3-ceto-4,5-de-hidro são eficazes muitos grupos protectores.
grupo ceto é protegido de preferência como enol-éter, cetal ou enamina, por métodos bem conhecidos na es pecialidade. 0 enol-éter preferido é o éter metílico ou o etí lico. 0 cetal preferido é o etileno-cetal; também parece ser útil o etilenoditio-cetal. As enaminas preferidas são seleccionadas do grupo que consiste em pirrolidina, morfolina e dietilamino-aminas.Os enotéteres são preparados de acordo com p. ex. J. Org. Chem. 26, 3925 (1961), Steroid Reactions, supra 42-45, e ^atente U.S. 3,516,991· Os cetais são preparados de acordo p.ex. com Steroid Reactions, supra, 3-35· As 3-ena minas são preparadas de acordo p.ex. com a Patente U.S. 3,629, 298 e Steroid Reactions, supra, 49-53»
Para a protecção do grupo hidroxilo são efica zes muitos grupos protectores (ver Steroid Reactions, supra, 67-82). Protege-se o grupo 17-hidroxilo de preferência como éter ou éster. Os éteres preferidos são éter tetrahidropirani lo, éter alcoxietilo ou éter trialquilsililo. Os ésteres preferidos são nitrato, alquilsulfonato, aril sulfonato e opcionalmente éster acil-(Cl-6)carboxílico halogenado.
Bl. A conversão do grupo 17-ceto num grupo 17-hidroxi,17-ciano, chamado também grupo cianoidrina, proporciona um início adequado para a introdução da cadeia do carbo *** no C . 0 processo está bem elaborado e os reagentes são bara tos e facilmente disponíveis. Uma síntese adequada é proporcionada pelo assim chamado método da acetona cianoidrina. Con tudo, conhece-se a partir do Buli. Chem. Soc. Jpn: 58, 978-980 (1985), que a aplicação deste método em 17-ceto androsta nos sem grupo 9-alfa-hidroxilo resulta exclusivamente no inde sejado epímero 17-alfa-ciano,17-beta-hidroxi. Inesperadamente verificou-se que este dito método da acetona cianoidrina quan do usado com 9-alfa-hidroxiandrosta-4-eno-3,17-diona deu ex12
clusivamente o desejado epímero 17-beta-ciano,17-alfa-hidroxi, enquanto o grupo 9-alfa-hidroxilo não é afectado.
Pode proceder-se p. ex. como a seguir indicado usando uma ou mais das seguintes fases:
1. reacção dum esteroide 9-alfa-hidroxi opcionalmente protegi do em contendo um anel D da fórmula
em que R^ ® hidrogénio e R^ é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo, com cianeto de potássio, cianoidrina de acetona ou com outro agente de formação de cianoidrina e
2. reacção do esteroide 17-ciano-17~hidroxi obtido com um agen te de protecção do 17-hidroxilo a fim de obter o corresponden te esteroide 17-ciano com um grupo 17-hidroxilo protegido, ou
2. reacção do 17-ciano-17-hidroxi-esteroide obtido com cloreto de metanossulfonilo a fim de obter o correspondente 17-cia no-17“metanossulfonil-est eroidç ,
3. tratamento do produto da fase 1 ou do produto da fase 2 com um agente de desidratação de modo a obter o correspondente 17“ -ciano-16,17-8 eidro-esteroid e.
B2. Quando se faz reagir um esteroide 9-alfa-hidroxi-17-ceto com cianeto de trimetilsililo, seguido de hi drólise ácida de acordo com W. J. Greenlee et al., Tetr. Lett. 24 (1983) 4554-4560 e P.G. Gassman et al., Tetr. 40 (1978) 3773-3776, obtém-se o epímero 17-alfa-ciano, 17-beta-hidroxi que contém ainda o grupo 9-alfa-hidroxilo. 0 composto 17-beta -trimetilsililoxi,17-alfa-ciano correspondente pode ser isola do como um intermediário.
C. A conversão do grupo 17-ceto nua grupo 17- 13 “
-etinilo,17-hidroxilo proporciona outro começo adequado para construir uma cadeia lateral corticoide. Métodos para a trans formação da função 17-ceto numa função 17-etinil-17-hidroxil são bem conhecidos na especialidade. Uma investigação extensi va desta reacção de etinilação encontra-se na introdução da patente U.S. 4,618,456. para síntese adicional para corticosteroides é necessária uma configuração 17-beta-etinilo. No ca so em que o produto da reacção de 17“etinilação mostra a con figuração 17-alfa-etinil,17-beta-hidroxi o composto deve ser epimerizado à configuração desejada usando um dos métodos co nhecidos na especialidade, ver p. ex. pedidos de patente Euro peia EP 0053845 ou EP 0063368, ou H. Westmijze et al., Tetr. Lett. 21 (1980), 2665-2666; H. Hofmeister et al., Chem. Ber. 111 (1978) 3086-3093.
Durante a etinilação bem como na subsequente epimerização o grupo 9-alfa-hidroxilo parece não ser afectado.
D. A introdução dum grupo metilo no átomo C de esteroides é um processo especialmente importante como uma fase na preparação de um tipo útil de corticosteroides que compreende a betametasona e a dexametasona. A reacção pode ser realizada quer numa fase ou através do composto 16-metileno correspondente. Em qualquer caso é necessário proteger primei ro correctamente o grupo reactivo 3-ceto-4,5-deidro. A introdução directa de um substituinte 16-metilo é descrita em p. ex. ^edido de Patente Europeia EP 0115965, incluindo a sua re ferência a métodos anteriores.
Pode proceder-se por exemplo como dicado usando uma ou mais das seguintes fases;
1. reacção dum esteroide 9-alfa-hidroxi protegido tendo um anel D da fórmula
a seguir in «3 em C con- 14
metal alcalino,
2. reacção do produto da fase 1 com um ι
3. reacção do produto da fase 2 com uma
te contendo um álcool de modo a obter o
roide 9-alfa-hidroxi < cont endo um anel D
base forte num solven la agente de metilação.
correspondente estede acordo com a fórmu
em que R^ é hidrogénio e R^ é beta-metilo.
A introdução de uma função 16-metileno é ensinada por der et al., Synthesis 1983, 665-669 e na patente U.S.
821. Um caminho para reduzir o grupo metileno a um grupo meti 3,130,209 e 3,115,508 dando substituinte 16-alfa-metilo lo encontra-se nas Patentes U.S compostos com respectivamente um ou 16-beta-metilo.
Pode proceder-se usando uma ou mais das seguintes
G.Schnei
4,416,
p.ex. como a seguir indicado fases:
1. reacção dum esteroide 9_alfa-hidroxi protegido em C contendo um anel D da fórmula
com um agente de activação em na presença dum alcóxido de metal alcalino,
2. reacção do produto da fase 1 com formaldeído ou com um agen te que dá origem a formaldeído de modo a obter o corresponden te esteroide 9-alfa-hidroxi contendo um anel D de acordo com a fórmula
3. reacção do produto da fase 2 com um agente redutor de modo a obter o correspondente esteroide 9-alfa-hidroxi contendo um anel de acordo com a fórmula
em que R^ é hidrogénio e R^ é alfa-metilo ou beta-metilo.
Apesar de condições tão severas, o grupo 9-al fa-hidroxilo parece continuar presente no produto. Os compostos 9-alfa-hidroxi-16-metil ou 9-alfa-hidroxi-16-metileno obtidos podem ser convertidos mais tarde no composto 17-beta-ciano,17-alfa-hidroxi correspondente ou no composto 17-etinil, 17-hidroxi correspondente de acordo com os métodos mencionados antes.
E. Para a preparação de esteroides 17-acetilo partindo de esteroides 17-oxo pode usar-se um tipo especial de compostos que são conhecidos como reagentes de acetilo mas carado. Estes compostos, que pertencem ao grupo dos reagentes de acilo mascarado, são caracterizados por a reactividade do carbono do carbonilo ser alterada pelo grupo carbonilo mascarado .
Os princípios e aplicações deste conceito de comutação (umpol ung) são revistos por D. Seebach, Chemistry and Tndustry(197^) 687-692 e por B.T. Gro and D. Seebach, Synthesis (1977) 357“
-367. Em presença de bases fortes, os reagentes de acilo mascarado formam aniões estáveis que facilmente reagem com o car bono do carbonilo e formam um intermediário que é facilmente
hidrolisado num grupo acetilo, produzindo um esteroide 17-ace til, quando reage com um esteroide 17-oxo.
Os reagentes de acilo mascarado são exaustivamente discutidos mais em pormenor em Tetrahedron vol. 32, 19^3-1971 e no pedido de patente Europeia EP 0189951» no qual são usados para a introdução da cadeia lateral de pregnano.
Os representantes preferidos da dita classe são éteres alquil ou aril-vinículos, tioéteres alquil ou aril -vinículos ou 1,1-(trimetilenoditio)etano.
uso de éteres alquil-vinículos é ilustrado por Baldwin et al., J. Am. Chem. Soc. 96 (1974) 7125 ou J.Org. Chem. 41 (1976) 2312.
O uso dos grupos preferidos de reagentes de acilo mascarado de acordo com a invenção resulta em esteroides 9_alfa-hidroxi caracterizados por um anel D de acordo com a fórmula
onde B é hidrogénio ou enxofre, R^ é (Cl-6)-alquilo ou arilo, obtendo-se em seguida por tratamento com ácido o corresponden te esteroide 17-alfa-acetil,17-beta-hidroxi.
Para obter o desejado epímero beta-acetilo o composto pode ser desidratado para o esteroide correspondente 16,17-de-hidro, epoxidizado e hidrogenado (Organic ^eactions in Steroid Chemistry, supra, vol. 2, 195-197)· Descreve-se um processo de epimerização especial para o composto 16-metileno còrrespondente no Pedido de Patente Europeia EP 0104054,
F. De acordo com Fried e Edwards, Organic Re- 17 -
actions in Steroid Chemistry, supra, Vol. 2, 132-136, esteroi des 9-alfa-hidroxi com uma função 3-ceto protegida, um grupo 17-alfa-hidroxilo protegido e um grupo 17-beta-ciano podem ser convertidos nos correspondentes compostos 17-beta-(1'-imi noetil) que, sem serem isolados, são mais tarde convertidos nos compostos 17-beta-acetilo correspondentes:
R? é um grupo protector, de preferência um grupo tetra-hidropiranilo ou um alcoxi-etilo do por um grupo acil-(Cl-6)carboxílico grupo imino pode ser substituí ou um grupo trialquil^·
-sililo por tratamento do composto com um agente acilante ou sililante (ver p.ex. EP 0153001)· Para uma visão geral de re21 acçães em C ver Organic Reactions in Steroid Chemistry, supra, vol. 2, 162-227. Para obter compostos com uma cadeia lateral corticoide, o grupo C -metilo é substituído primeiro com halogéneo e subsequentemente o halogéneo é substituído por um grupo éster que pode ser por fim hidrolisado. 0 halogéneo pode ser cloro ou bromo mas de preferência é iodo. 0 grupo és ter pode ser um grupo aciloxi-(Cl-6)carboxílico, opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo ou um grupo beno zoiloxi com um grupo fenilo que é opcionalmente substituído com zero a dois átomos de cloro, grupos metilo ou nitro. Descrevem-se exemplos específicos em M. Numazama et al·, J. Org. Chem. 50 (1985)» 81-84; 0. Halpern et el., J. Am. Soc. 81 (1959)» 439 e E.s. Rothman et al., J. Org. Chem. 25 (1960), 1966.
Pode proceder-se p. ex. como a seguir indicado usando uma ou mais das seguintes fases:
1. tratamento dum esteroide 9-alfa-hidroxi contendo um anel D
de acordo com a fórmula
CN
em que R^ é hidrogénio e R^ é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo, com um agente de protecção em c\ seguido ou precedido de
2. conversão do grupo 17-alfa-hidroxilo num grupo hidroxilo protegido,
3. tratamento do produto resultante com um agente de metilaçao de modo a obter o correspondente esteroide 17-beta-l’-imi noetilo,
4. tratamento do composto imino obtido com um agente de acila ção ou de sililação de modo a obter o correspondente composto N-iminoacilo ou N-iminossililo,
5. reacção do composto resultante da fase 3 ou da fase 4 com um agente de halogenação em C , seguida ou precedida por eli 3 17 minação da protecção dos grupos protectores em C , C e/ou c20,
6. introdução em C dum grupo aciloxi-(Cl-6)-carboxílico opcionalmente halogenado ou dum grupo benziloxi opcionalmente substituído,
7. hidrólise do produto da fase precedente de forma a obter o correspond ente 21-hidroxipregnano,
8. desidratação do produto obtido de acordo com qualquer das fases precedentes com obtenção do correspondente esteroide 16,17-deidro.
G. Os esteroides 9-alfa-hidroxi com uma subs- tituição 17-etinilo-17-hidroxi podem ser ainda transformados • nos correspondentes compostos (opcionalmente esterificados) a
. 17-beta-acetil,17-alfa-hidroxi ou 17-beta-hidroxiacetil,17-al
fa-hidroxi por métodos bem conhecidos na especialidade (ver p. ex. I. Nitta et al * , Bul. Chem. Soc. Jpn. 58, (1985), 981-986; C. Burgess et al., J. Chem. Soc. (19^2), 4995-5004; Pedido de Patente Europeia 0123241; Hofmeister et al., Liebigs Ann. Chem., 423-426 (1987)), Organic Reactions in Steroid Che mistry, supra, Vol 2, 203-227· No caso em que o composto de partida é caracterizado por um substituinte 17-beta-etinilo, os compostos pretendidos podem ser preparados de acordo com as seguintes fases:
1. tratamento de um esteroide 9~alfa-hidroxi contendo um anel D de acordo com a fórmula
em que R^ é um hidroxilo esterifiçado, R^ é hidrogénio e R^ é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo, ou R^ e R^ em conjunto são um grupo metileno com um agente de hidratação na presença dum agente de halogenação de modo a obter o correspondente 21,21-di-halo-20-ceto-pregnano, em que halo pode ser cloro, bromo e de preferência é iodo,
2X
2. introdução em C dum grupo aciloxi-(Cl-6)-carboxílico opcionalmente halogenado ou dum grupo benzoiloxi opcionalmente substituído,
3. hidrólise do grupo ester em C ,
4. desidratação do produto obtido de acordo com qualquer das fases precedentes com obtenção do correspondente esteroide 16, 17-de-hidro, onde os grupos éster mencionados na fase 2 são como definidos no parágrafo F precedente ou de acordo com as fases:
1. tratamento dum esteroide 9-alfa-hidroxi contendo um anel D • de acordo com a fórmula
em que R2 é hidroxilo, R^ é hidrogénio e R^ é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo, ou e R^ em conjunto são um grupo metileno, com um agente de hidratação de modo a obter o correspondente esteroide 17~b eta-ac etil,
2. desidratação do produto obtido com obtenção do correspondente esteroide 16,17-de-hidro.
No caso em que o composto de partida é caracterizado por um substituinte 17-alfa-etinilo ou um 17-alfa-haloetinilo os com postos pretendidos podem ser obtidos de acordo com as fases
1. tratamento dum esteroide 9-alfa-hidroxi contendo um anel D de acordo com a fórmula
em que Y é um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo, Rg é acilo xi-(Cl-ó)-carboxílico opcionalmente halogenado, é hidrogénio e R^ é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo ou R„ e Rh em conjunto são um grupo metileno, com um agente J 17 de epimerização dos substituintes em C e, no caso de Y ser hidrogénio, hidratação do grupo etinilo de modo a obter um gru po 17-beta-acetilo, ou, no caso de Y ser halogéneo, hidratação do grupo haloetinilo de modo a obter um grupo 17-beta-haloac etilo ,
2. substituição do C -halogéneo por um grupo aciloxi-(cl-6)-carboxílico opcionalmente halogenado ou por um grupo benzoil oxi opcionalmente substituído,
3. eliminação dos grupos protectores eventualmente existentes
17 protegendo os grupos existentes em (r e/ou em C ,
21
4. hidrólise do grupo éster em C ,
5. desidratação do produto obtido de acordo com qualquer das fases precedentes com obtenção do correspondente esteroide 16, 17-dehidro, onde os grupos éster mencionados na fase 2 são como definido no parágrafo F precedente. A reacção de epimerizaçao da fase 1 já foi discutida no parágrafo C.
Os esteroides 9-alfa-hidroxi da invenção ou preparados de acordo com a invenção podem ser desidratados por métodos conhecidos na especialidade, 0 esteroide 9,11-dehidro correspondente pode ser obtido, p. ex. de acordo com o pedido de patente Alemã DE 2814747 usando um tratamento com ácido sulfúrico ou como descrito na patente U.S. 4,102,907 por via de um éster 9-alfa-sulfinato, 0 pedido de patente Europeia ainda não publicado 87201114.3 ensina um método que usa síl ica gel e ácido p-toluenosulfónico.
A desidratação dum esteroide 17-alfa-hidroxi no composto 16,17-dehidro correspondente pode ser realizada por exemplo com uma mistura de oxicloreto de fósforo e piridi na. Alternativamente o grupo 17-alfa-hidroxilo pode ser esterificado primeiro com ácido metanossulfónico e tratado a seguir com colidina para obter a dupla ligação 16(17) com, em ambos os casos, preservação do grupo 9-alfa-hidroxilo. As con dições para a desidratação podem ser escolhidas de tal maneira que o grupo 17-alfa-hidroxilo e o grupo 9-alfa-hidroxilo sejam eliminados na mesma reacção.
Outra combinação vantajosa de reacções é quan do a reacção de desidratação para um esteroide 9,11-de-hidro tem lugar concomitantemente com outra fase da síntese p. ex. a 3 17 desprotecção de substituintes protegidos em C e C . Por exem pio um tratamento com ácido sulfurico de um esteroide 9-alfa-hidroxi contendo um substítuinte 3,3-etilenodioxi e um subs22
tituinte 17-alfa-tetra-hidropiraniloxi produz numa única fase um esteroide 17-alfa-hidroxi-3-oxo-9,ll-de-hidro. Os produtos 9,11-desidratados são usualmente compostos conhecidos e proporcionam produtos de partida adequados para a introdução de substituintes farmacològicamente interessantes, por exemplo o grupo 11-hidroxilo e/ou um átomo de halogéneo em 9·
A desidratação em 9(11) dos compostos 9~alfa-hidroxi preparados de acordo com a invenção também pode ser usada para confirmar a estrutura destes compostos comparando os dados físicos dos produtos obtidos, se conhecidos, com os dos compostos de referência.
Os compostos de acordo com a invenção ou preparados de acordo com a invenção são intermediários adequados para a preparação de pregnanòs farmacològicamente activos,par ticularmente corticosteroides, mas eles também têm actividade glucocorticoide ou progestacional própria. Portanto à invenção diz respeito rambém um processo para a preparação de composições farmacêuticas tendo como um ingrediente activo uma quantidade terapêutica de um esteroide quando preparado de acordo com esta invenção.
A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos. Para todas as preparações, a presença do grupo 9-alfa13 -hidroxilo foi confirmada por C NMR. 0 espectro de NMR foi registado com NMR de protão de 360 MHz e com C NMR de 90MBfe. Os dados de NMR foram registados em unidades (ppm) no domínio inferior a partir de TMS.
Todas as percentagens são em peso a menos que haja indicação em contrário.
Exemplo 1
9-alfa-hidroxi-3-metoxiandrosta-3,5~di eno-17-ona
Adicionou-se 2,2 ml de ortoformato de trimeti
lo a uma suspensão com agitação de 2,2 g de 9-alfa-hidroxi-an drosta-4-eno-3,17-diona em 30 ml de metanol, seguido por uma adição gota a gota de uma solução de ácido sulfúrico a 5% em metanol até que um medidor de pH mostre um valor de 0,4. Depois de agitar durante uma hora à temperatura ambiente adicio nou-se trietilamina até pH 7· Depois adicionaram-se 2 ml de água e ajustou-se o pH a 2,5 por adição de ácido sulfúrico IN e agitou-se a mistura à temperatura ambiente por mais 30 tninu tos para hidrolisar o 17-cetal formado. A seguir ajustou-se o pH a 9 com trietilamina, 20 ml de água foram adicionadoseagi tou-se a mistura durante 30 minutos enquanto se arrefecia num banho de gelo. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água fria e secou-se. 0 rendimento foi de 1,3 g de 9-alfa-hidroxi-3-metoxiandrosta-3> 5~dieno-17-ona.
NMR (CDC13): 0,905 (C18H3), 1,119 (C19H3), 3.57 (OCBÇ, 5,17 (cSi), 5,31 (C6H),
IV (KBr)· 3580 (OH), 1734 (CO), 1645 (c=c), 1612 (c=c).
Exemplo 2
A experiência do exemplo anterior foi repetida sob as mesmas condições, excepto quu se suspenderam 33 g do composto de partida em 150 ml de metanol;
rendimento 27*7 g·
Exemplo 3
9-alfa-hid ro xi-3-meto xi-16-metileno-andro sta-3 > 5-di eno-17-ona
Fez-se borbulhar azoto numa solução com agita ção de 0,5 g de 9-alfa-hidroxi-3-metoxiandrosta-3»5-dieno-l?-ona e 0,36 ml de oxalato de dietilo em 5,5 ml de tetraidrofu rano seco e arrefeceu-se a 5^0» Sob azoto adicionou-se gota a gota 0,46 ml de uma solução a 25% p/v de metanolato de sodio em metanol. Depois da adição continuou-se a agitação durante uma hora a 5°C e depois durante 20 minutos á temperatura am• biente. A seguir, a mistura reaccional foi outra vez arrefeci
da a 5°C e adicionaram-se sucessivamente 0,025 ml de ácido ecé tico, 0,17 ml de trietilamina, 0,7 ml de metanol e 0,07 ml de formalina. Depois de 40 minutos de agitação a 5°C retirou-se o banho de arrefecimento e adicionaram-se outros 0,14 ml de formalina. Continuou-se a agitação durante 45 minutos, adicio naram-se 2,5 ml de água e extraiu-se a mistura com 2,5 ml de acetato de etilo. 0 extracto orgânico foi lavado com água, se co com sulfato de sódio anidro e depois evaporado à secura. Tratou-se o resíduo com metanol, filtrou-se e secou-se o produto cristalino. 0 rendimento foi de 100 mg de 9~alf a-hidroxi -3-meto xi-16-metileno-andro sta-3,5-dieno-17-ona.
NMR (CDCl^)s 0,854 (C18H„), 1,051 (C19H_), 3,51 (OCH„)
J h J z J J
5,10 (cTh), 5,24 (C°H), 5,31 e 6,00 (CHg) .
IV (KBr)·. 3575 (OH), 17^0 (c=0), 1651, 1642, 1626 (c=c); P.f.: 148-153° C .
A experiência foi repetida sob as mesmas condições excepto que a mistura reaccional foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente. Partindo de 50 g de 9-alfa -hidroxi-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona obtiveram-se 31,0 g do composto em epígrafe.
Exemplo 4
9-alfa-hidroxi-16-metileno-androsta-4-eno-3,17~diona
Manteve-se em agitação sob azoto e arrefecida a 5°C uma solução de 2,5 g de 9_alfa-hidroxi-3-metoxiandrosta -3,5-dieno-17-ona e 1,8 ml de oxalato de dietilo em 27,5 ml de tetraidrofurano anidro. Depois adicionaram-se gota a gota 2,3 ml de uma solução a 25% p/v de metanolato de sódio em metanol, durante 2 minutos. Depois da adição agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos a 5°C e depois durante 1 hora à temperatura ambiente. A transformação estava completa depois de uma hora como indicava uma cromatografia em camada fina (SiO^, tolueno/acetona 9/1)· Arrefeceu-se outra vez a mistura a 5°C e adicionou-se sucessivamente 0,12 ml de ácido acético,
0,87 de trietilamina, 3,5 rol de metanol e 0,35 rol de forma lina. Continuou-se a agitação durante 1 hora a 5°C, adicionaram-se outros 0,7 rol de formalina e agitou-se a mistura duran te 45 minutos à temperatura ambiente. Adicionaram-se depois 10 ml de acetato de etilo e 10 ml de água, ajustou-se o pH a 0,5 e continuou-se a agitação durante 2,5 horas. Depois a fase orgânica foi separada e evaporada à secura. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo com metanol e filtrou-se o sólido cristalino, lavou-se com me tanol frio e secou-se. 0 rendimento foi de 1,71 g de 9-alfa-hidroxi-16-metileno-andro sta-4-eno-3,17-diona.
NMR (CDC13) : 0,866 (c18^) , 1,269 (C19H3) , 3,01 (OH), 5,32 e 5,97 (CH2), 5,76 (C4H).
IV (KBr)í 346o (OH), 17^0 (CO), 1650 (co), 1620 (C=C); p.f. 245-250°C (dec.).
Exemplo 5
9-alfa-hidroxi~3-metoxi-16-beta-metilandrosta~3,5-dieno-17-ona
Adicionou-se 0,92 ml de uma solução de metóxi do de sódio a 25% p/v em metanol a 5°C a uma solução de 9-alfa-hidroxi-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona (1 g) e oxalato de dietilo (0,72 ml) em tetraidrofurano (10 ml). Depois de agitar uma hora à temperatura ambiente adicionaram-se 110 mg de bicarbonato de sódio. Depois da evaporação do solvente adi cionaram-se acetona (6 ml) e iodeto de metilo (1 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional durante 18 horas a 65°C num balão fechado. Depois de arrefecer à temperatura ambiente,adi cionou-se uma solução de brometo de metilo (3,5 ml) em acetona. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos e evapo rou-se a pressão reduzida até à secura, depois do que se adicionaram metanol (10 ml) e uma solução a 25% p/v de metóxido de sódio em metanol (0,7 rol) a -10°C. Depois de agitar durante 15 minutos adicionaram-se água (10 ml) e ácido acético. A mistura reaccional foi extraída duas vezes com cloreto de me tileno (com 1% de trietilamina v/v). Reuniram-se as duas fases orgânicas, secaram-se e evaporaram-se. 0 produto bruto ob tido foi purificado sobre sílica gel (tolueno com 1% de trietilamina) para dar 100 mg de 9-alfa-hidroxi-3-metoxi-16-beta-metilandrosta-3,5-dieno-17-ona.
IV (KBr)s 3^60 (OH), 1715 (co), 1630, 1660 (C=C).
NMR (CDC13): = O,o64 (c18!^) , 1,115 (C19^) , 1,21 (C16!^) ,
3,57 (OCH3), 5.18 ((Al), 5,33 ((Al).
Exemplo 6
9-alf a-hidro xi-3-metoxi-16-b eta-metilandro sta-3,5-di eno-17-ona
Lavou-se com azoto uma suspensão de paládio em carbono a 10% (200 mg) em tetraidrofurano (10 ml) e saturou-se com hidrogénio. Lavou-se também com azoto e saturou-se com hidrogénio uma solução de 9-alfa-hidroxi-3-metoxi-16-meti leno-androsta-3,5-dieno-17-ona ( >, 5 g) em t etraidrofurano (10 ml) e adicionou-se em 5 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora sob atmosfera de hidrogénio e lavou-se com azoto.
Depois da filtração sobre adjuvante de filtração (Dicalite) adicionaram-se 2 gotas de trietilamina ao filtrado, que foi então evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo que cris talizou em metanol (5 ml). Depois de arrefecer a 5°C durante uma hora filtrou-se o precipitado, lavou-se com metanol frio e secou-se. Rendimento: 130 mg de 9-alfa-hidroxi-3-metoxi-16-beta-metilandrosta-3,5-dieno-17-ona.
Os espectros de IV e de NMR eram idênticos aos do produto obtido de acordo com o exemplo 5·
Exemplo 7
9-alfa-hidro xi-16-beta-metilandrosta-4-eno-3,17-diona
Lavou-se com azoto e saturou-se com hidrogénio uma suspensão de paládio em carbono a 10% (2,4 g) em tetraidro
furano (100 ml). Lavou-se também com azoto e saturou-se com hidrogénio uma solução de 9-alfa-hidroxi-3-metoxi-16-metileno -androsta-3,5-cli®no-17-ona (12 g) em tetraidrofurano, e adicionou-se em 5 minutos. Depois da adição de um pouco de adjuvante de filtração (Dicalite) agitou-se a mistura reaccional e filtrou-se. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo (14 g), depois do que se adicionou metanol (100 ml) e água (2,5 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos a pH 0,8. Depois de se adicionar água (10 ml) filtrou-se o precipitado e lavou-se com metanol/água, 0 produ to bruto foi cristalizado de cloreto de metileno para dar 6,1 g de 9-alfa-hidroxi-16-beta-metilandrosta-4-eno-3,17-diona. IV (KBr)í 3465 (oh), 1735 (co), 1650 (CO), 1605 (C=C).
NMR (CDCl„+DMS0-d6) : 0,876 (C18II„) , 1,21 (C16H_) , 1,336 (C19H_) J h J J J
5,84 (c H).
Exemplo 8
17-beta-ciano-9-alfa-di-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona
Agitou-se à temperatura ambiente uma suspensão de 250 mg de 9-alfa-hidroxiandrosta-4-eno-3,17~diona e 250 mg de cianeto de potássio em 2 ml de metanol. Adicionaram-se a esta mistura 85 microlitros de ácido acético e continuou-se a agitação durante 17 horas à temperatura ambiente. Depois 150 microlitros de ácido acético e 8,75 ml de água foram adiciona dos. 0 precipitado cristalino foi recolhido por filtração, la vado com água e seco. 0 produto bruto foi recristalisado de etanol contendo ácido acético a 1$ v/v. 0 rendimento foi de 170 mg de 17-beta-ciano-9-alfa,17~alfa-di-hidroxiandrosta-4-ene-3-ona pura.
P.f. 2O9-213°C; /'(X.7q3 = +99,0° (c=0,3; dioxano).
IV (KBr); 3410 (OH), 2220 (CN) e 1625 (CO).
NMR (DMSO-dó): 0,859 (C18H„), 1,252 (C19H„), 4,16 (OH), h j J
5,65 (c H), 6,22 (OH).
Exemplo 9
17-Beta-ciano-9-alfa,17-alfa-di-hidroxiandro sta-4-ene-3-ona
Aqueceu-se uma mistura de 25θ mg de 9-alfa-hi droxiandrosta-4-eno-3,17-diona, 375 microlitros de cianidrina de acetona e 5 microlitros de solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% num banho de vapor até se obter uma solução límpi da e depois arrefeceu-se à temperatura ambiente. Depois de re pousar por uma noite à temperatura ambiente tendo durante esse tempo o produto cristalizado, neutralizou-se a mistura reaccional com uma gota de ácido acético, adicionou-se acetona e agitou-se a mistura. Filtraram-se os cristais, lavaram-se com acetona e secaram-se. Recristalizou-se o produto de etanol contendo ácido acético a 1% v/v que deu 99 mg de 17-beta-ciano-9-alfa,17-alfa-di-hidroxiandrosta-4-ene-3-ona pura; P. f. 209-211°C, = +9θ»4° (c = 0,5; dioxano). Os espectros de IV e de NMR foram idênticos aos do produto descrito sob o exemplo 8.
Exemplo 10
17-Beta-ciano-9-alfa,17-alfa-di-hidroxi-16-beta-metilandrosta-4-ene-3-ona
Agitou-se à temperatura ambiente uma suspensão de 1,0 g de 9-alfa-hidroxi-16-beta-metilandrosta-4-eno-3,17-diona e 5 g de cianeto de potássio em 4 ml de cloreto de metileno e 4 ml de metanol. Depois da adição de 1,7 ml de ácido acético continuou-se a agitação durante 6 dias à temperatura ambiente. Depois da adição de 3 ml de ácido acético evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida até à secura. Agitou-se o resíduo com água, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se. 0 produto bruto (0,82 g) foi purificado sobre sílica gel com tolueno acetona 5/1· A cristalização a partir do etanol deu 229 mg de 17-ciano-9~alfa,17-di-hidroxi-16-beta-metil-andro sta-4-eno-3-ona pura.
P.f. 2U8-251°C; /Ik/q1 + 102° (c = 0,5; dioxano).
• IV (KBr)s 3418 (OH), 2221 (CN), 1633 (CO).
NMR
Exemplo 11
17-Beta-ciano-17-alfa-hidroxiandrosta-íl > 9(11 )-dieno-3-ona
Agitaram-se 443 mg de 17-beta-ciano-9~alfa, 17-alfa-di-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona em 1,1 ml de ácido sul fúrico a 70%. Depois de 16 horas adicionou-se água, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se. 0 produto bruto (376 mg) foi cristalizado do metanol. Obteve-se uma mis tura de dois produtos. A cromatografia (Si02; eluição com tolueno + 5% de acetona) rendeu 65 mg de 17-beta-ciano-17-alfa-hidroxiandrosta-4,9(ll)-dieno-3-ona pura; P.f, 199_2O1°C: /0(,/25 _ 98,0o (c + 0,5; dioxano).
IV (KBr): 3225 (OH), 2220 (CN), 1650 (CO) e 1614 (C=C). NMR (CDCl^ + DMS0-d6): 0,915 (C18^) , 1,357 (C19!^), 5,58 (θ1ΧΗ), 5,67 (oh) e 5,74 (C4H).
Estes valores estão de acordo com os dados de Nitta et al. in Buli. Chem. Soc. Jpn. 58, 97&-9&O (1985) para a 17-beta-ciano -17-alfa-hidroxiandrosta-4,9(ll)-dieno-3-ona.
Do segundo produto mais polar foram obtidos 37 mg» Parecia ser 17-beta-carbamoílo,17-alfa-hidroxiandrosta -4,9(11)-dieno-3 -ona.
IV (KBr): 3460 (OH), 3283 (NH), 3038 (=CH), 1665 (2xC0), 1620 (c = c), 1589 (C = C).
NMR (CDC13 + DMSO-dó): 0,685 (C18^) , 1,352 (C19H3) , 4,93 (OH), 5,45 (01¼), 5,68 (cSi), 6,56, 6,76 (2 x br, s,NH2).
Exemplo 12
17-Ciano-9-alfa-hidroxiandrosta-4,16-dieno-3-ona
Adicionaram-se sob atmosfera de azoto 2,5 ml
de cloreto de metilsulfonilo a uma suspensão com agitação de 1 g de 17-beta-ciano-9~alfa,17-alfa-di-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona em 5 ml de piridina. Depois de se agitar durante 8 horas à temperatura ambiente deitou-se a mistura reaccional gota a gota numa mistura de 100 g de gelo e 100 ml de ácido cio rídrico aquoso 1 N. ^epois da extracção com isobutil-metil-ce tona lavou-se a fase orgânica com água e evaporou-se sob pres são reduzida para dar 17-beta-ciano~9-alfa-hidroxi-17-alfa-me tilsulfoniloxiandrosta-4-eno-3-ona, a qual, sem posterior purificação foi mantida em ebulição em 10 ml de colidina sob atmosfera de azoto durante uma hora. Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente, depois do que se adicionaram 25 ml de água, 75 ml de metil-isobutil-cetona e 10 ml de ácido clorídrico aquoso a 37$. Depois da extracção, a camada da metil-isobutil-cetona foi lavada três vezes com água e evaporada sob pressão reduzida até à secura. 0 produto bruto foi purifi cado por cromatografia (sílica gel; tolueno/acetona 19/1). A cristalização a partir do acetato de etilo deu 469 mg de 17-ciano-9-alfa-hidro xiandrosta-4,16-dieno-3~ona.
IV (KBr)j 3438 (OH), 2201 (CN), 1662 (CO), I63S (C=C), 1584 (C = C).
NMR (CDC1J: 0,982 (C18hJ , 1352 (C19fl ), 2,41 (oh), 5*86 (c4h), 6,65 (c16h).
composto intermediário 17-beta-ciano-9-alfa -hidroxi-17-alfa-metilsulfoniloxiandrosta-4-eno-3-ona foi iso lado e identificado por
NMR (CDC13): 1,071 (C18H3), 1,337 (C19H3), 2,41 (OH), 3.18 (SO2GH3), 5,87 (CUH).
Exemplo 13 mesmo produto como no exemplo anterior foi obtido mantendo sob refluxo uma suspensão de 0,5 g de 17-beta -ciano-9-alfa,17-alfa-di-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona numa mis tura de 2,5 ml de oxicloreto de fósforo e 5 ml de piridina du rante 10 minutos. Depois de arrefecer deitou-se a mistura go _ 31
ta a gota numa mistura de 100 g de gelo, 100 ml de água e 5 ml de ácido clorídrico aquoso a 37%. Filtraram-se os cristais, lavaram-se com água e secaram-se. Rendimento 0,20 g.
Exemplo 14
17-Cianoandrosta-4,9(11),ló-trieno~3-ona
Agitou-se durante 5 horas à temperatura ambien te uma solução de 150 mg de 17-ciano-9~alfa-hidroxiandrosta-4,16-dieno-3-ona em 375 microlitros de ácido sulfúrico a 70%· Depois da adição de 5 ml de água filtrou-se o precipitado, la vou-se com água e secou-se. Este produto bruto (130 mg) foi purificado por cromatografia (sílica gel, eluição com tolueno + acetona a 2% v/v). A cristalização a partir do hexano deu 67 mg de 17-cianoandrosta-4,9(11),ló-trieno-3-ona pura. P.f. 148,5-149,5°C.
IV (KBr)í 3062, 3015 (=CH), 2203 (CN), 1666 (CO), 1629, 1591 (CxC).
NMR (CDCl ); 0,915 (C18H ), 1,369 (c19H ), 5,57 (C17H), 5,76 (C^H), 6,66 (C16H).
Exemplo 15
17-alfa-etinil-9-alfa,17-beta-di-hidroxi-androsta-4-eno-3-ona
Agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 9-alfa-hidroxi-3-metoxiandrosta-3,5“dieno-17-ona (1,072 g) e complexo de acetileno de lítio.etilenodiamina a (90%) (1663 g) em tetraidrofurano seco (7 ml) durante 20 horas. 0 conteúdo ria reacção foi então arrefecido e levado a pH 1,0 com HC1 4n e agitado à temperatura ambiente durante 45 minutos. Depois disso, a maior parte do tetraidrofurano foi evaporado sob pres são reduzida e o conteúdo extraído com clorofórmio. Os extrac tos de clorofórmio reunidos foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solven te sob pressão reduzida e secou-se 0 produto sob vácuo. 0 ren
dimento é 0,708 g.
Purificou-se ainda este produto por cromatografia, usando tolueno:acetona= 2:1 como eluente para dar o composto em epígrafe.
IV (KBr): 3616 (OH), 3^00 (oh), 3266 (=CH), 2394 (C=C ) , 1646 (co), 1607 (c=c).
NMR (DMSO-dó): 0,748 (C18^) , 1,23O(C19H,p , 3,27(C21H),
4,O3(OH), 5,23(OH), 5.62(C4H).
13C-NMR (DMS0-d6): 12,03 (c18), 19,56(C19), 75,36(C21), 125,O1(C4), 75.o4(c9), 78,O6(C17), 89,15(C20), 171,O3(c5).
Espectro de massa m/s; 328, 310, 295, 284.
Exemplo 16
17-Alfa-etinil-9-alfa-hidroxi-17-beta-nitrooxiandro sta-4-eno-3-0na
A uma suspensão de 17-alfa-etinil-9~alfa,17-beta-di-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona (411 mg) em anidrido acé tico (3,1 ml) em agitação, adicionou-se gota a gota ácido ní trico fumante (0,31 ml) a -25°C sob azoto. Depois de se agitar durante uma hora a -20° C a mistura reaccional foi deitada em ml de gelo e agitada. 0 precipitado resultante foi filtra do e dissolvido em cloreto de metileno. Esta solução foi lava da com água até à neutralidade, seca e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,44 g, rendimento 94%.
NMR (CDCl^/DMSO-dó 3/1): 0,963 (C18!^) , 1,310 (C19H ) , 3,08 (c21h), 3,69 (01), 5,75 (C n) .
IV (KBr): 3391, 3315, 2143, 1650, 1628, 1308, 1289.
Exemplo 17
17-Beta-etinil-9-alfa,17-alfa-di-hidróxi-androsta-4-eno-3-ona
Adicionaram-se a uma solução de 17-alfa-eti33 -
nil-9-alfa-hidroxi-17-beta-nitrooxiandrost-4-eno-3-ona (400 mg) em tetraidrofurano (1,2 ml), água (1,2 ml) e nitrato de pirata (46 mg). Agitou-se a mistura reaccional durante 72 horas à temperatura ambiente, depois do que se evaporou o tetraidrofurano sob pressão reduzida. Adicionou-se ácido nítrico (65%, 0,6 ml) e extraiu-se a mistura com cloreto de metile no, lavou-se com água até à neutralidade e evaporou-se sob pressão reduzida para dar o produto em epígrafe bruto (o,34g)· Cristalizou-se o produto bruto a partir do tetraidrofurano e h e xano.
NMR (CDC13)í 0,923(C18H3), 1,335 (C19H3), 2,51(C21h), 5,88(0¾) NMR (DMS0-d6): 0,790 (C18^) , 1,233 (C19^) , 3,19(C21H), 4,O2(OH), 5,O7(OH), 5,62(CUH).
Exemplo 18
9-Alfa,17-alfa-dihidroxipregna-4-eno-3,20-diona
Suspend eu-s e 17_beta-etinil-9-alfa,17-alfa-di -hidroxi-androsta-4-eno-3-ona (80 mg) numa mistura de ácido acético/água/ácido sulfúrico a 30% (0,48 ml, 20/4/0,5 V/ν/ν). óxido de mercúrio(li) (9,6 mg) foi adicionado, e agitou-se a O \ mistura reaccional durante 105 minutos a 35 C)·
Adicionou-se solução de hidroxido de sodio para neutralizar a mistura reaccional depois do que se adicionou água (0,4 ml). Extraiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno . Lavou-se a fase orgânica com água até a neutralidade, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para dar 70 mg do composto em epígrafe.
IV (KBr): 3485 (2x OH), 1700 (CO), 1665 (CO), 1614 (C=C).
NMR (CDC13)s 0,737 (C18H3) , 1,317 (C19H3), 2,27 (C21^) ,
3,15 (OH), 5,87 (0¾) 13C NMR (CDC13)s 14,31 (C18) , 19,78 (c19) , 27,59 (c21) , 37,25 (C8), 43,64 (C14), 44,19 (C10) , 47,59 (c13) , 76,21 (C9), 89,80 (C17), 126,49 (C4), 168,94 (C5), 199,30 (C3), 211,01 (C20).
Exemplo 19
9-Alfa,17-beta-hidroxi-17-alfa-etinil-16-metileno-androsta-4-eno-3-ona
Agitaram-se à temperatura ambiente durante 20 horas, 9-alfa-hidroxi-3-metoxi-ló-metilenoandrosta-3,5-dieno-17-ona (1,0^9 g), complexo de acetileto de litio.etilenodiamina (90%) (1,933 g) em tetraidrofurano seco (10 ml). Arrefeceu-se então o conteúdo da reacção e levou-se a pH 1,0 com HC1 4N e depois agitou-se durante 45 minutos à temperatura am bi ente.
Depois disso, a maior parte da mistura de solvente foi evaporada sob pressão reduzida e o conteúdo extraído com cloreto de metileno. Os extractos de cloreto de metileno combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e secou-se o produto sob vácuo. Rendimento = 0,490 g. Este produto foi depois purificado por cromatografia, usando tolueno: :acetona = 2:1 como eluente.
IV KBr): 3609 (OH), 3403 (OH), 3251 (2 CH), 3081 (=¾). 1650 (CO), 1611 (c=c).
NMR (DMSO-dg): 0,666(c18^), 1,206(C19H3), 3,31(C=CH), 4,ll(0H) 4,93, 5,23(0=¾). 5,55(oh), 5,63<C4h).
13c-nmr (DMSO-dg): i2,05(c18), 19,54(c19), 75,7i(c21), 108,34 (metileno, 125,06(0^), 75,43(c9) ,79,06(017), 83,31(02°)» 154,44(c16), 17O,88(c5).
Espectro de massa m/e: 340, 322, 314.
Exemplo 20
17-Alfa-acetil-9-alfa,17-beta-di-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona
Adicionou-se sob atmosfera de azoto tetraidro furano (12,5 ml) gota a gota a uma solução de n-butil-lítio em hexano a 15% (25 ml) a 15°C em 3 minutos. Depois de adicio • nar gota a gota éter etil-vinxlico (12,5 ml) em 5 minutos.man . teve-se a solução sob refluxo durante 20 minutos, arrefeceu35 -
-se a 20°C e adicionou-se 9-alfa-hidroxi-3-metoxiandrosta-3,5~ -dieno-17-ona sólido (1,25 ff). Agitou-se a mistura reaccional durante 3θ minutos a 20°C. Depois de arrefecer a 0°C adicionou-se água (12,5 ml). Separou-se a fase orgânica e lavou-se co m água.
Extraíram-se as fases aquosas reunidas com tolueno. Reuniram-se as fases orgânicas, lavaram-se, secaram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida para dar um óleo que se dissolveu nu ma mistura de metanol (5 ml) e água (1 ml). Adicionou-se ácido clorídrico aquoso (6N) até se atingir um pH de 0,7· Depois de se agitar durante 10 minutos â temperatura ambiente adicio nou-se água. Extraiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno, lavou-se até à neutralidade, secou-se e evaporou-se a pressão reduzida. Cromatografia (sílica gel, tolueno/acetona 4/1) deu o composto em epígrafe (rendimento 54o mg). NMR (CDC13): 0,983 (C18^) , 1,300 (C19^) , 2,25 (C21^) ,
5,78 (CUH), 7,13 (OH).
IV (KBr)í 3508 (OH), 3400 (OH), 1685 (CO), 1665 (CO), 1612 (C=C).
Exemplo 21
17~Alfa-ciano-9-alfa-hidroxi-16-beta-metil-17-beta-trimetilsi liloxiandrosta-4-eno-3-ona
Adicionou-se cianeto de potássio (30 mg)., éter coroa/18-coroa-6 (30 mg) e cianeto de trimetilsililo (O,48ml; 3,6 mmol) a uma solução com agitação de 9-alfa-hidroxi-3-meto xiandrosta-3,5dieno-17~ona (0,99 g» 3,0 mmol) em cloreto de metileno (6 ml) sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional durante 16 horas à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida até se obter um óleo. Agitou-se o óleo durante 3 horas em ácido clorídrico aquoso 3-\ (15 ml) para dar um sólido que foi filtrado, lavado com água, seco e cristalizado do metanol/água para dar 0,92 g (71%) do composto em epígrafe.
• P.f. 211-213°C.
NMR (CDC1„+ DMSO-dó)
NMR (CDCl^): 0,25 (s,9H), 0,818 (C18^), 1,026 (C16!^) ,
1,314 (c19H3), 5,87 (C4H).
IV (KBr): 3^15 (OH), 2225 (CN), 1675 (CO), 1616 (c=c).
Exemplo 22
17-Alfa-ciano-9-alfa,17-beta-di-hidroxi-16-beta-metilandro sta -4-eno-3-ona
Agitou-se à temperatura ambiente uma suspensão de 17-alfa-ciano-9-alfa-hidroxi-16-beta-metil-17-beta-tri metilsililoxiandrosta-4-eno-3-ona (Q70 g) em ácido clorídrico aquoso (28 ml) durante 48 horas. Extraiu-se a suspensão com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo a par tir de cloreto de metileno/éter dietílico, Filtrou-se o preci pitado, lavou-se com éter dietílico e secou-se para dar 0,40g (71%) do composto em epígrafe.
P.f.: 27O-272°C.
: 0,838 (C18H3), 1,072 (C16fl ), 1,294 (C19H3), 3,87 (OH), 5,73 (0Ή), 6,O7(OH).
IV (KBr): 3500 (OH), 3400 (OH), 2225 (CN), 1665 (CO).
Exemplo 23
17-Alfa-ciano-9-alfa,17-beta-di-hidroxiandro sta-4-eno-3-ona
Cianeto de trimetilsililo (1,6 mlj 12 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de 9~alf a-hidroxi-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona (3,16 g; 10 mmol), cianeto de potássio (100 mg) e éter coroa/18-coroa-6 (100 mg) em cloreto de metileno (20 ml) sob atmosfera de azoto. Depois de agitar durante 17 horas a temperatura ambiente evaporou-se o solvente sob pressão reduzida depois do que se adicionou ácido clorídrico aquoso 3^ (53 ml) ao resíduo. Depois de agitar algumas horas o produto precipitou. Depois de passadas 25 horas, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água, secou-se e cristalizou-se a partir do etanol/acetato de etilo para dar
1,71 g (52%) do composto em epígrafe.
P.f.s 217-219°C
NMR (DMSO-dó): 0,891 (01¾^). 1,316 (C19^) , 5,85 (cSf).
IV (KBr)s 3520 (OH), 3240 (OH), 2215 (CN), 1660 (CO).
Exemplo 24
17-Beta-ciano-3,3-etilenodio xi-9-alfa,17~alfa-di-hidroxiandrosta-5-eno
Adicionou-se a uma suspensão em agitação de
17-beta-ciano-9-alfa,17-alfa-di-hidroxiandro sta-4-eno-3-ona (5,0 g), ortoformato de trimetilo (6,25 ml), etileno-glicol (43,75 ml) e benzeno (25 ml), ácido p-toluenossulfónico monohidrato (192 mg), depois do que o material de partida em breve se dissolveu. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas, durante o que o produto precipitou.
Deitou-se a mistura reaccional numa mistura de água (50 ml), piridina (1 ml) e éter dietílico (50 ml) depois do que o sólido foi filtrado. Lavaram-se os cristais com água e secaram-se para dar 4,5 g do composto em epígrafe.
NMR (CDCl^): 0,926 (C18H3), 1,167 (C19H3), 3,9^ (etilenodioxi -H), 5,36 (CÓH), 5,38 (OH).
IV (KBr): 3562 (OH), 3405 (OH), 2240 (CN).
Exemplo 25
17-Beta-ciano-3,3_ etilenodioxi-9-alfa-hidroxi-17-alfa-(tetra-hidropirano-2’-iloxi)-androsta-5“eno
Adicionou-se ácido p-toluenossulfónico mono-hidrato (50 mg) a uma solução em agitação de l?-beta-ciano-3,3-etilenodioxi-9-alfa, 17-alfa-di-hidroxiandrosta-5-eno (5,0 g) em cloreto de metileno (10 ml) e 2,3-di-hidropirano (10 ml) . Depois de agitar 3 horas à temperatura ambiente, adicionou-se piridina (2 ml; e deitou-se a mistura reaccional em água. Se• pararam-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com cloreto de
metileno (10 ml). As fases orgânicas reunidas foram secas e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo. A cris talização do óleo a partir do éter dietílico rendeu 4,5 g do composto em epígrafe, sob a forma duma mistura de dois diaste reómeros.
P.f.í 210°C (decomp.)
NMR (CDC13): 0,972, 0,995 (C18H3), 1,176 (c19H3), 3,5â, 3,91 (2x m, 2H), 3,91 (etilenodioxi-H), 5,01, 5,05 (2x tr, 1H), 5,36 (C6H).
IV (KBr): 3554 (OH), 2228 (CN) .
Exemplo 26
3,3-Etilenodio xi-9-alfa-hidroxi-17-alfa-(tetra-hidropirano-2'-iloxi)-pregna-5-eno-20-ona
Adicionou-se gota a gota uma solução de metil -lítio a 5% em éter dietílico (1,6 M, 2 ml) a uma solução em agitação de 17-beta-ciano-3,3-etilenodioxi-9-alfa-hidroxi-17“ -alfa-(tetra-hidropirano-2’-iloxi)-androsta-5-eno (θ,4θ g) em tetraidrofurano seco (3 ml). Depois de agitar durante 2 horas à temperatura ambiente adicionou-se uma mistura de ácido acético (1,6 ml) e água (0,8 ml). Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de carbonato de potássio e com água , secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo a partir do hexano/éter dietílico para dar o composto em epígrafe (0,19 g) sob a forma duma mistura de dois diastereómero s.
NMR (CDC13): 0,602 (C18H3), 1,157 (C19H3) , 2,12, 2,20 (C21?^) , 3,51, 3,97 (2x m, 2H), 3,97 (etilenodioxi-H), 4,50 (tr, 1H), 5,40 (C6H).
Exemplo 27
9-Alfa,17-alfa-di-hidroxipregna-4-eno-3,20-diona
Adicionou-se gota a gota uma solução de metil -lítio a 5% em éter dietílico (1,6 M, 2 ml) a uma solução em
agitação de 17-beta-ciano-3,3-etilenodioxi-9-alfa~hidroxi-17-alfa-(tetra-hidropirano-2'-iloxi)-androsta-5-eno (θ,4θ g) em t et raidrof urano seco (3 ml). Depois de agitar durante 2 horas à temperatura ambiente adicionou-se ácido clorídrico aquoso 2N (2 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C durante 15 minutos. Depois de arrefecer a mistura reaccional, extraiu-se com cloreto de metileno. ^avou-se a fase orgânica com solução de hidróxido de sódio 2N e com água, secou-se e concentrou-se sob vácuo para dar o composto em epígrafe.
Os espectros de NMR e IV eram idênticos aos espectros do produto obtido no exemplo 18,
Exemplo 20
17-Beta-ciano-9-alfa,17~a.lfa-di-hidroxi-3-métoxiandro sta-3,5-di eno
Adicionou-se ácido p-toluenossulfónico mono-hidrato (160 mg) a uma suspensão em agitação de 17-beta-ciano-9-alfa,17-alfa-di-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona (1,0 g) e or toformato de trimetilo (1 ml) em dioxano (15 ml), depois do que o material de partida em breve se dissolveu. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente durante o que o produto precipitou. Depois de se adicionarem al gumas gotas de piridina deitou-se a mistura reaccional em água. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para dar o composto em epígrafe (θ,9 g)·
NMR (CDC13+ DMS0-d6)í 0,897 (c18^) , 1,043 (C19^), 3,01 (OH), 3,52 (OCH ), 5,13 (Λΐ), 5,20 (C6H), 6,14 (OH).
Exemplo 29
17-Beta-ciano-9-alfa-hidroxi-17-alfa-(tetra-hidropirano-2’-iloxi)-androsta-4-eno-3“ona
Adicionou-se ácido p-toluenossulfónico mono-hidrato (50 mg) a uma solução em agitação de 17-beta-ciano4o -
-9~alfa,17“alfa-di-hidroxiandrosta-4-eno-3~ona (5,0 g) em cio reto de metileno (12,5 ml) e 2,3-di-hidropirano (10 ml). Depois de agitar durante 2 horas à temperatura ambiente deitou-se a mistura reaccional numa solução aquosa de bicarbonato de sódio 1M (25 ml) e extraiu-se com metil-isobutil-cetona (50 ml). A fase orgânica foi lavada três vezes com água, seca e concentrada sob pressão reduzida até à secura. A purificação por cromatografia (sílica gel; tolueno/acetona 5-30$ v/v) deu o composto em epígrafe (5,46 gí 87$), sob a forma duma mistura de dois diastereómeros.
NMR (CDCl^); delta 1,010, 1,031 (01¾^). 1,336 (C19^) , 2,42 (OH), 3,63, 3,93 (2X m, 2H), 4,98, 5,04 (2x tr, 1H), 5,85 (c\l).
IV (KBr); 3410 (OH), 2235 (cn) , 1665 (CO), 1615 (c=c).
Exemplo 30
17-Beta-ciano-9~alfa-hidroxi-3-metoxi-17-alfa-(t etra-hidropirano-2’-iloxi)-androsta-3,5-óieno
Adicionou-se ácido p-toluenossulfónico mono-hidrato (4 mg) a uma suspensão em agitação de 17-beta-ciano-9-alfa-hidroxi-17-alfa-(tetra-hidropirano-2’-iloxi)-androsta -4-eno-3-ona (θ,4θ mg) em ortoformato de trimetilo (1 ml) e metanol (2 ml). Depois de agitar à temperatura ambiente duran te 10 minutos a CCF mostrou estar completa a reacção de forma ção do enol-éter. Depois de adicionar uma gota de piridina, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe sob a forma dum sólido vítreo, o qual, sem purificação posterior, foi usado directamente para a fase seguinte.
Exemplo 31
9-alfa,17-alfa-di-hidroxipregna-4-eno-3,20-diona enol-éter bruto, como preparado no exemplo 30» foi dissolvido em tetraidrofurano seco (3 ml) depois do
que se adicionou gota a gota uma solução de metil-lítio em éter dietilico (2 ml). Adicionou-se mais tetraidrofurano (1 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante duas horas. Depois da adição de ácido clorídrico aquo so 2N (4 ml), aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C durante 1 hora, arrefeceu-se à temperatura ambiente e extraiu-se com acetato de etilo/água. A fase orgânica foi sucessivamente lavada com água, solução de carbonato de potássio e água, foi seca e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (θ,31 g), que foi posteriormente purificado por cris talização a partir de éter diatítilo.
espectro de IV era idêntico ao espectro do produto obtido no Exemplo 18.
Exemplo 32
17-Alfa-bromo etinil-9-alfa-hidroxi-17-beta-nitrooxiandrosta-4-eno-3-ona
Adicionaram-se N-bromossuccinimida (0,22 gj 1,24 mmol) e nitrato de prata (18 mg) a uma solução em agitação de 17-alfa-etinil-9-alfa-hidroxi-17-beta-nitrooxiandrosta -4-eno-3~ona (373 mgj 1 mmol) em acetona (7 ml) à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 30 minutos adicionou-se água gelada à mistura reaccional. Filtrou-se o precipitado re sultante e dissolveu-se numa mistura de acetato de etilo e cio reto de metileno. Lavou-se esta solução orgânica com água, se cou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o compos to em epígrafe (420 mg5 rendimento 93%)·
NMR (CDC10S 0,969 (C18H_), 1,331 (C19H.J, 2,42 (OH), 5,88 J h J 3
IV (KBr): 3328 (OH), 2202 (C=C), 1664 (CO), 1630, 1301, 1287 (0N02).
Exemplo 33 • 21-Bromo-17-alfa-formiloxi-9-alfa-hidroxipregna-4-eno-3,20. -diona
Adicionou-se a uma solução em agitação de 17-alf a-bromo etinil-9-alfa-hidroxi-17-beta-nitrooxiandrosta-4-eno-3-ona (360 mg) em ácido fórmico (3»05 ml) e 1-metil-pirrolidona (0,61 ml) nitrato de prata (15,3 mg) A temperatua am biente. Depois de agitar durante 7 horas à temperatura ambien te deitou-se a mistura reaccional numa mistura de gelo e água em cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água até à neutralidade, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida até à secura. 0 produto bruto (θ,5θ g) foi purificado sobre sílica gel com tolueno/acetona 3/1 para dar 0,19 g (52%) do composto em epígrafe.
NMR (CDCl3)í 0,758 (C18H3), 1,337 (C19H3), 2,42 (OH), 3.98 4,07 (C21H2), 5,89 (CUH), 8,09 (formil-H).
IV (KBr)j 3400 (OH), 1720 (CO), 1636 (CO), 1150 (COC).
Exemplo 34
21-Bromo-9-alf a ,17-alfa-di-hidro xipregna-4-eno-3, 20-diona
Agitou-se uma suspansão de 21-bromo-17-alfa-formiloxi~9-alfa-hidroxipregna-4-eno-3,20-diona (100 mg; 0,23 mmol) e bicarbonato de potássio (78 mg) numa mistura de metanol (8,1 ml) e água (1,3 ml) à temperatura ambiente duran te 4 horas. Depois da evaporação do metanol sob pressão reduzida, extraiu-se o resíduo com cloreto de metileno e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada sob pres são reduzida para dar 93 mg do composto em epígrafe. NMR (CDC1 ): 0,726 (C18H3), 1,325 (C19H„), 2,43 (OH), 4,20, 4,40 (C21H2, 5,87 (<?H).
IV (KBr)í 3460, 3400 (OH), 1732 (CO), 1655 (CO), 1622 (C=C).
Exemplo 35
21-Ac etoxi-9-alfa,17-alfa-di-hidroxi pregna-4-eno-3,20-diona
Aqueceu-se uma suspensão de 21-bromo-9-alfav
17-alfa-di-hidroxipregna-4-eno-3,20-diona (30 mg) e acetato de potássio (30 mg) em acetona (0,75 ml) a 60°C durante 1 ho- 43 -
ra num balão fechado. A CCF (tolueno/acetona 3/1) mostrou estar a reacção completa. Extraiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e água. A fase orgânica foi lavada com água até à neutralidade, seca e concentrada para dar o compos to em epígrafe (27 mg).
NMR (CDC1 )·. 0,716 (C18H3), 1,318 (C19^) , 2,17 (COCH^), 4,89, 5,05 (c21h2) , 3,1 (oh), 5,86 (cSi).
IV (KBr); 3470 (OH), 1750 (OCO), 1720 (CO) , 1649 (CO) .
Exemplo 36
17-Alfa-formiloxi-9-alfa-hidroxipregna-4-eno-3,20-diona e
9-alfa-hidroxipregna-4,16-di eno-3,20-diona
Adicionou-se gota a gota anidrido trifluoroacético (1,29 ml; 9,15 mmol) a uma solução em agitação de 17~ -alfa-etinil-9-alfa,17-beta-di-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona (1,0 g; 3,05 mmol) em dimetilformamida a 2°C. Agitou-se a mis tura reaccional durante 10 minutos depois do que se adicionaram ácido formico (10 ml) e acetato de mercúrio(li) (0,14 g). Depois de agitar durante 9 horas a 55°C a mistura reaccional foi deitada em água (60 ml) e extraída com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e concentrou
-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o produto bruto ob tido (sílica gel; tolueno/acetona 4/1) para dar doi produtos; NMR (CDClJ; 0,701 (C1SH„), 1,332 (C19H ) , 2,09 (C21H ) ,
J j h J j
2,43 (oh), 5,89 (c H), 8,09 (formil-H).
IV (KBr): 3400 (OH), 1730 (CO), 1651 (CO), 1620 (C=C), 1162 (COC).
e 170 mg de 9-alfa-hidroxipregna-4,16-dieno-3,20-diona
NMR (CDC1 ): 0,948 (C18^) , 1,347 (C19H ) , 2,26 (C21IÍ3), 2,41 (OH), 5,86 (cSi), 6,73 (01¾).
IV KBr); 3468 (OH), 1660 (CO), 1620 (C=C), 1581 (C=C).
Exemplo 37
9-Alfa,17-alfa-dihidroxipregna-4-eno-3,2 )-diona
Adicionou-se a uma solução em agitação de 17-alfa-formiloxi-9~alfa-hidroxiprena-4-eno-3.20-diona (100 mg) numa mistura de metanol (10 ml) e água (1,6 ml) bicarbonato de potássio (94 mg) à temperatura ambiente. Depois de agitar 20 horas à temperatura ambiente, evaporou-se o metanol sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com cloreto de matileno e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca e concen trada sob pressão reduzida para dar 80 mg (86%) do composto em epígrafe.
Os espectros de IV e NMR eram idênticos aos espectros do produto obtido no Exemplo 18.
Exemplo 38 >3“etilenodioxi-9-alfa-hidro xiandro sta-5-eno-17-ona
Adicionou-se a uma suspensão em agitação de 17-beta-ciano-3,3-etilenodioxi-9~alfa,17-alfa-di-hidroxiandrosta-5-eno (0,20 g) em metanol (5 ml) solução de hidróxido de sódio 2N (1 ml), depois do que se formou uma solução límpi da. A CCF indicou que a reacção estava completa depois de 10 minutos de agitação à temperatura ambiente. Adicionou-se água (5 ml) e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para dar 0,11 g do composto em epígrafe. NMR (CDCl^): 0,886 (c18^) , 1,186 (c19!!^), 3,9^ (etilenodioxi -H), 5.42 (C6H).
IV (KBr): 3595 (OH), 1742 (co).
Exemplo 39
3.3-Etilenodioxi-17-alfa-etinil-9-alfa,17-beta-di-hidroxiandro sta-5- eno
Adicionou-se gota a gota uma solução de 3,3-etilenodioxi-9-alfa-hidroxiandrosta-5~eno-17-ona (1,0 g) em dioxano (15 ml) durante 10 minutos a uma suspensão em agita, ção de complexo de lítio etilenodiamina (90/à) (1,5 g) em eti- 45 -
lenodiamina (5 ml). Depois de agitar durante 4 horas à temperatura ambiente, adicionaram-se água e cloreto de metileno (100 ml) à mistura reaccional. Lavou-se a fase orgânica com água até à neutralidade, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o produto bruto (0,94 g) a partir do hexano e cloreto de metileno para dar o composto em epígrafe (0,59 g; 55%).
NMR (CDClJí 0,873 (C18H ) , 1,175 (C19H ) , 1,16 (Oíi), 2,60
J 21 i Á (c H), 3,93 (etilenodioxi-H), 5,4o (c fí) .
IV (KBr)i 3580 (OH), 3480 (OH), 32?O (c=c).
Exemplo 40
17-Alfa-formiloxi-9-alfa-hidroxipregna-4-eno-3,20-diona e
9-Alfa-hidro xipregna-4,16-di eno-3,20-diona
Adicionou-se gota a gota anidrido trifluoroacético (θ,21 ml; 1,5 mmol) a uma solução em agitação de 3,3-etilenodio xi-17-alfa-etinil-9-alfa,17-b eta-di-hidroxiandrosta-5-eno (372 mg; 1 mmol) em dimetilformamida (3,7 ml) a 2°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos, depois do que se adicionaram ácido fórmico (3,7 ml) e acetato de mercúrio (li) (46 mg). Depois de agitar durante 11 horas a 553C,dei tou-se a mistura reaccional numa máquina de gelo e água e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida.0 pro duto bruto resultante foi cromatografado (sílica gel; tolueno/acetona 3/1) para dar 150 mg de 17-alfa-formiloxi-9-alfa-hidroxipregna-4-eno~3,20-diona e 61 mg de 9-alfa-hidroxipregna -4 ,16-dieno~3,20-diona.
Os espectros de NMR de ambos os produtos eram idênticos aos espectros dos produtos obtidos no Exemplo 36.
Exemplo 41
17-Alfa-cloro etinil-9-alfa,17-beta-di-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona
Adicionou-se gota a gota uma solução de 1,2-trans-dicloro-eteno (3,1 ml) em éter dietílico anidro (10 ml) a uma solução em agitação de n-butil-lítio (1,6 M) em hexano (5θ ml) a -5°C sob atmosfera de azoto, depois do que se deixou subir a temperatura até chegar aos 20JC. Adicionou-se então gota a gota uma solução de 9-alfa-hidroxi-3*-metoxiandrosta-3,5-dieno-17~ona (3,10 g) em tolueno anidro (70 ml) em 20 minutos. Depois de agitar durante 90 minutos à temperatura de refluxo deixou-se descansar a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 horas.
Deitou-se a mistura reaccional em água. Extraiu-se a fase aquo sa com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram la vadas com água até à neutralidade, secas e concentradas sob pressão reduzida à secura (4,0 g).
Dissolveu-se o resíduo numa mistura de metanol (100 ml), água (10 ml) e ácido clorídrico aquoso 6N (2 ml). Depois de agitar durante 15 minutos à temperatura ambiente concentrou-se a mis tura sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo em cloreto de metileno/água, depois do que se lavou a fase orgânica com egua· secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia (sílica gel, tolueno/acetona 3/1) deu o composto em epígrafe (560 mg).
NMR (CDC13): 0,897 (c18H3), 1,330 (c19H3), 2,43 (OH), 5,87 (Λί).
IV (KBr): 3507 (OH), 3377 (OH), 2218 (C=C) , 1642 (CO), 1608 (C=C).
Exemplo 42
17-Alfa-cloro etinil-9-alfa-hidroxi-17-beta-nitrooxiandrosta-4-eno-3~ona composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 16, partindo de 17-alfa -cloro etinil-9~alfa,17-beta-di-hidroxiandrosta-4-eno-3~ona (560 mg), anidrido acético (4,7 ml) e ácido nítrico fumante (0,64 ml). Rendimento 520 mg (84%).
- 47 1 A NMR (CDClJ: 0,967 (Cx H_) 3 j. J (C H) .
IV (KBr): 3415 (oh), 2221 (C=C), 1661 (CO), 1626, 1298, 1284 (OHO,,).
Exemplo 43
21-Cloro-17-alfa-formiloxi-9~alfa-hidroxipregna-4-eno-3, 20diona composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 33, partindo de 17-alfa-cloro etinil-9-alfa-hidroxi-17-beta-nitroxiandrosta-4-eno-3-ona (O,45 g), ácido fórmico (4,2 ml), 1-metil-pirrolidona (0,84 ml) e nitrato de prata (21 mg). Rendimento 0,20 g. NMR (CDC1J: 0,743 (C18H,J, 1,334 (C19Hq), 2,42 (OH), 4,14, J 21 J4
4,25 (2xd; C^H2), 5,88 (c H).
IV (KBr): 3400 (Orl) , 1740 (CO), 1725 (CO) , 1625 (CO), 1150 £0C).
Exemplo 44
17-Alfa-ac etoxi-17-beta-etinil-9-alfa-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona
Aqueceu-se uma mistura de 17~beta-etinil-9-alfa-di-hidroxiandrosta-4-eno-3~ona (1,0 g), anidrido acético (1 ml), trietilamina (1 ml), 4-dimetilaminopiridina (57 mg) e tolueno (2,5 ml) a 90°C durante 11 horas num balão fechado.
Extraiu-se a mistura reaccional depois de arrefecida com uma mistura de cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgâni ca sucessivamente com ácido clorídrico aquoso IN, hidróxido de sódio aquoso IN e água. Depois de concentração sob pressão reduzida, purificou-se o produto bruto por cromatografia (sílica gel, tolueno/acetona 3/1) para dar 310 mg do composto em
17-Alfa-acetoxi-21,21-diiodo-9-alfa-hidroxipregna-4-eno-3, 20-diona
Exemplo 45
Adicionou-se gota a gota em 10 minutos uma mistura de ácido peracético a 4o% (0,14 ml), ácido acético (8,3 ml) e água (1,0 ml) a uma mistura em agitação de 17-alfa -acetoxi-17-beta-etinil-9-alfa-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona 310 mg), lodo (212 mg), ácido acético (2,3 ml) e água (0,3ml). Depois de agitar durante duas horas à temperatura ambiente, deitou-se a mistura reaccional em água (80 ml), filtrou-se o precipitado resultante e dissolveu-se em cloreto de metileno. Lavou-se a solução sucessivamente com solução de iodeto de po tássio aquosa a 7%» solução de tlossulfato de sódio aquosa a 10% e água, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar 0,30 g do composto em epígrafe. Extraiu-se o primeiro filtrado aquoso com cloreto de metileno, depois do que se lavou a fase orgânica de acordo com o mesmo procedimento descri to, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para dar 0,21 g adicionais do composto em epígrafe.
IV (KBr): 3513 (OH), 1725 (CO), 1650 (CO), 125J (COC).
Exemplo 46
9-Alfa-hidroxi~3-(N-pirrolidinil)androsta~3,5~dieno-17-ona
Adicionou-se sob atmosfera de azoto pirrolidi na (0,4 ml) a uma solução em agitação de 9-alfa-hidroxiandros ta-4-eno-3,17-diona (1,0 g) em metanol (4 ml) e cloreto de me tileno (1 ml). Imediatamente a seguir, o produto precipitou. Depois de arrefecer a 5°C, filtrou-se a mistura, lavou-se com metanol e secou-se para dar 0,88 g do composto em epígrafe. Rendimento 75%·
P.f. 176-183° C (decomp.).
NMR (CDC13) * 0,902 (C18H3), 1,148 (019¾), 3,16 (NCHg, m, 4ll),
- 49 4,79 (C4H), 5,10 (C6H).
IV (KBr): 3495 (oh), 1735 (CO), 1630 (C=C), 1595 (c=c).
Exemplo 47
20-Ac etilimino-3,3-etilenodioxi-9-alfa-hidroxi-17-alfa-(tetra -hidropirano-2’-iloxi)-pregna-5-eno
Adicionou-se gota a gota uma solução a 5% de metil-lítio em éter dietílico (1,6M, 4 ml) a uma solução em agitação de 17-beta-ciano-3,3-etilenodioxi-9-alfa-hidroxi-17~ -alfa-(tetra-hidropirano-2*-iloxi)-androsta-5-en.o (0,80 g) em tetraidrofurano seco. Depois de agitar durante duas horas a
A temperatura ambiente adicionou-se uma mistura de anidrido acé tico (1,5 ml) e tetraidrofurano (1,5 ml). Deixou-se estar em repouso a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 horas. Deitou-se então a mistura reaccional numa solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida até à secura. Purificou-se o pro duto obtido (1,0 g) por cromatografia (sílica gel: tolueno/ acetona 2/1) para dar o composto em epígrafe.
NMR (CDC13) : 0,720 (C18!^) , 1,164 (C19^) , 1,930 (COCH^) , 2,138 (CH-), 3,53, 3,93 (2x m, 2H), 3,93 (etilenodioxi-H), 4,65 (tr, 1H), 5,38 (c H) .
Exemplo 48
20-Ac etilamino-3,3-etilenodioxi-9-alfa-hidroxi-17-alfa-(tetra -hidropirano-2’-iloxi)-pregna-5,20-di eno
Preparou-se 20-acetilamino-3,3-etilenodioxi-9-alfa-hidroxi-17-alfa-(t etra-hidropirano-2’-iloxi)-pregna-5-eno de acordo com o exemplo anterior. Dissolveu-se o produ to bruto em ácido acético e agitou-se durante 1,5 horas à tem peratura ambiente. Depois da adição de tolueno concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Adicionou-se outra vez tolueno e concentrou-se a solução sob pressão reduzida pa
ra dar um óleo (0,96 g) que foi purificado por cromatografia (sílica gel, tolueno/acetato de etilo 1/2) para dar o composto em epígrafe.
NMR (CDC1 )s 0,680 (C18!^), 1,161 (C19!^) , 2,02 (COCH^) , 3,55, 3,93 (2 x m,2H), 3,93 (etilenodioxi-H), 4,γ4 (tr, 1H), 4,89, 6,12 (=CH2> 2 x s, 2H), 5,39 (C6H), 6,93 (NH).
Hidrolizou-se o produto sob condições moderadas obtendo-se 3,3-etilenodioxi-9-alfa-hidroxi-17-alfa-(tetra -hidropirano-2’-ilo xi)-pregna-5-eno-20-ona.
espectro de NMR era idêntico ao espectro do produto obtido de acordo com o Exemplo 26.
Exemplo 49
17-Alfa-hidroxi-pregna-4,9(11)-di eno-3,20-diona
Adicionou-se 3,3-etilenodioxi~9~alfa-hidroxi-17-alfa-(tetra-hidropirano-2*-iloxi)-pregna-5-eno-20-ona (50 mg) a uma solução de ácido sulfúrico aquosa a 70% (θ,6 ml). Depois de agitar durante uma hora à temperatura ambiente adicionou-se a mistura reaccional gota a gota em água e extraiu-se com acetato de etilo. ^avou-se a fase orgânica com solução de carboneto de potássio e com água, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (18 mg) ·
NMR (CDC1 ): 0,725 (C18I1 ) , 1,341 (C19H ; , 2,04 (C21H ) , 5,54 (c1;Lh), 5,76 (Λ1).
Exemplo 50
17-Alfa-hidroxipregna-4,9(11)-di eno-3,20-diona
Adicionou-se 9-alfa,17-alfa-di-hidroxipregna-4-eno-3»20-diona (50 mg) a uma solução aquosa de ácido sulfú • rico a 70% (1,5 ml). Depois de agitar durante 40 minutos à • temperatura ambiente deitou-se a mistura sobre uma mistura de
gelo e água e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água até à neutralidade, secou-se e concentrou-se sób pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (37 g).
espectro de NMR era idêntico ao do produto obtido no Exemplo 49.
Exemplo 51
17-Alfa-(1*-butoxietoxi)-17-beta-ciano-3, 3-etilenodioxi-9-alfa-hidroxiandrosta-5-βηο
Adicionou-se ácido p-toluenossulfónico mono-hidrato (250 mg) a uma suspensão em agitação de 17-beta-ciano-3,3-etilenodioxi-9-alfa,17-alfa-di-hidroxiandrosta-5-eno (5,0 g) em éter butil-vinículo (3*75 ml) e cloreto de metileno (50 ml), depois do que se formou uma solução límpida. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente, depois do que se adicionou éter butil-vinílico adicio nal (3,75 ml). Depois de agitar durante 45 minutos à temperatura ambiente adicionou-se cloreto de metileno adicional (150 ml) e extraiu-se a mistura reaccional com bicarbonato de sódio aquoso 1M e três vezes com água. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se sob pressão reduzida. A purificação por croma tografla (sílica gel} tolueno/acetona 7-25/0 v/v) deu o compos to em epígrafe, sob a forma duma mistura de diastereomeros. NMR (CDC13): 0,917 (butil-CH ), 0,957» 0,y?l (C H^), 1,163 (C19H3), 1,34, 1,37 (etilenodioxi H), 5,00, 5,09 (2x m, 1H), 5,37 (C6H).
Exemplo 52
9-Alfa,17-alfa-di-hid ro xipregna-4-eno-3,20-diona
Transformou-se 17-beta-ciano-3,3-etilenodioxi -9-alfa,17-alfa-di-hidroxiandrosta-5-eno (θ,4θ g) em 17-alfa’ -(1’-butoxi etoxi)-17-beta-ciano-3,3~etilenodioxi-9-alfa-hidro • xiandrosta-5-eno de acordo com o exemplo anterior. Dissolveu52 -
-se o produto bruto da reacção em tetraidrofurano seco (3 ml) depois do que se adicionou gota a gota uma solução de metil-lítio a 5% em éter dietílico (1,6 M, 2 ml) à solução em agiΛ tação. Depois de agitar durante duas horas a temperatura ambiente, adicionou-se ácido clorídrico aquoso 2λ (2 ml) e aque ceu-se a mistura reaccional a 6O°C durante 1 hora. Depois de arrefecer, extraiu-se a mistura reaccional com acetato de eti lo. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e água, seca e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,34 g) que foi ainda purifi cado por cristalização a partir de éter dietílico.
espectro de IV era idêntico ao espectro do produto obtido no Exemplo 18.
Exemplo 53
9-Alfa,17-alfa-di-hidroxi-21-iodopregna-4-eno-3» 20-diona
Agitou-se durante 20 horas à temperatura ambiente uma mistura de 9-alfa,17~alfa-di-hidroxipregna-4-eno-3,20-diona (100 mg), óxido de cálcio (150 mg), iodo (150 mg), metanol (0,45 ml) e tetrahidrofurano seco (0,75 ml). Depois da adição de acetato de etilo, filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se sucessivamente com solução a 10¾ de iodeto de sódio, duas vezes com solução de tiossulfato de sódio e quatro vezes com água. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se sob pressão reduzida à temperatura ambiente para dar o compos to em epígrafe (99 mg) o qual, sem purificação, foi usado na fase seguinte.
21-Acetoxi-9-alf a ,17-alf'a-di-hidroxipregna-4-eno-3,20-diona
Dissolveu-se 9-alfa,17-alfa-di-hidroxi-21-iodo pregna-4-eno~3»20-diona (99 mg), como preparado de acordo com o exemplo anterior, em acetona seca (2,5 ml) e manteve-se sob refluxo durante duas horas com acetato de potássio anidro (250
mg), depois do que se deixou estar a mistura reaccional em re pouso durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de se adicionar água extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (77 mg)·
Os espectros de IV e NMR eram idênticos aos espectros do produto obtido de acordo com o Exemplo 35»
Exemplo 55
17-Alfa-(1'-eto xi etenil)-9-alfa,17~beta-di-hidro xi-3-meto xi-androsta-3» 5-dieno
Repetiu-se o Exemplo 20, contudo, o intermediário derivado de etoxietenilo não foi hidrolisado mas isola do e identificado por NMR. Extraiu-se a mistura com água, depois do que se concentrou a fase orgânica sob pressão reduzida a uma temperatura abaixo de 4o°C. Adicionou-se hexano adicional e depois concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida até o produto precipitar. Filtraram-se os cristais, la varam-se com hexano e secaram-se para dar o composto em epígraf e.
NMR (CDC13)í 0,937 (C18H3), 1,098 (C19!^) , 1,29 (CH ) , 3,56 (OCH3), 3,75 (OCHg), 4,06, 4,18 (=CH2> 2 xd), 5,16 (Λΐ), 5,29 (C6H).
Exemplo 56
17-Alfa-ac etil-9-alfa,17-beta-di-hidro xi-16-metileno-androsta -4-eno-3-ona
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o processo descrito no Exemplo 20, partindo de 9-alfa-hidroxi-3-metoxi-16-metileno-androsta~3,5-dieno-17-ona (1,25 g)· 0 produto bruto (0,83 g) foi depois purificado por cromatogra e fia (sílica gel, tolueno/acetona 3/1) para dar 0,25 g· ; NMR (CDC13)s 0,938 (C18H3) , 1,337 (C19H3), 2,28 (COCH ) ,
2,4o (oh), 3,62 (oh), 5,17 (=ch2), 5,88 (c4h).
IV (KBr)s 3439 (oh), 3073 (=CH2), 1685 (CO), 1650 (CO) , 1613 (c=c).
Exemplo 57
17-Alfa-etinil-9-alfa,17-beta-di-hidroxi-16-metileno-andro sta-4-eno-3-ona
Repetiu-se o processo do Exemplo 19 excepto que uma mistura de 9-alfa--hidroxi-3-metoxi-16-metileno-androsta-3,5-dieno-17~ona (3,28 g), complexo de acetileto de lí tio.etilenodiamina a 90% (5,09 g), etilenodiamina (15 ml), e tetraidrofurano seco (20 ml) foi agitada à temperatura ambien te durante 4 horas. Rendimento 2,96 g.
Os espectros de IV e NMR eram idênticos aos do produto obtido no exemplo 19·
Exemplo 58
17Alfa-formiloxi-9-alfa-hidroxi-16-metilenopregna-4-eno-3,20 -diona
Adicionou-se anidrido trifluoroacético (0,35 ml) gota a gota a uma solução em agitação de 17-alfa-etinil-9-alfa,l?-b eta-di-hidroxi-16-metileno-androsta~4-eno-3-ona (525 mg) em dimetilformamida (5 ml) a 2°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos depois do que se adicionaram ácido fórmico (6 ml) e acetato de mercúrio(li) (75 mg). Depois de agitar durante 7,5 horas a 60 C, deitou-se a mistura reaccional em água e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um oleo (700 mg) o qual, de acordo com a CFF, era uma mistura de produtos. A cromatografia (síli ca gel, tolueno/acetona 9/1) deu o composto em epígrafe (110 mg) .
NMR (CDC13): 0,916 (C18H3), 1,31'0 (C19H3), 2,14 (C21H3), 5,31, 5,43, (=CH2, 2 x s, 2H), 5,86 (C4H),
Obtiveram-se 120 mg de um segundo produto menos polar, ^arecia ser 16-formiloximetil-9-alfa-hidroxipregna -4,16-di eno-3,20-diona.
q ί η pi
NMR (CDCl^): 1,075 (C H^), 1,353 (C H J , 2,29 (u H^) , 2,41 (OH), 5,03 (CH2O), 5,88 (c H) , 8,11 (f ormil-H) .
Exemplo 59
17-Alfa-etinil-9-alfa,17-beta-di-hidroxi-16-beta-metilandro sta-4-eno-3-ona e
17-alfa-etinil-9-alfa,17~beta-di-hidroxi-16-alfa-metilandrosta-4-eno-3-ona
Agitou-se uma suspensão de hidróxido de potás sio em pó (1,8 g), tetraidrofurano (45 ml) e etanol (θ,4 ml) a 4O°C durante 30 minutos sob atmosfera de azoto e depois arrefeceu-se a -40°C. Adicionou-se aos poucos 9-alfa-hidroxi-3-metoxi-16-beta-metilandrosta-3,5-dieno-17-ona depois do que, mantendo a temperatura a -4o°C , saturou-se a mistura com acetileno. Depois da adição de dimetilformamida (2 ml), agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 1,5 horas, Adicionou-se a temperatura de 0°C ácido clorídrico aquoso 4n até atin* gir-se o pH 1,0, depois do que se agitou a mistura reaccional a 45°C até que a CCF indicou ser completa a desprotecção do enol-éter para a função 3-ceto-4,5-dehidro. Removeu-se a maior parte do tetraidrofurano sob pressão reduzida depois do que se extraiu a mistura reaccional com água/clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e água, secou-se e concentrou -se à secura sob pressão reduzida. Uma purificação seguinte do produto bruto (2,0 g) a partir de cloreto de metileno/hexano 1/1 deu uma mistura líl dos dois epímeros dos compostos em epígrafe.
NMR (CDCl^)} 0,883 (C18H3(16-beta-metilo)), 0,958 (C1SH3(16-alfa-metilo)), 1,10 (beta-CH^), 1,18 (alfa-CH^), 1,329 (C19H3), 1,57 (or), 2,43 (OH), 2,59 (c21ll) , 2,67 (C21H), 5,87 (C4H).
IV (KBr): 3619 (OH), 3420 (OH), 3250 (=CH), 2102 (=c) , 1650 (CO), 1619 (C=C).
Espectro de massa m/e: 342.
Exemplo 60
17“Alfa-etinil-9-alfa,17-beta-di-hidroxi-16-beta-metilandrosta-4-eno-3-ona
Repetiu-se o processo do Exemplo 19 excepto que se agitou uma mistura de 9-alfa-hidroxi-3-metoxi-16-beta-metilandrosta-3,5-dieno-17-ona (1,16 g), complexo de acetile to de lítio . etilenodiamina a 90$ (1,77 g) , etilenodiamina (5,3 ml) e tetraidrofurano seco (7 ml) durante 4 horas a temperatu ra ambiente. 0 espectro de NMR do produto bruto (1,13 g) mostrou que a reacção não estava completa mas confirmou a formação do composto em epígrafe e excluiu a formação do 16-alfa-epímero do composto em epígrafe.
NMR (CDC13): 0,883 (C18H3), 1,10 (CH^), 1,329 (C19H3) , 1,57 (oh), 2,43 (oh), 2,59 (c21íi), 5,87 (c4h).
Exemplo 61
17-Beta-ciano-9~alfa,17-alfa-di-hidroxi-3-metoxi-ló-beta-metilandrosta-3,5~dieno
Adicionou-se ácido acético (3,1 ml) gota a go ta a uma suspensão em agitação de 9~alfa-hidroxi-3-metoxi-ló-beta-metilandrosta-3,5-dieno-17-ona (9,0 g) e cianeto de potássio (9 g) em metanol (72 ml) a 0°C. Depois de agitar 6 dias, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida até à secura. Agitou-se o resíduo em solução aquosa de ácido clorídrico 3N (350 ml) durante 5 minutos, filtrou-se, lavou-se com água até à neutralidade e secou-se sob vácuo para dar 8,4o g do composto em epígrafe.
Exemplo 62 . 17-Beta-ciano-9-alfa,17-alfa-di-hidro xi-16-beta-metilandro sta , -4-eno-3-ona
Agitou-se o produto da reacção do Exemplo 61 em ácido clorídrico aquoso 3N (33θ ml) durante 2,5 horas. Extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, depois do que se lavou a fase orgânica 5 vezes com água e concentrou-se sob pressão reduzida a 100 ml. Filtrou-se o precipitado resul tante, lavou-se com acetato de etilo e secou-se para dar o composto em epígrafe (6,84 g).
O espectro de NMR era idêntico ao espectro do produto obtido de acordo com o Exemplo 10.
Exemplo 63
17-Beta-ciano-3» 3-etilenoditio-9-alfa,17-alfa-di-hidroxi-16-beta-metilandrosta-4-eno
A uma suspensão em agitação de 17-beta-ciano-9-alfa,17-alfa-di-hidroxi-16-beta-metilandrosta-4-eno-17-ona (1,60 g) em ácido acético (16 ml) adicionaram-se etanoditiol (0,8 ml) e eterato de trifluoreto de boro (1,6 ml), depois do que o material inicial em breve se dissolveu. Agitou-se a mis tura reaccional a 25°C durante 15 minutos e concentrou-se sob pressão reduzida até o produto precipitar. Depois da adição de água (48 ml), agitou-se a mistura reaccional durante 10 mi nutos e filtrou-se. Lavou-se o produto com água e secou-se pa ra dar o composto em epígrafe (1,92 g) que se cristalizou a partir do éter dietilico contendo uma gota de ácido acético (rendimento 1,61 g) .
IV (KBr): 3580 (oh), 3365 (OH), 2225 (cn), 1645 (c=c).
Exemplo 64
17-Alfa-(1'-butoxietoxi)-17~beta-ciano-3,3-etilenoditio-9~alfa-hidroxi-16-beta-metilandro sta-4-eno
Adicionou-se uma solução de ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidrato a 0,5% p/v em éter dietilico (0,1 ml) a uma suspensão em agitação de 17-beta-ciano-3,3-etilenoditio
-9-alfa,17-alfa-di-hidroxi-16-beta-metilandrosta-4-eno (100 mg) numa mistura de éter butil-vinílico (2 ml) e tolueno (3 ml), depois do que o material de partida em breve se dissolveu. Depois de agitar durante 3θ minutos à temperatura ambien te, a CCF indicou que a reacção era completa. Depois da adição de uma gota de piridina concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida até à secura. Cristalizou-se o resíduo a partir do hexano para dar o composto em epígrafe (39 mg) sob a forma duma mistura de dois diastereómeros.
IV (KBr): 3525 (OH), 2235 (CN), 1645 (c=c) NMR (CDC1 )s 0,916, 0,923 (butil-CHy, 2 x tr, 3H), 0,966,
0,977 (C18H3, 2 x s), 1,176 (C19H3), 1,29, 1,30 (OCCH_, 2 x d, 3H), 1,31 (C16H ), 5,00, 5,04
4 J (OCHO, 2 X q, 1H), 5,79 (C h), 3,1-3,7 (etilenoditio-H, in, 4h).
17-Alfa-etinil-9-alfa,17~beta-di-hidroxi-3-metoxiandro sta-3,5
-dleno
Adicionou-se gota a gota uma solução de 9-alfa-hidroxi-3-metoxi-androsta-3,5-dieno-17-ona (3,16 g) em tetra -hi d rof urano seco (25 ml) a uma solução em agitação de com plexo de acetileto de lítio.etilenodiamina (90%) (5,11 g) em etilenodiamina (15 ml) a 5°C· Agitou-se a mistura reaccional durante 2,5 horas à temperatura ambiente depois do que a CCF indicou que a reacção estava completa. A mistura reaccional foi deitada numa mistura de gelo e água e extraída com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água até à neutralidade, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (4,0 g) o qual, sem purificação foi usado na fase seguinte.
Exemplo 66
17-Alfa-etinil-9-alfa-hidroxi-3-metoxi-17-beta-metilsulfonilo xi-androsta-3,5_dieno
Arrefeceu-se a -60 C uma mistura de 17-alfa- etinil-9-alfa-17-beta-di-hidroxi-3-metoxiandrosta-3,5-di eno (4,0 g), como preparado de acordo com o exemplo anterior, com brometo de lítio anidro (0,87 g) e tetraidrofurano anidro (35 ml). Depois da adição de uma solução a 15% de n-butil-lítio em hexano (7 ml) agitou-se a mistura reaccional durante 45 mi nutos a -60°C. Depois adicionou-se cloreto de metilsulfonilo (θ,77 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos a -60°C. Deitou-se a mistura reaccional numa solução aquosa de cloreto de amónio e extraiu-se duas vezes com cloreto de metileno. Secaram-se as fases orgânicas combinadas e, depois da adição de piridina (1 ml), concentraram-se sob pressão reduzida a 0°C. Lavou-se o produto bruto com éter dietílico e filtrou-se para dar o composto em epígrafe (2,0 g) que se usou sem qualquer purificação mais, na fase seguinte.
Exemplo 67
17-Beta-etinil-9-alfa,17-alfa-di-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona
Dissolveu-se 17-alfa-etinil-9-alfa-hidroxi-17-beta-metilsulfoniloxi-androsta-3,5-dieno (2,0 g), como prepa rado de acordo com o exemplo anterior, em tetraidrofurano (15 ml). Depois da adição da água (2,5 ml) e nitrato de prata (150 mg), agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à tempera tura ambiente. Deitou-se a mistura reaccional numa solução aquosa de cloreto de amónio (100 ml), contendo cianeto de só dio (1 g), e extraiu-se duas vezes com cloreto de metileno. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água até à neutralidade e concentrou-se sob pressão reduzida. ·*3^38οινθη_3β o resíduo em metanol (50 ml), depois do que se adicionaram água (5 ml) e ácido clorídrico aquoso 4n (2 ml). Depois de agi tar durante 15 minutos à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se com água, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o composto em epí grafe bruto (1,0? g)· 0 espectro de NMR era idêntiao ao espectro do produto obtido
no Exemplo 17«
Exemplo 68
17-Etinil-g-alfa-hidroxiandrosta-4,16-dieno-3-ona
Adicionou-se oxicloreto de fósforo (1,25 ml) a uma solução em agitação de l?-alfa-etinil-9-alfa,17-beta-di -hidroxiandrosta-4-eno-3-ona (0,25 g) em piridina (2,5 ml). Depois de se manter sob refluxo durante 10 minutos, deitou-se a mistura reaccional numa mistura de gelo e água e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de carbonato de potássio e com água, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida até à secura. 0 produto bru to (O,10 g) foi purificado por cromatografia (sílica gel, tolueno/acetona 9/1) para dar o composto em epígrafe.
NMR (CDCl^): 0,916 (C18!^) , 1,350 (C19H3) , 2,36 (C21h) , 5,88 (cSí), 6,13 (C16II).
Exemplo 69
21-Aceto xi-17-alfa-hidroxipregna-4,9(11)-dieno-3,20-diona
Adicionou-se 21-acetoxi-9-alfa,17-alfa-di-hidroxipregna-4-eno-3»20-diona (40 mg) a uma solução aquosa de ácido sulfúrico a 7θ% (1,2 ml). Depois de agitar durante 45 minutos à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi deitada numa mistura de gelo e água e extraída com cloreto de me tileno. A fase orgânica foi lavada com água, com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, outra vez com água, seca e concentrada sob pressão reduzida para dar 25 mg de produto só lido. A análise deste produto bruto por NMR provou que o composto em epígrafe era o produto principal.
NMR (CDC13): 0,655 (C18H3) , 1,337 (C19H3), 2,17 (00¾) , 4,85, 5,09 (2 x d, c21H2), 5,56 (ο11!!), 5,76 (Λΐ).

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES ia droxi—esteroides contendo um anel
    Processo para a preparaçao de novos D de acordo com a
    9-alfa-hi fórmula ou beta-metilo em que R^ ê hidrogénio e R^ ê alfa-metilo e R^ em conjunto formam um hrupo metileno roide no qual o grupo 9-alfa-hidroxilo jS cterizado por compreender uma ou vSrias das seguintes fasesJ ~ 3
    1. reacçao dum 9-alfa-hidroxi-esteroide protegido em C contendo um anel D de acordo com a fórmula partindo de um estS presente, ou este cara na presença dum alcóxido de metal alcalino,
  2. 2· reacçao do produto da fase de modo a obter o correspon contendo um anel D de açor1 com formaldeído ou com umagen te que dê origem a formaldeído dente 9-alfa-hidroxi-esteroide do com a fórmula
    - 62 3· reacçao do produto da fase 2 com um agente redutor de modo a obter o correspondente 9-alfa-hidroxi-esteroide contendo um anel de acordo com a fórmula em que R
    R
    R e R^ ê
    6 hidrogénio alfa-metilo ou beta-metilo·
    Processo droxi-esteroide contendo para a preparaçao de novos 9-alfa-hi um anel D de acordo com a fórmula
    R
    R roide no qual o grupo 9-alfa-hidroxilo jS estó presente, cara cterizado por compreender uma ou vérias das seguintes fases!
    ~ 3
    1. reacçao dum 9-alfa-hidroxi-esteroide protegido em C contendo um anel D de acordo com a fórmula na presença dum alcóxido de metal alcalino, «w ***
    2. reacçao do produto da fase 1 com um agente de metilaÇao,
  3. 3· reacçao do produto da fase 2 com uma base forte num solven te contendo um Slcool de modo a obter o correspondente 9-alfa-hidroxi-esteroide contendo um anel D de acordo com a fórmula
    - 63 ο em que R^ é hidrogénio e R^ é beta-metilo
    Processo para a preparaçao de novos 9-alfa-hi droxi-esteroides contendo um anel D de acordo com a fórmula
    Ia
    Ia em que Rg é hidroxilo opcionalmente protegido, é hidrogénio e ê hidrogénio, hidroxilo, alfa—metilo ou beta-metilo, ou
    R, e R^ em conjunto formam um grupo metileno ou
    Ro e R_ em conjunto formam uma dupla ligaçao, * 3 partindo de um esteroide no qual o grupo 9—alfa-hidroxilo está presente caracterizado por compreender uma ou várias já das seguintes fases· :
    1. reacçao dum 9-alfa-hidroxi-esteroide opcionalmente protegi
    O do em contendo um anel D de acordo com a fórmula é
    R em que R^ é hidrogénio e hidrogénio, hidroxilo, alfa
    2·
    -metilo ou beta-metilo, ou R^ e R^ em conjunto formam um grupo metileno, com cianeto de potássio, cianoidrina de ace tona ou com outro agente de formaçao de cianoidrina e reacçao do 17-ciano-17-hidroxi-esteroide obtido com cloreto de metanossulfonilo a fim de obter o correspondente 17-ciano—17-metanossulfoniloxi-esteroide,
    3. tratamento do produto da fase 1 ou de produto da fase 2 com um agente de desidrataçao de modo a obter o correspondente 17-ciano-16,17-deidro-esteroide.
    - 4a
    Processo para a preparaçao de novos 9-alfa-hi droxi-esteroide contendo um anel D de acordo com a fórmula Ia
    Ia em que R δ hidroxilo opcionalmente protegido,
    R^ é hidrogénio e R^ é hidrogénio, hidroxilo, alfa—metilo ou beta-metilo ou
    R^ e R^ em conjunto formam um grupo metileno partindo de um es teroide no qual o grupo 9-alfa-hidroxilo jS está presente caracterizado por compreender uma ou várias das seguintes fases: 1. reacçao dum 9—alfa—hidróxi—esteroide opcionalmente protegi do em contendo um anel D de acordo com a fórmula em que 6 hidrogénio e R^ é -metilo ou beta-metilo ou R^ hidrogénio, hidroxilo, alfae R^ em conjunto formam um
    - 65 grupo metileno, com cianeto de potássio, cianoidrina deace tona ou com outro agente de formaÇao de cianoidrina e «w
    2. reacçao do 17-ciano-17-hidroxi-esteroide obtido com um agen te de protecção do 17-hidroxilo a fim de obter o correspon dente 17-ciano-esteroide com um grupo 17-hidroxilo protegi do.
    _ 5a _
    Processo para a preparaçao de novos 9-alfa-hi droxi-esteroide contendo um anel D de acordo com a fórmula em que Y ê hidrogénio, cloro ou bromo,
    Rg tem a orientação alfa ou beta e representa um grupo hidroxilo opcionalmente protegido,
    R^ é hidrogénio e R^ é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo ou
    R^ e R^ em conjunto formam um grupo metileno ou
    R„ e R, em conjunto formam uma dupla ligaçao partindo de um esteroide no qual o grupo 9-alfa-hidroxilo está presente caracterizado por compreender uma ou várias jS das seguintes fases:
    Λ* 3
    1. reacçao dum 9-alfa-hidroxi-esteroide protegido em C contendo um anel D de acordo com a fórmula
    2.
    5· —metilo ou beta—metilo ou R e R^ em conjunto formam um gru po metileno, com um agente de etinilaçao ou de halo-etinilaçao a fim de obter o correspondente esteroide contendo um em que Y é um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo, e e possuem os significados anteriormente definidos, R3 esterificaçao do grupo 17-hidroxiloj no caso de tratamento ou tratamento
    Y ser hidrogénio, do composto obtido com um agente do composto resultante da fase 2 de epimerizaçao, esterificaçao do produto resultante da fase
    9-alfa-hidroxi-esteroide a fórmula ter o correspondente anel D de acordo com de halogenaçao com um agente a fim de ob- hidroxilo esterificado e contendo um e posem que Rg ê um grupo suem os significados tratamento do produto de acordo com qualquer das fases pre cedentes com um agente de desidrataÇao, obtendo-se o correspondente 16,17-deidro-esteroide.
    anteriormente definidos,
    - 6a Processo para a preparaçao de novos 9-alfa—hi
    - $7 droxi-esteroides contendo um anel D de acordo com a fórmula em que
    Rg ê hidroxilo
    R^ é acetilo, 1’-alcoxi-(Cl-6)-etenilo, 1’-alquil-(Cl-6)-tio-etenilo 1'-ariloxi-etenilo, 1’ariltio-etenilo,
    1·,1’-trimetilenoditio-etilo, ou ê hidrogénio e ê hidrogénio hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo em conjunto formam um grupo metileno ou *
    em conjunto formam uma dupla ligaçao partindo de um esteroide ao qual o grupo 9-alfa-hidroxilo está presente caracterizado por compreender uma ou várias das seguintes fases!
    1· reacçao dum 9-alfa-hidroxi-esteroide opcionalmente protegi do em CJ contendo um anel D de acordo com a fórmula em que R^ ê hidrogénio e R^ é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo, ou R^ e R^ em conjunto formam um grupo metileno com um reagente derivado de acetilo,
    2« tratamento do produto resultante com um agente de hidrólise ,
    AT
    3· desidrataçao do produto resultante de modo a obter o correspondente 16,17-deidro-esteroide.
    - 7& 68 i ** Processo de acordo com a reivindicação o, caracterizado por o reagente derivado de acetilo ser um éter al quil-vinilico , um tioéter alquil-vinílico , um lico ou um tioéter aril-vinilico.
    8m - éter aril-vini
    Processo para a preparaÇao de -pregnanos contendo um anel D de acordo com a
    9—alfa—hidroxi férmula
    CHR.R' / 11 em que é hidrogénio, halogéneo, benzoato opcionalmente sub stituido, hidroxilo ou aciloxi-(Cl-6)-carboxílico opcionalmen te halogenado, R'é hidrogénio ou halogéneo, é hidroxilo opcionalmente protegido
    Z é oxigénio ou =NRg0? em que βθθ é hidrogénio, -(CO)-Rg^ ou trialquiisililo e Rg^ é hidrogénio, alquilo—(Cl—6), fenilo ou fenilo substituido por zero a dois átomos de cloro ou grupos metilo ou nitro, R3 ou hidrogénio^ hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo, em conjunto formam um grupo metileno ou em conjunto formam uma dupla ligaçao já das R3 R2 partindo de um esteroide no qual o grupo 9-alfa-hidroxilo está presente caracterizado por compreender uma ou várias seguintes fases:
    1. tratamento dum 9-slfa-hidroxi-esteroide contendo um anel D de acordo com a fórmula
    CN em que R^ ê hidrogénio -metilo ou beta-metilo e R. ê hidrogénio, hidroxilo, alfa’ ~ 3 com um agente de protecçao em C , seguido ou precedido de
    2· conversão do grupo 17-alfa-hidroxilo num grupo hidroxilo protegido,
    3· tratamento do produto resultante com um agente de metilaçao, de modo a obter o correspondente 17-beta-l’-iminoetil —esteroide,
  4. 4. tratamento do composto imino obtido com um agente de acila çao ou de sililaçao de modo a obter o correspondente composto N-iminoacilo ou N-iminossililo,
    I
  5. 5· reacçao do composto resultante da fase 3 ou da fase 4 com ~ 21 um agente de halogenaçao em C , seguida ou precedida por ~ ~ 3 17 eliminação da protecçao dos grupos protectores em C , C / r20 e/ou C , ** 21
  6. 6. introdução em C dum grupo aciloxi-(Cl-ó)-carboxílico opcionalmente halogenado ou dum grupo benziloxi opcionalmente substituído,
  7. 7· hidrólise do produto da fase precedente de forma a obter o correspondente 21-hidroxipregnano,
  8. 8. desidrataçao do produto obtido de acordo com qualquer das fases precedentes com obtenção do correspondente 16,17-deidro-esteroide.
    - 9a Processo para a preparaçao de 9-alfa—hidroxi-pregnanos contendo um anel D de acordo com a fórmula em que ê hidrogénio» halogéneo, benzoato opcionalmente sub stituido, hidroxilo ou aciloxi-(Cl-6)-carboxflico opcionalmen te halogenado, R^r é hidrogénio ou halogéneo, Rg é hidroxilo opcionalmente protegido,
    Z é oxigénio ou =NRgQ, em que Rg^ ê hidrogénio, -(CO)-Rg^ ou trialquilaililo e Rg^ é hidrogénio, alquilo-(Cl—6) , fenilo ou fenilo substituído por zero a dois átomos de cloro ou grupos metilo ou nitro, ê hidrogénio, é hidrogénio, hidroxilo, alfa—metilo ou beta-metilo, ou e R^ em conjunto formam um grupo metileno ou e R em conjunto formam uma dupla ligaçao partindo de um esteroide no qual o grupo 9—alfa—hidroxilo já está presente caracterizado por compreender uma ou várias das seguintes fases:
    1. tratamento dum 9-alfa-hidroxi-esteroide contendo um anel D de acordo com a fórmula
    C=CH que R ê um hidroxilo esterificado, R é hidrogénio e é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo, ou e em conjunto sao um metileno, em e4 R3 com um agente de hidrataçao na presença dum agente de halo geneçao de modo a obter o correspondente 21,21—di-halo-20-ceto-pregnano, em que halo pode ser cloro, bromo e de pre ferência é iodo, ** 2 X
    2. introdução em C dum grupo aciloxi-(Cl-6)-carboxílico
    71 Λ opcionalmente halogenado ou dum grupo benzoiloxi opcionalmente substituido,
    3· hidrólise do grupo éster em C , •i· desidrataçao do produto obtido de acordo com qualquer das *» _ fases precedentes com obtenção do correspondente 16,17—deidro-esteroide.
    - 10 a Processo para a preparaçao de -pregnanos contendo um anel D de acordo com
  9. 9-alfa-hidroxi fórmula em que R^ é hidrogénio, R!^ ê hidrogénio, Rg nalmente protegido,
    Z é oxigénio, R3 r4 ou é hidrogénio,
    -e hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou hidroxilo opcio beta-metilo, e em conjunto formam um grupo metileno ou e R^ em conjunto formam uma dupla ligaçao R3 R2 partindo de um esteroide no qual o grupo 9-alfa—hidroxilo está presente caracterizado por compreender uma ou várias seguintes fases:
    já das
    1· tratamento dum 9-alfa—hidroxi-esteroide contendo um anel D de acordo com a fórmula
    72 i em que Rg Ó um hidroxilo, R^ ê hidrogénio e é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo, ou e R^ em conjunto sao um grupo metileno, R4 ®3 com um agente de hidrataçao de modo a obter te 17-beta-acetil-esteroide,
    2. desidratação do produto obtido com obtenção te 16,17—deidro—esteroide.
    o correspondendo corresponden lia Processo para a preparaçap
    -pregnanos contendo um anel D de acordo com
    9-alfa-hidroxide a fórmula em que é hidrogénio, halogéneo, benzoato tituido, hidroxilo ou aciloxi-(Cl-6)-carbox£lico opcionalmente halogenado, R£ é hidrogénio, ê hidroxilo opcionalmente protegido ,
    Ζ ê oxigénio, -(CO)-Rg^ ou trialquilsililo e é hidrogénio, alquilo-(Cl-6), fenilo ou fenilo substituído por zero a dois átomos de cloro ou grupos metilo ou nitro, é
    é opcionalmente subs R3 R4
    OU hidrogénio, hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo R3 R2
    R^ em conjunto formam um grupo metileno ou
    A/
    R^ em conjunto formam uma dupla ligaçao e
    partindo de um esteroide no qual o grupo 9-alfa-hidroxilo já estâ presente caracterizado por compreender uma ou vêrias das seguintes fases!
    1. tratamento dum 9-alfa-hidroxi-esteroide contendo um anel D de acordo com a fórmula
    - 73 I em que Y ê um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo, Rg é aci loxi-(Cl-6)-carboxílico opcionalmente halogenado, R^ é hidrogénio, e Rr é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta -metilo, ou R e R. em conjunto sao um grupo metileno, com ’ * 17 um agente de epimerizaçao dos substituintes em C e, no ca so de Y ser hidrogénio, hidrataçao do grupo etinilo de modo a obter um grupo 17-beta-acetilo ou, no caso de Y ser halogêneo, hidrataçao do grupo haloetinilo de modo a obter um
    2.
    3·
    4.
    5.
    grupo 17-beta-haloacetilo, substituição do C -halogéneo por um grupo aciloxi-(Cl-6)-carboxflico opcionalmente halogenado ou por um grupo ben zoiloxi opcionalmente substituido, eliminaÇao dos grupos protectores eventualmente existentes
    3 17 protegendo os grupos existentes em C e/ou em C ,
    21 hidrólise do grupo éster em C , desidrataçao do produto obtido de acordo com qualquer das fases precedentes com obtenção do correspondente 16,17-deidro-esteroide.
    - 12 »Processo de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 11, caracterizado por o composto de partida usado ser um esteroide como definido e preparado de acordo com qual— ** .
    quer das reivindicações 3, 4 ou 5·
    - 13Processo para a preparação de 9-alfa-hidroxi-pregnanos contendo um anel D de acordo com a fórmula em que A é hidroxilo, bromo, iodo, benzoiloxi opcionalmente substituído ou aciloxi-(Cl-ó)-carboxílico opcionalmente halo genado,
    Rg é hidroxilo opcionalmente protegida,
    R^ é hidrogénio, é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo, ou e R4 e R^ em conjunto formam um grupo metileno, em conjunto formam uma dupla ligação, ou caracterizado por compreender uma ou várias das fases seguintes;
    1. tratamento dum 9~alfa-hidroxi-pregnano contendo um anel D de acordo com a fórmula em que Rg,
    R3 e fH3 possuem os significados anteriormente definidos, c21, com um agente de brominação ou de iodinação em
    2.
    substituição do átomo de iodo por um grupo aciloxi - (Cl-6)-carboxílico opcionalmente halogenado ou por um grupo benzoiloxi opcionalmente substítuido, z / 21
    3. hidrólise do grupo éster em C ,
    4. desidratação do produto obtido de acordo com qualquer das fases anteriores obtendo-se deste modo o correspondente 16,
    17-deidro-esteroid e.
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por o 9~alfa~hidroxi-esteroide obtido conter um anel D da fórmula em que ® etinilo, haloetinilo, hidroxilo opcionalmente protegido, ciano, l’-alcoxi-(Cl-6)-etenilo, 1’-alquiltio-(Cl-6)-etenilo, 1 *-ariloxi-etenilo, 1’-ariltio-etenilo, 1’,1 *-trimetilenoditio-etilo, e em que
    R^ é hidrogénio,
    R^ é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo, ou e R^ em conjunto formam um grupo metileno, é ciano, -COCHR^RjJ , carbamoilo, hidroxilo, etinilo, sulfonato, sulfito, trialquilsililoxi etinilo, haloformiloxi, aciloxi-(Cl-ó)-carboxilico opcionalmente halogenado, -C(=NRg0)-CH , -C(NHRg2)=CH2 ou -C (=NRg0)-CIÍ2X, X é halogéneo, Rg0 é hidrogénio, -(co)-Rg^ ou trialquilsililo
    Rg^ é hidrogénio, alquilo-(Cl-6), fenilo ou fenilo substituido por zero a dois átomos de cloro ou grupos metilo ou nitro, Rg2 ê -(CO)-Rg^ ou trialquilsililo, é halogéneo ou benzoiloxi opcionalmente substituido ou (com a condição de que n^° θ hidrogénio) hidroxilo, aciloxi- (Cl-6)-carboxilico opcionalmente halogenado ou hidrogénio, com a condição de que quando IC é -COCHR^R^*, R^ é hidrogénio, hidroxilo, aciloxi-(cl-6)-carboxílico opcionalmente halogenatt>v
    - 76 do, halogéneo ou benzoiloxi opcionalmente substituído,
    R^ 6 hidrogénio ou halogéneo, e halogéneo é cloro, bromo ou iodo.
    15« Processo para a pteparaçao de novos 9-alfa-al fa-hidroxi-esteroides de acordo com qualquer das trivindicaçoe anteriores caracterizado por o 9-alfa-hidroxi-esteroide obtido conter um anel D de acordo com a fórmula em que
    Rg é etinilo (com a condição de que quando R^ é hidrogénio,
    R nao é acetiloxi), haloetinilo, hidroxilo opcionalmente pro5 tegido, ciano, l’-alcoxi-(Cl-6)-etenilo, 1’-alquiltio-(Cl-6)-etenilo, 1’-ariloxi-etenilo, 1'-ariltio-etenilo, 1’,l’-trimetileno-ditio-etilo, hidrogénio, hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo ou beta-metilo, ou
    R^ em conjunto formam um grupo metileno, ou
    R^ em conjunto formam uma dupia ligaçao, ciano, -COCHRjR^S carbamoilo, hidroxilo, etinilo, haloeti sulfito, trialquilsililoxi, formiloxi, aciloR3 *4 R3 R2 R5 nilo, sulfonato, xi-(Cl-6)-carboxilico opcionalmente halogenado,
    -C(=NR8O)-CH3 , -C(NHRg2)=CH2 ou -C(=NRg0)-CHgX, X ê hidrogénio, Rg0 é hidrogénio, -(COj-Rg^ ou trialquilsiliio
    Rg^ ê hidrogénio, alquilo-(Cl-6), fenilo ou fenilo substituído por zero a dois átomos de cloro ou grupos metilo ou nitro,
    Rg é -(CO)-Rg^ ou trialquilsiliio, ou *» «** ·*
    Rg e R*. em conjunto sao carbonilo (com a condição de R^ nao ser H),
    R_L é halogéneo ou benzoiloxi opcionalmente substituído ou R^ é (com a condição de que η^° β hidrogénio) hidroxilo, aciloxi-(Cl-ó)-carboxílico opcionalmente halogenado ou hidrogénio ,
    R^' é hidrogénio ou halogéneo, e halogéneo é cloro, bromo ou iodo.
    - 16B Processo para a preparação de novos 9-alfa-hi droxi-esteroides de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13 caracterizado por o 9-alfa-hidroxi-esteroide obtido ter a fórmula em que Rg a ção 15, possuem o significado definido na reivindicaenquanto os anéis A, B, C e D podem conter uma ou várias duplas ligações, estando estas duplas ligações
  10. 1 2 3 4 4 5 5 de preferência presentes entre C e C , C e C , C e C , C e
    6 6 7 XI X
    C , C e C’ e/ou C e C , de preferência estando a dupla li -45 gaçao presente entre G e C e quando estão presentes duas ou mais duplas li gações são preferidos especialmente os seguintes sistemas: C^-C2* e C5-C6; C^-C5 e CÓ-C7; (C19 ausente) C1-C2, C^-C^ e C5-C10, enquanto os anéis A, B, C e D além do grupo
    9-alfa-hidroxilo sao opcionalmente substituídos por um ou por vários grupos hidroxilo, grupos amino, átomos de oxigénio,áto mos de halogéneo ou grupos alquilo, alquileno, alcoxi ou alco xialcoxi e são opcionalmente dissubstituidos por um ou por vá rios grupos epoxi, grupos metileno, grupos alquilenodioxi, al quilenoditio ou alquilenoxitio, e quando os anéis A, B, C e D estão adicional mente substituídos por um grupo hidroxilo além do grupo 9-alfa-hidroxilo, são adequados os grupos 3-, 7~, 11-, 12- ou 14-hidroxilo, quando os anéis A, B, C e D contêm como subs tituinte um grupo amino, são grupos amino adequados grupos 3_ -alquilamino, de preferência contendo 1 a 4 átomos de carbono, grupos 3~dialquilamino em que os grupos alquilo são iguais ou diferentes, contendo cada grupo alquilo de preferência 1 a 4 átomos de carbono, ou grupos amino nos quais o átomo de azoto em conjunto com o grupo alquilo forma um anel heterocíclico, de preferência contendo 3 a 8 átomos no anel, o qual pode opcionalmente conter um átomo de oxigénio, são particularmente preferidos os substituintes dimetilamino, dictilamino, pirrolidino e morfolino, quando os anéis A, B, C e D estão substituídos por um grupo oxo, este grupo está de preferência presente
    3 ^11 r<12 em C , C ou C , quando os anéis A, B, C e Ώ estão substituídos por um átomo de halogéneo, são átomos de halogéneo adequa dos como substituintes átomos de flúor, de cloro ou de bromo, qualquer deles em posição 6 e/ou 11, de preferência átomos 6-flúor ou 6-cloro, quando os anéis A, B, C e D estão substituídos por um grupo alquilo, são grupos alquilo adequados grupos 1-, 2-, 6- ou 7-metilo, de preferência 6-metilo, quando os anéis A, B, C e D estão substituídos por um grupo alcoxi, são grupos alcoxi adequados grupos 3-, 11“ ou 12-alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, de pre ferência grupos 3“ ou 11-metoxi ou etoxi, quando os anéis A, B, C e D estão substituídos por um grupo alcoxialcoxi, são grupos adequados grupos 3- ou 11-metoximetoxi, metoxietoxi ou tetraidropiraniloxi, quando os anéis A, B, C e D estão dissubsti* 12 • tuidos, são substituintes adequados um grupo epoxi em C e C
    79 ou um grupo metileno ligado a C e C ou um grupo 3,3-alquile nodioxi, um grupo 3,3-alquilenoditio ou um grupo 3,3-alquilenoxitio, contendo os grupos alquileno de preferência 2 ou 3 átomos de carbono.
    - 17- Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores partindo dum esteroide onde já está presente o grupo 9-alfa-hidroxilo caracterizado por o esteroide obtido ser um 9-alfa-hidroxi-esteroide da formula
    - 18& Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14 caracterizado por se utilizar como composto de partida um 9-alfa-hidroxi-esteroide contendo um anel D d e acor do com a formula alfa-metilo ou beta80 -metilo e
    em conjunto formam um grupo metileno.
    - l$>a Processo de acordo caçoes anteriores caracterizado por obtido conter um anel D da fórmula com qualquer das reivindi— o 9-alfa-hidroxi-esteroide
    CHR.R,· </ 11 em que R^, R^r, Rg, R^ e R^ possuem os significados definidos na reivindicação 15·
    Processo para a preparaçao de 9,11—deidro-es— teroides caracterizado por se desidratar os correspondentes 9-alfa-hidroxi-esteroides tal como definidos e preparados de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18.
    - 2ia _
    Processo para a preparaçao de 9-alfa-hidroxi-16,17-deidro-esteroides caracterizado por se desidratar o correspondente 9-alfa-hidroxi-17-alfa-hidroxi-esteroide tal como definido em qualquer das reivindicações 1 a 18.
    - 22» 81 -
    Processo de acordo com a reivindicação 21, ca racterizado por o composto 9-alfa-hidroxi-ló,17-deidro ser ob tido por tratamento do correspondente 9-alfa-hidroxi-17-alfa-hidroxi-esteroide com uma mistura de oxicloreto de fósforo e de piridina ou por tratamento do correspondente 9-alfa-hidroxi-17-alfa-metilsulfoniloxi-esteroide com colidina.
    - 23& Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19 caracterizado por o esteroide obtido ser 17-beta-ciano-9-alfa, 17-alfa-diidroxi-16-R-4-androsteno-j-ona, em que R é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo, beta-metilo ou me tileno.
    - 24& Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19 caracterizado por o esteroide obtido ser 1'7-alfa-ciano-9-alfa,17-beta-diidroxi-16-R-4-androst eno-3~ona, em que R é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo, beta-metilo ou me tileno .
    - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19 caracterizado por o esteroide obtido ser 17-alfa-etinil-9-alfa,17~beta-diidroxi-16-R-4-androst eno-3-ona, em que R é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo, beta-metilo ou me tileno.
    26&
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19 caracterizado por o esteroide obtido ser 17-alfa-halo etinil-9~alfa,17-beta-diidroxi-16-R-4-androst eno-3-ona, em que halo é cloro ou bromo e R é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo, beta-metilo ou metileno.
    - 27- - | Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19 caracterizado por o esteroide obtido ser 9-alfa -hidroxi-16-R-4~androsteno-3,17-diona, em que R é hidroxilo, alfa-metilo, beta-metilo ou metileno.
    - 28& -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19 caracterizado por o esteroide obtido ser 17-alfa-ac etil-9-alfa,17-beta-diidroxi-16-R-4-androst eno-3-ona, em que R é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo, beta-metilo ou me } tileno.
    - 29^ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19 caracterizado por o esteroide obtido ser 17-alfa-(1’-etoxi et enil)-3-metoxi-16-R-3,5-androstadleno-9-alfa,17 -beta-diol, em que R é hidrogénio, hidroxilo, alfa-metilo, be ta-metilo ou metileno.
    - 30® - 83 Processo para a preparação duma composição fhr macêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente ac tivo uma quantidade terapeuticamente aceitável de pelo menos um dos esteroides preparados de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29 em conjunto com uma substância veicular farmaceuticamente aceitável.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Patente Europeia em 10 de Ou tubro de 1986 e em 13 de Julho de 1987, sob os nSs 86201754.8 e 87201340.4, respectivamente.
    Lisboa, 9 de Outubro de 1987
    84 PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 9-ALFA-i
    ROIDES E DOS RESPECTIVOS DERIVADOS 9 (.
    COMO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE
    RESUMO
    A invenção refere-se a um paração de novos 9-alfa-hidroxi-esteroides de acordo com a fórmula em que R^ é hidrogénio e R^ é hidroxilo, alf -metilo ou e em conjunto formam um gru tindo de um esteroide no qual o grupo 9-alfa tá
    1.
    presente que compreende uma ou várias das reacção dum 9-alfa-hidroxi-esteroide prot tendo um anel D da formula com um agente de activação em C na pres de metal alcalino, reacção do produto da fase 1 com formalde te que dê origem a formaldeído dente 9-alfa-hidroxi-esteroide do com a fórmula de modo a cont endo reacção do produto da fase 2 com um agente redutor de modo a obter o correspondente 9-alfa-hidroxi-esteroide contendo um anel D de acordo com a fórmula alfa-metilo ou beta-metilo.
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