BRPI0706767A2 - novo 11/beta hydroxyandrosta-4-ene-3-ones - Google Patents

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BRPI0706767A2
BRPI0706767A2 BRPI0706767-4A BRPI0706767A BRPI0706767A2 BR PI0706767 A2 BRPI0706767 A2 BR PI0706767A2 BR PI0706767 A BRPI0706767 A BR PI0706767A BR PI0706767 A2 BRPI0706767 A2 BR PI0706767A2
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alkyl
methyl
hydroxy
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cycloalkyl
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BRPI0706767-4A
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Jiten Ranchhodbhai Patel
Gopalkumar Chimanlal Patel
Gaurav Sanjivkumar Sheth
Samir Rameshchandra Shah
Sanjay Nandlal Mandhane
Trinadha Rao Chitturi
Rajamannar Thennati
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Sun Pharmaceutical Ind Ltd
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Abstract

NOVAS 11 <225>-HIDROXIANDROSTA-4-ENO-3-ONAS. Constituída de 11 <225> -Hidroxiandrosta-4-eno-3-ona, com posto de fórmula I, e sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo; onde R~ 4~ representa urna porção selecionada do grupo que consiste em (A), (B) e (C), com a condição dc que quando R~ 4~ representa a porção (C), Z. é S:

Description

Relatório Dcscritivo da Patente de Invenção para "Novas 11β-Hidroxiandrosta-4-HNO-3-ONAS"
A presente invenção refere-se a novos análogos antiinflamatóriose antialérgicos das 1 l/i-hidroxiandrosta-4-eno-3-onas,representados eomo fórmula I e sais fisiologicamente aceitáveisdo mesmo, com efeitos sistêmicos insignificantes ou não dignosde nota em multiplos de dose eficaz,
<formula>formula see original document page 2</formula>
Fórmula I
FUNDAMENTOS OA INVENÇÃO
Corti costeróides (ou glicocorticóides) com propriedadesO antiin(Iamatorias são amplamente usados para o tratamento dedoenças ou distúrbios inflamatórios de pele, das vias áreas, dosolhos, do trato gastrointestinal, das articulações, do SNC etc., ediversos distúrbios autoimunes. Alguns dos distúrbiosínílamatórios de pele cm que se prescreve tratamento comglicocorticóides são ec/.ema, psoríasc, dermatite alérgica, prurido,reações de hipcrscnsibilidadc etc. Doenças inílamatórias oualérgicas das vias áreas para as quais se usa glicocorticóidesincluem distúrbios do nariz, garganta ou pulmões tais como rinite(inclusive febre do feno), polipos nasais, asma (inclusive reação
O asmática induzida por alérgenos), doença pulmonar obstrutivacrônica, doença pulmonar intersticial, fibrose etc. Aadministração de glicocorticóides também é usada para doençasdo intestino inflamado tais como colite ulcerativa c doença deCrohn; c distúrbios de articulações inflamadas tais como artritereumatóide que são doenças autoimunes. No entanto, aadministração de corticosteróides em geral pode causar, além doefeito farmacológico desejado, efeitos colaterais indesejáveis ouadversos cm locais distantes do tecido alvo, os chamados efeitossistêmicos. Alguns dos efeitos sistêmicos indesejadosencontrados incluem imunossupressão disseminada, maiorrenovação óssea, crescimento prejudicado, afinamento da pele,diabetes, obesidade, retenção de líquido, distúrbios associados àprogesterona c ao estrogênio. K portanto desejável terglicocorticóidcs que possuam atividade antiinflamatória potenteno tecido alvo, com atividade sistêmica mínima ou de preferêncianenhuma atividade sistêmica em doses terapêuticas quandousados para tratamento crônico.
Glicocorticóidcs clássicos estão descritos nas —Patente US N0 4335121 (a patente M21; Referência indiananão disponível) —- (,S>fluormetil 6a,9a-difluor-l Ιβ-hidroxi-16 «-meti 1-17«-propioniloxi-3-oxoandrosta-l ,4-dieno-l 7 β-carbotioato (Fluticasona)
Patente US N0 3007923 (a patente '923; Referência indiananão disponível) —- 16a-metil-9a-fluor-l,4-pregnadieno-1 1 fi 17a,21 -triol-3,20-diona (Dexamctasona)
• Patente IJS N0 3929768 (a patente '768; Referência indiananão disponível) exemplifica (11/?, 16a)-16,17-I Butilidenebis(oxi) j-11,21 -dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona(Budesonida)
• Patente US N0 4472393 (a patente '393; Referência indiananão disponível) exemplifica (11 /?,16a)-9,21-Dicloro-I7-|(2-uranilcarboni l)oxi |-1 l-hidroxi-16-mctilpregna-l,4-dieno-3,20-diona (Huoratodcmomctasona)
As drogas acima mencionadas são glicocorticóidcs potentes quejá se encontram cm uso clínico. No entanto, em múltiplos altos dedose eficaz essas drogas têm o potencial de causar efeitoscolaterais sistêmicos.
A publicação PCT WO 99/01467 descreve compostosesteróides ou sais ou solvatos tcrapeuticamentc ativos tendo umgrupo lactona conectado ao anel ciclopentano do núcleo esteróide(como mostrado abaixo). Esses compostos foram descritos comotendo potencial reduzido para atividade sistêmica devido àrelativa instabilidade do sistema lactona no plasma. Oscompostos da presente invenção não possuem um grupo laclonaconectado ao anel ciclopentano.
<formula>formula see original document page 4</formula>
Nosso interesse em desenvolver compostos que atuam no localespecífico da inflamação com efeitos colaterais insignificantes ounão dignos de nota nos levou à descoberta de compostos novos eseguros do tipo 11B-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona descritos nestainvenção. Hstes compostos possuem atividade antiinílamatóriaúlil ao mesmo tempo em que apresentam efeitos colateraisinsignificantes ou não dignos de nota em múltiplos de doseeficaz.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece 1 l^-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona,composto de fórmula I, e sais fisiologicamente aceitáveis domesmo,
Fórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
^^^ representa uma ligação simples ou dupla e
^^^ representa a configuração a ou β.onde
Z representa O ou S;
R1 representa hidrogênio ou metil que pode estar na configuraçãoa ou B, ou metilcno;
R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um independentementerepresenta hidrogênio, halogênio ou um grupo metil;R5 representa um grupo selecionado de (C1-C10)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil,
-0-(CrC|o)-alquil, aril ou um anel heterocíclico onde o anel ousistema de anel é não-substituído ou substituído com um ou maishalogcnio, -OH, (C,-C3)-alquil, -0-(C1-C3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil; onde os grupos alquil ou cicloalquil podemopcionalmente conter uma ou mais insaturações c/ou podem terum ou mais heteroátomos incorporados nos mesmos copcionalmente cm cada caso ter um ou mais átomos dehidrogênio substituídos por halogênio, -OH, (C,-C3)-alquil, -O-(C1-C3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil; e
R4 representa uma porção selecionada do grupo que consiste em(A), (B) e (C), com a condição de que quando R4 representa aporção (C), Z é S:
<formula>formula see original document page 5</formula>
15 onde
Ui1 é 1, 2 ou 3;mo é O ou 1;m3 é O ou 1;η c O, 1 ou 2;
R6 representa um grupo selecionado de (C1-C8)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil, aril e um radical heterocíclico, onde o anel ou sistemade anel é não-substituído ou substituído com um ou maissubstituintes selecionados de (C1-C8)-alquil, (C3-C|3)-cicloalquil,halogcnio, O-(C1-C8)alquil, 0-(C3-C13)-cicloalquil, OCO-(C1-C3)-alquil, S(O)0.2(C1-C8)-alquil, COO-(CrC8)-alquil, -OCO-O-(C1-C3)-alquil, -0C0-C0-0-(CrC3)-alquil, CONII2, CONH-(CrC8)-alquil, CON-|(C1-C8)-alquil|2, -NHCO-(CrC8)-alquil, N-(C1-C8)-alquil-CO-(C1- C8)-alquil, -NHC0-0-(C, - C8)-alquil, -N-(C, -C8)-alquil-C0-0-(C1-C8)-alquil, -NHCONH-(C,-C8)-alquil, -N-(C1-C8)-alq ui I-CONI I-(C1-C8)-aIquil, -NHCONH-S02-(C1-C8)-alquil,
-N-(C1-C8)-alquil-CONI I-SO2-(C1-C8)-alquil, -NO2, -CN; ondeos grupos alquil ou cicloalquil podem opcionalmente conter umaou mais insaturações e/ou podem ter um ou mais heteroátomosincorporados nos mesmos e opcionalmente, em cada caso ter umou mais átomos de hidrogênio substituídos por halogcnio, -OII,
(C1-C3)-alquil, -OCO-(C1-C3)-alquil ou (C3-C13)-CicloaJqui];com a condição de que quando R4 representa a porção (A) ondeR6 representa (C3-C13)-cicloalquil opcionalmente contendo umou mais heteroátomos incorporados no mesmo, o heteroátomonão é nitrogênio;
P e Q são independentemente selecionados de hidrogênio e C1 aCJ3 alquil;
ou P c Q podem ser unidos ao átomo de carbono ao qual estãoligados para formar (C3-C8)-cicloalquil como representado pelaporção (A-Ι):
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde m, é 1 e n2 é 0,1, 2, 3, 4 ou 5 e R6 é é um aril como definidoacima;
<formula>formula see original document page 6</formula>
OU P e R6 podem ser unidos para formar um sistema cíclico comorepresentado pela porção (A-2):
onde m, é 1 e n2 é O, 1, 2, 3 ou 4 e o anel G é um aril comodefinido acima;
X representa ou uma ligação dupla ou uma ligação tripla; eJ, K c L são independentemente selecionados de um grupo queconsiste cm hidrogênio, halogênio,
(C,-C,0)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil, -OH, -O-(CrC10)-alquil, -O-(C-C|3)-cicloalqui],
-OCO-(C|-C|0)-aIquil, -OCO-(C3-CI3)-cicloalquil, -OCO-CO-O-(C|-C|0)-alquil,
-OCO-CO-O-CC3-C, 3)-cicloalquil, -0C0-0-(C, -C, 0)-alqui J -OCO-O-CC3-C 13)-cicloalquil,
-OCO-NH-(C,-C,0)-alquil, -OCO-NH-(C3-C,3)-cicloalquil -OCO-N-j(C]-C|0)-alquiI ]2,
-OCO-N-I(C3-C13)-cicloalqui]]2, -OCO-NHSO2-(CrC,0)-alquil, -OCO-NÍISO2-CC3-Ci3)-cicloalquil, -NII2, -NH-CC,-C8)-alquil -N-l(C,-C8)-alquil]2,-NO2 e-CN;
onde os grupos alquil ou cicloalquil podem opcionalmente conteruma ou mais insaturações e/ou podem ter um ou maishctcroátomos incorporados nos mesmos e opcionalmente, emcada caso ter um ou mais átomos de hidrogênio substituídos porhalogênio, -Ol I, (C,-C3)-alquil,
-0-(C,-C3)-alquil, -OCO-(CrC3)-alquil, -COOU, -COO-íC,-C5)-alquil,
-COO-CC1-C5)-haloalquil, -NHCO-(CrC8)-alquil, -ONO2, -NII-(C,-Cg)-alquil, -N-I(C1-C8)^lquilj2, -NO2, -CN, (C3-C13)-cicloalquil, aril ou um radical heterocíclico;ou J c K podem ser unidos ao átomo de carbono ao qual estãoligados para representar um grupo (C3-C13)-cicloalquil ou -CO- cL c como definido acima;ou J, KcL estão ausentes quando n, é 0;
R7 representa um grupo selecionado de hidrogênio, halogênio,aril c CO-aril, onde o anel ou sistema de anel é não-substituídoou substituído da maneira definida acima;Dc preferência,
1 l/;Miidroxiandrosta-4-cno-3-ona, composto de fórmula l-B, esais Hsiologicamcntc aceitáveis do mesmo:<formula>formula see original document page 8</formula>
onde
Z representa O ou S;
R1 representa hidrogênio ou metil que pode estar na configuraçãoa ou β, ou mctileno;
R2 c são iguais ou diferentes e cada um independentementerepresenta hidrogênio, halogênio ou um grupo metil;R5 representa um grupo selecionado de (C1-C10)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil,
-O-(C1-C10)-alquil, aril ou um anel heterocíclico onde o anel ou10 sistema de anel c não-substituído ou substituído com um ou maishalogênio, -Ol 1, (C1-C3Valquil, -0-(C1-C3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquila; onde os grupos alquil ou cicloalquil podemopcionalmente conter uma ou mais insaturações e/ou podem terum ou mais heteroátomos incorporados nos mesmos copcionalmente em cada caso ter um ou mais átomos dehidrogênio substituídos por halogênio, -OH, (C1-C3)-alquil, -O-(C1-C3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil; e
m1 é 1;
m2 é O ou 1;
m3 c O ou 1;
ηι c O, 1 ou 2;
P e Q são hidrogênio;
X representa ou uma ligação dupla ou uma ligação tripla; eJ, K c L são independentemente selecionados de um grupo queconsiste em hidrogênio, halogênio, (CrC,0)-alquil, (CrCn)-cicloalquil, -OlI, -O-(C,-Cl0)-alquil, -0-(C3-C13)-cicloalquil, -OCO-(C,-C10)-alquil, -OCO-(C3-C13)-cicloalquil, -OCO-CO-O-(C,- C,o)-alquil, -0C0-C0-0-(C3-C,3)-cicloalquil, -0C0-0-(C,-Cio)-alquil, -0C0-0-(C3-C13)-cicl0alquil, -OCO-NH-(C1-C10)-alquil, -OCO-NI I-(C3-C13)-CicloalquiJ, -OCO-N-I(C1-C10)-alquil|2, -OCO-N-I (C3-Ci3)-CicloaJquiri2, -OCO-NJ IS02-(CrC|0)-alquil, -0C0-NHS02-(C3-C,3)-cicl0alquil, -NH2, -NH-(CrC8)-alquiJ, -N-I(C1-C8)-^quilJ2, -NO2 e -CN.
Mais preferivelmente,
11B-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona, composto de fórmula I-B, esais Msiologicamentc aceitáveis do mesmo:
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde
X representa S;
R1 representa hidrogênio ou metil que pode estar na configuração< ou β, ou meti Ieno;
R2 c R3 são iguais ou diferentes e cada um independentementerepresenta hidrogênio, halogênio ou um grupo metil;
R5 representa um grupo selecionado de (CrCl0)-alquil, (C5-Cn)-cicloalquil,
-O-(C1-C10)-alquiI, aril ou um anel heterocíclico onde o anel ousistema de anel é não-substituído ou substituído com um ou maishalogênio, -OH, (C1-C3)-aquil5 -0-(C1-C3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil; onde os grupos alquil ou cicloalquil podemopcionalmente conter uma ou mais insaturações c/ou podem terum 011 mais heteroátomos incorporados nos mesmos eopcionalmente em cada caso ter um ou mais átomos dchidrogênio substituídos por halogênio, -OH, (CrC3)-alquil, -O-(C1-C3)-alquil, (C3-C,3)-cicloalquil; e
m, c 1;m2 c 0;m3 c 0;η ι c Ο, 1 ou 2;P c Q são hidrogênio;X representa uma ligação tripla; e
J, K e L são independentemente selecionados de um grupo queconsiste em hidrogênio, halogênio, (Ci-Cio)-alquil, (C3-Ci3)-cicloalquil, -OH, -O-(C1-C10)-alquil, -0-(C3-C)3)-cicloalquil, -OCO-CCι-C|0)-alquil, -OCO-(C3-C13)-cicloalquil, -OCO-CO-O-(C1-C10)-alquil, -0C0-C0-0-(C3-Cl3)-cicl0alquil, -0C0-0-(C,-C|())-alquil, -0C0-0-(C3-C13)-cicl0alquil, -OCO-NH-(CrClo)-alq Lii 1, -OCO-NI l-(C3-C,3)-cicloalquil, -OCO-N-I(C1-Cio)-alquil |2, -OCO-N-|(C3-C,3)-cicloalquil |2, -OCO-Nl 1S02-(C,-C|0)-alquil, -0C0-NHS02-(C3-C,3)-cicl0alquil, -NH2, -NH-(CrC8)-alquil, -N-|(C,-C8)-alquil]2, -NO2 e -CN.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se à nova c segura 1 ϊβ-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona, composto de fórmula I, e saisΠ si o logicamente aceitáveis da mesma.
O composto de fórmula í pode estar na forma de diastereômeros emisturas dos mesmos. Conforme usado neste relatório, qualquerforma cstcrcoisomerica inclui diastereômeros e misturas dosmesmos.
Abaixo, referência ao composto de fórmula I inclui um compostode fórmula 1 c sais íísiologicamcntc aceitáveis do mesmo.Quanto aos vários grupos abrangidos pelos termos genéricosusados aqui e em todo este relatório descritivo, aplicam-se asseguintes definições e explicações.
Conforme usado neste relatório 'alquil' pode ser de cadeia reta ouramificada e pode opcionalmente conter uma ou maisinsaturações c/ou podem ter um ou mais heteroátomosincorporados nos mesmos c opcionalmente, em cada caso ter umou mais átomos de hidrogênio substituídos por -F, -Cl, -Br, -I,-OH, -OCO-(Cι-C3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil, aril ou umradical hctcrocíclico.
Conforme usado neste relatório 'alquil incluindo uma ou maisinsaturações" tem o significado de 'alquenil' c/ou 'alquinif.Grupos alqui.1 cxcmplifícativos incluem ractil, ctil, /7-propil, /-propil, /3-bul.il, r-butil, /7-pentil, 3-pentil, 2-octil c outros. GruposalqucniJ cxcmplifícativos incluem etenil, propenil, 1-butenil, (Z)-2-bulcnil, (7s)-3-metilbut-2-enil,(/0-2,4-pcntadicnil, (Z)-3-hcptcnil c outros. Grupos alquinilcxcmplifícativos incluem etinil, propinil, 1-butinil, 2-butinil, 4-mctil-2-pentinil, 2,4-hcxadiinil c outros.
Conforme usado neste relatório 'cicloalquil' é significa sistemasde anel monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos e policíclicos taiscomo norbornil, adamantil e outros. O termo 'cicloalquil'conforme usado neste relatório pode opcionalmente conter umaou mais insaturações e/ou pode ter um ou mais heteroátomosincorporados no mesmo -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCO-(Ci-C3)-alquil, (C3-C|3)-cicloalquil, aril ou um radical heterocíclico.
Conforme usado neste relatório 'halogênio' ou 'grupo' halorefere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
Conforme usado neste relatório aril tem o significado dc sistemasde anel tais como fenil, naftil, antracenil, fenantril, de preferênciaaril c fenil.
Conforme usado neste relatório hetcrociclo ou um anelheterocíclico tem o significado de sistemas de anel que, além decarbono, também contem heteroátomos, tais como, por exemplo,nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Esta definição inclui aindasistemas de anel nos quais o heterociclo ou radical heterocíclico éfundido com anéis ben/eno. Hxemplos de heterociclos ou anéishctcrocíclicos são:
hctcroarilas, tais como
bcnzimidazolil,
1 -(C|-C6)-alquil|benzimidazolil,imidazolil,2- ou 3-tienil,
2- ou 3-furil,bcnzoxazolil,bcnzotiazolil,
2-, 3-ou 4-piridil,<formula>formula see original document page 12</formula>
E uma modalidade os compostos de fórmula I preferidos sãoselecionados dos compostos nos quais m, é 1
Em uma modalidade os compostos de fórmula 1 preferidos sãoselecionados dos compostos nos quais m, c 1 c P e Q sãohidroeênio.
Em uma modalidade os compostos de fórmula I são selecionadosdos compostos nos quais R4 representa a porção (A).
Em uma modalidade os compostos de fórmula I são selecionadosdos compostos nos quais R4 representa a porção (B).
Em uma modalidade os compostos de fórmula I são selecionadosdos compostos nos quais R4 representa a porção (C).
Em uma modalidade os compostos dc fórmula I são selecionadosdos compostos nos quais m, é 1; P e Q são ambos hidrogênio eR4 representa a porção (A).
Em uma modalidade os compostos de fórmula I são selecionadosdos compostos nos quais m, é 1; P e Q são ambos hidrogênio eR4 representa a porção (B).
Em uma modalidade os compostos de fórmula I são selecionadosdos compostos nos quais m, c 1; P c Q são ambos hidrogênio eR4 representa a porção (C).
Em urna modalidade os compostos de fórmula 1 são selecionadosdos compostos nos quais R6 c selecionado de um grupo queconsiste em (CrC8)-alquil, aril e um radical heterocíclico no qualo anel ou sistema dc anel é não-substituído ou substituído damaneira definida acima.
Em uma modalidade os compostos de fórmula I são selecionadosdos compostos nos quais R5 representa um grupo selecionado deR6, onde R6 e selecionado de um grupo que consiste em (CrC8)-alquil c um radical heterocíclico no qual o anel ou sistema dc anelé não-substituído ou substituído da maneira definida acima.Hm uma modalidade a presente invenção fornece I \fí-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona, um composto de fórmula I-A e csais fisiologicamcnte aceitáveis do mesmo:
<formula>formula see original document page 13</formula>Fórmula I-A
representa uma ligação simples ou dupla crepresenta a configuração a ou β.
onde
Z representa O, S;
R, representa hidrogênio ou metil que pode estar na configuraçãoou β, ou metileno;
R2 c R3 são iguais ou diferentes e cada um independentementerepresenta hidrogênio, halogênio ou um grupo metil;m 1 c 1,2 ou 3;
R6 representa um grupo selecionado de (C,-C8)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil, aril e um radical heterocíclico, onde o anel ou sistemade anel é não-substituído ou substituído com um ou maissubstitui intes selecionados de.
(CVQO-alquil, (C3-C,3)-cicloalquil, halogênio, 0-(C,-C8)-alquil,O-(C3-C13)-CiCloalquil, OCO-(C]-C3)-alquil, S(O)0.,(C1-C8)-alquil, COO-(CrC8)-alquil, -0C0-0-(C,-C3)-alquil,
-0C0-C0-0-(C|-C3)-alquil, CONH2, CONM-(C1-C<s)-alquil,CON-| (C1-C8)-alquil]2,
-Nl lCO-(C|-C8)-alquil, N-(CrCg)-alquil-CO-(CrC8)-alquil, -NI lC0-0-(CrC8)-alquil,
-N-(C|-C8)-alquil-C0-0-(C|-C8)-alquil, -Nl ICONH-(Ci-C8)-alquil,
-N-(C,-C8)-alquil-CONH-(C1-C8)-alquil, -NHC0NH-S02-(Cr
C8)-alquil,
-N-(C1-C8)-alquil-C0NH-S02-(C1-C8)-alquil, -NO2, -CN;
onde os grupos alquil ou cicloalquil podem opcionalmente conteruma ou mais insaturações c/ou podem ter um ou maisheteroátomos incorporados nos mesmos e opcionalmente, emcada caso ter um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCO-(C1-C3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil,aril ou um radical heterocíclico; com a condição de que quandoR4 representa a porção A onde R6 representa (C3-C|3)-cicloalquilopcionalmente contendo um ou mais heteroátomos incorporadosno mesmo, o heteroátomo não é nitrogênio;P c Q são independentemente selecionados de hidrogênio,halogênio e C, a C3 alquil;ou P c Q podem ser unidos ao átomo de carbono ao qual estãoligados para formar (C3-C8)-cicloalqüil como representado pelaporção (Λ-1):
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde m, c 1 e n2 c 0,1, 2, 3, 4 ou 5;ou P c R6 podem ser unidos para formar um sistema cíclico comorepresentado pela porção (A-2):
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde m, c 1 e n2 é O, 1, 2, 3 ou 4 e o anel G está opcionalmentepresente, onde G representa a (C3-C8)-cicloalquil, aril ou umradical hcterocíclico como definido acima;
R5 representa um grupo selecionado de R6, -O-R6 ou -N(R8)R6,onde R6 c como definido acima c R8 representa hidrogênio, (CrC6)-alquil ou (C3-C6)-cicloalquil;
Em uma modalidade os compostos de fórmula I-A sãoselecionados dos compostos onde
m, c 1; P e Q são ambos hidrogênio; R6 é selecionado do grupoque consiste em (C,-C8)-alquil, aril e um radical hetcrocíclico; ouonde m, c 1; P e Q são ambos hidrogênio; R6 c aril onde o anelou sistema de anel c não-substituído ou substituído da maneiradefinida acima; ou
onde R6 c fenil onde o anel ou sistema de anel é não-substituídoou substituído da maneira definida acima.
Em uma modalidade a presente invenção fornece 11/?-hidroxiandrosla-4-cno-3-ona, um composto de fórmula I-B e saisfisiologicamcntc aceitáveis do mesmo:<formula>formula see original document page 16</formula>
Fórmula I-Brepresenta a single bond ou double bond e
<formula>formula see original document page 16</formula> representa a configuração a ou p.onde
Z representa O, S;Rι representa hidrogênio ou metil que pode estar na configuraçãoa ou /?, ou mctileno;
R2 c 1*3 são iguais ou diferentes e cada um independentementerepresenta hidrogênio, halogênio ou um grupo metil;mι c 1,2 ou 3;1 o ITi2 c Oou 1;m3 cO ou 1;η ι c O, 1 ou 2;
P e Q são independentemente selecionados de hidrogênio,halogênio c C, a C3 alquil;X representa ou uma ligação dupla ou uma ligação tripla; e
J1Kc L são independentemente selecionados de um grupo queconsiste em hidrogênio, halogênio,
(C,-C10)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil, -OH, -O-(C,-C10)-alquil, -O-(C3-C|3)-cicloalquil,-OCO-(C1-C10)-alquil, -OCO-(C3-C13)-cicloalquil, -OCO-CO-O-(C,-C10)-alquil,
-0C0-C0-0-(C3-C|3)-cicl0alquil, -OCO-O-(C,-C10)-alquil, -0C0-0-(C3-C13)-cicl0alquil,
-OCO-Nl I-(C ι -C ι o)-alquil, -OCO-NH-(C3-C13)-cicloalquil, -OCO-N-|(C|-C|0)-alquil|2,
-OCO-N-I(C3-Ci3)-cicloalquil|2, -OCO-NHSO2-(CrC,0)-alquil,-OCO-Nl IS02-(C3-C,3)-cicloalquil, -CO-|(C3-Cin)N-ciclo|, -OCO-I (C3-C io)N-ciclo |,-NH2, -NH-(C1-C8)-alquil, -N-[(C1-C8)-alquil]2, -NO2, -CN, aril eum radical heterocíclico como definido acima;
ou J e K podem ser unidos ao átomo de carbono ao qual estãoligados para representar um grupo (C3-C13)-cicloalquil ou -CO- cL c como definido acima;
R5 representa um grupo selecionado de R6, -O-R6 ou -N(R8)R6,onde R6 é como definido acima c R8 representa hidrogênio, (C1-C6)-aiquii ou (C3-C6)-cic]oalquil;
Km uma modalidade os compostos de fórmula I-B sãoselecionados dos compostos onde, m, é 1; P c Q são amboshidrogênio; X representa ou uma ligação dupla ou uma ligaçãotripla; m2 é 0; m3 é 0; n, é 1 e J, K e L são independentementeselecionados de hidrogênio, halogênio, -OH, -OCO-(CrC10)-alquil e -OCO-O-(CrC10)-aIquil.
De preferencia,
HB-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona, composto de fórmula I-B,, csais fisiologicamentc aceitáveis do mesmo:
onde
X representa O ou S;
R1 representa hidrogênio ou metil que pode estar na configuraçãoa ou β, ou mctileno;
R2 c R3 são iguais ou diferentes c cada um independentementerepresenta hidrogênio, halogênio ou um grupo metil;
R5 representa um grupo selecionado de (C,-C,0)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil,
-O-(C1-C10)-alquil, aril ou um anel heterocíclico onde o anel ousistema de anel é não-substituído ou substituído com um ou maishalogênio, -OH, (C1-C3)-alquil, -0-(C,-C3)-alquil, (C3-C13)-
<formula>formula see original document page 17</formula>
Fórmula I-Bcicloalquil; onde os grupos alquil ou cicloalquil podemopcionalmente conter uma ou mais insalurações e/ou podem terum ou mais heteroátomos incorporados nos mesmos eopcionalmente cm cada caso ter um ou mais átomos dehidrogênio substituídos por halogcnio, -OH, (C,-C3)-a]quil, -O-(C1-C3)-alquil, (C3-C13)-Cicloalquil; em 1 c 1;ITi2 c Oou 1;m3 c 0 ou 1;η 1 é 0, 1 ou 2;
P c Q são hidrogênio;
X representa ou uma ligação dupla ou uma ligação tripla; eJ, K c L são independentemente selecionados dc um grupo queconsiste cm hidrogênio, halogcnio, (C,-Cl0)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil, -OU, -O-(CrC10)-alquil, -0-(C3-C,3)-cicloalquil, -OCO-(C, -C,0)-alquil, -OCO-(C3-C,3)-cicloalquil, -OCO-CO-O-(C, -C,o)-alquil, -0C0-C0-0-(C3-C,3)-cicloalquil, -0C0-0-(C, -Cio)-alquil, -0C0-0-(C3-C13)-cicl0alquil, -OCO-NH-(CrC10)-alquil, "Oco-NH-(C3-C13)-CiCloalquil, -OCO-N-I (C1-C10)-alquil |2, -OCO-N-I (C3-C 13)-cicloalquil|2, -OCO-Nl ISO?-(CrClü)-alquil, -0C0-NHS02-(C3-C13)-cicl0alquil, -Nll2, -Nl !-(C1-C8)-alquil, -N-|(CrC8)-alquil|2, -NO2 e -CN.Mais prcferivelmente,
1 1 β-hidroxiandrosta-4-cno-3-ona, composto de fórmula I-B, esais HsioIogicamcntc aceitáveis do mesmo:
onde
X representa S;
R1 representa hidrogênio ou metil que pode estar na configuração
<formula>formula see original document page 18</formula>
Fórmula I-Ba ou β, ou metileno;
R2 c R3 são iguais ou diferentes e cada um independentementerepresenta hidrogênio, halogênio ou um grupo metil;
R5 representa um grupo selecionado de (C,-C10)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil,
-0-(C1-C10)-alquil, aril ou um anel heterocíclico onde o anel ousistema de anel é não-substituído ou substituído com um ou maishalogênio, -OU, (C,-C3)-alquii, -0-(C,-C3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil; onde os grupos alquil ou cicloalquil podemopcionalmente conter uma ou mais insaturações e/ou podem terum ou mais heteroátomos incorporados nos mesmos copcionalmente cm cada caso ter um ou mais átomos dehidrogênio substituídos por halogênio, -OH, (C,-C3)-alquil, -O-(C1-C3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil; e
m, C 1;
m2 e 0;
m3 c 0;
m1 é 0, 1 ou 2;
P e Q são hidrogênio;
X representa uma ligação tripla; c
J, K e L são independentemente selecionados de um grupo queconsiste cm hidrogênio, halogênio, (CrC10)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil, -011, -O-(C,-C10)-alquil, -0-(C3-C13)-cicloalquil, -OCO-(C)-Cιo)-alquil, -OCO-(C3-C13)-cicloalquil, -OCO-CO-O-(C|-C|())-alquil, -0C0-C0-0-(C3-C13)-cicl0alquil, -0C0-0-(CrC10)-alquil, -0C0-0-(C3-C13)-cicl0alquil, -OCO-NH-(CrClo)-alq uil, -OCO-NH-(C3-C, 3)-cicloalquil, -OCO-N-1 (C, -C, „)-alquil|2, -OCO-N-[(C3-C13)-cicloalquil]2, -OCO-NMSO.-íC,-C10)-alquil, -0C0-NHS02-(C3-C13)-cicl0alquil, -NIi2, -Nl !-(C1-C8)-alquil, -N-|(CrCg)-alquilJ2, -NO2 e-CN.
l-m uma modalidade a presente invenção fornece 1 \β-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona, um composto de fórmula I-C c saisfisiologicamente aceitáveis do mesmo:<formula>formula see original document page 20</formula>
Fórmula I-C
representa uma ligação simples ou dupla crepresenta a connguraçao α ou β.
onde
Z representa S;
R1 representa hidrogênio ou metil que pode estar na configuraçãoa ou β, ou metiIeno;
R2 c R3 são iguais ou diferentes e cada um independentementerepresenta hidrogênio, halogênio ou um grupo meti!;m1 c 1,2 ou 3;
P e Q são independentemente selecionados de hidrogênio,halogênio e C, a C3 alquil;
R7 representa um grupo selecionado de halogênio, CO-aril e R6,onde o anel aril de CO-aril é não-substituído ou substituído comum ou mais substituintes como definido acima para o anel ousistema de anel;
R6 representa um grupo selecionado de (C,-C8)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil, aril c um radical hcterocíclico, onde o anel ou sistemade anel c não-substituído ou substituído com um ou maissubstituintes selecionados de(C1-C8)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil, halogênio, 0-(C,-C8)-alquil,0-(C3-Cl3)-cicloalquil, OCO-(C,-C3)-alquil, S(O)iw(CrC8)-alquil, COO-(CrC8)-alquil, -0C0-0-(C,-C3)-alquil,-0C0-C0-0-(CrC3)-alquil, CONll2, CONI l-(C,-C8)-alquil,CON-|(C|-C8)-alquil|2,-Nl ICO-(C, -C8)-alquil, N-(C, -C8)-alquil-CO-(C, -C8)-alquil, -NI lC0-0-(C]-C8)-alquil,-N-(C,-C8)-alquil-CO-()-(C, -C8)-alquil, -NIICONI I-(C, -C8)-alquil,-N-(C1-C8)-alquil-CONH-(C1-C8)-alquil, -NHC0NII-S02-(CrC8)-alquil,
-N-(C1-C8)-alqui]-C0NH-S02-(C1-C8)-alquil, -NO2, -CN;onde os grupos alquil ou cicloalquil podem opcionalmente conteruma ou mais insaturações e/ou podem ler um ou maisheteroátomos incorporados nos mesmos e opcionalmente, emcada caso ter um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCO-(CrC3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil,aril ou um radical heterocíclico;
R5 representa um grupo selecionado de R6, -O-R6 ou -N(R8)R6,onde R6 e R8 são como definidos acima.
Km uma modalidade os compostos de fórmula I-C sãoselecionados dos compostos nos quais m, c 1; P c Q são amboshidrogênio c R7 representa R6 onde, R6 c selecionado do grupoque consiste cm (CrC8)-alquil ou aril onde o anel ou sistema deanel c não-substituído ou substituído da maneira definida acima.Sais Hsiologicamente aceitáveis são particularmente adequadospara aplicações médicas, devido a sua maior solubilidade emágua em relação aos compostos de partida ou de base. Sais deadição de ácido fisiologicamente aceitáveis adequados doscompostos da invenção podem ser sais de ácidos inorgânicos talcomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, e outrosou de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético,ácido benxenossulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico e outros.Exemplos de sais básicos fisiologicamente aceitáveis adequadossão sais de amônio, sais de metal alcalino tais como sais de sódioe sais de potássio e sais de metal alcalino terroso tais como saisde magnesio c sais de cálcio.
Os compostos de fórmula I são úteis na medicina humana ouveterinária, em particular como agentes antiinflamatórios eantialérgicos.
Os compostos de fórmula I possuem efeitos antiinflamatórios ouantialérgicos potencialmente benéficos, que são demonstrados,por exemplo, por sua capacidade de se ligar ao receptor deglicocorticóidcs in vitro; c inibir modelos de edema de orelhainduzido por óleo dc crotão, granuloma induzido por pelota dcalgodão, edema pulmonar induzido por Sephadex in vivo, semeausar efeitos colaterais sistêmicos como involução do timo,maior deposição de glicogênio hepático, ou considerávelalteração no peso corporal.
I odas as referencias a compostos de fórmula (I) neste relatórioreIcrem-sc a um composto/compostos de fórmula (I) e aos saisdos mesmos.
A presente invenção fornece um processo para a preparação doscompostos dc fórmula I, compreendendo reagir o composto dcfórmula II, com R4-Y5 um composto de fórmula III (Esquema-I):
<formula>formula see original document page 22</formula>
Esqucma-I
representa uma ligação simples ou dupla erepresenta a configuração a ou β.onde X representa O ou S;
R1, R2, R3, R4 c R5 são como definidos acima; Y representa umgrupo dcslocável;
No composto de fórmula III, Y representa um grupo deslocáveladequado. Um grupo deslocável adequado é qualquer grupo quepela reação dc um composto dc fórmula II com o composto defórmula III, facilita a formação de um composto de fórmula I. Porcxcmplo, Y pode ser halogcnio, um grupo alquiIsuIfonato ouari Isu I Ionato, como um grupo metanossulfonato, p-toluenossuIfonato ou trifluormetanossulfonato.Ivm uma modalidade a presente também fornece um composto defórmula I-A c um processo para a preparação dc um composto dcfórmula IA compreendendo reagir um composto de fórmula II-Ado tipo ácido carboxílico (um composto dc fórmula II, onde Z c<formula>formula see original document page 23</formula>
Ο) ou um composto de fórmula II-B do tipo ácido carbotióico(um composto dc fórmula II, onde Z é S) com um composto defórmula III-A (Esquema-II):
<formula>formula see original document page 23</formula>
Esqucma-II
representa uma ligação simples ou dupla e
^^^ rcprcsenta a configuração a ou β.onde X representa O, S;
R1, R2, R3, R5. R6. Υ, P, Qem1 são como definidos acima;As reações representados pelos Esquemas I ou II podem servantajosamente realizadas em um solvente ou sistema desolventes polar orgânico inerte adequado, por exemplo, acetona,acetonitrila, N,W-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida,dimetil sulfóxido e outros ou uma mistura dos mesmos, napresença dc uma base adequada, por exemplo, carbonatos demetal alcalino ou de metal alcalino terroso como carbonato depotássio, carbonato dc sódio, bicarbonato de sódio c outros
Os compostos de fórmula II de partida ou são conhecidos naliteratura ou podem ser preparados seguindo-se métodosconhecidos, por exemplo, Gordon J. Phillips et al„ J. Mcd.Chem., 37, 3717-3729 (1994); Patente US N0 4335121;pubiicaçãn PCT N0 WO 04/001369 ou WO 04/039827, aquiincorporados a título de referencia.
O Iisquema-III representa uma seqüência reacional segundo aqual é possível preparar o composto de fórmula II.<formula>formula see original document page 24</formula>
Esquema-ÍII
De preferência, os compostos de fórmula II-A (composto defórmula II, onde Z é O) podem ser preparados por tratamento deum composto de fórmula IV-A com compostos de fórmulaR5COOH ou um derivado ativo do mesmo tal como um éster,anidrido ou halogeneto ativado do mesmo, especialmente umhal-ogcηcto- de ácido, por exemplo, um cloreto de ácido, napresença de uma base orgânica como trietilamina ou de uma baseinorgânica como carbonato de potássio. Para compostos deFormula II-A, onde R5 representa -O-R6 ou -N(R8)R6, o compostode fórmula IV-A c reagido com o R6-O-CO-Y' ou R6(R8)N-CO-Y' correspondente onde Y' representa um grupo deslocávcl talcomo halogeneto, 4-nitrofcnolato etc., na presença de uma baseorgânica como trietilamina ou de uma base inorgânica comocarbonato de potássio. Para obter compostos de fórmula II-A,onde R5 representa -N(R8)R6, e R8 é hidrogênio, o composto defórmula IV-A pode ser reagido com o isocianato OCN-R6correspondente. Os compostos de fórmula IV-A podem serpreparados por oxidação de compostos de fórmula V na presençadc um agente oxidante químico como ácido periódico ou periodato dc sódio.
De preferência, os compostos dc fórmula II-B (composto dcfórmula II, onde Z é S) podem ser preparados a partir docomposto de fórmula II-A por reação inicial com cloreto de NtN-dimctiltiocarbamoil, seguida de aminólise do anidrido mistorcarranjado resultante com dietilamina, ou metanólise pormetanol e carbonato de potássio, ou reação com hidrossulfeto desódio em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimelformamida.
Os compostos de fórmula II-B, onde Z é S também podem serreparados por tratamento de um composto de fórmula IV-B comcompostos de fórmula R5COOH ou um derivado ativo do mesmotal como um éster, anidrido ou halogeneto ativado do mesmo,especialmente ura halogeneto de ácido, por exemplo, um cloretode ácido, na presença de uma base orgânica como trietilamina oude uma base inorgânica como carbonato de potássio. Noscompostos de fórmula II-B onde R5 representa -O-R6 ou -N(R8)R6, o composto de fórmula IV-B é reagido com o R6-O-CO-Y' ou R6(R8)N-CO-Y' correspondente onde Y' representa umgrupo dcslocável tal como halogeneto, 4-nitrofcnolato ele., napresença dc uma base orgânica como trietilamina ou de uma baseinorgânica como carbonato de potássio.
Os compostos de fórmula IV-B, onde Z é S podem ser preparadosa partir de um composto de fórmula IV-A por ativação docarbonil com 1 ,Γ-carbonildiimidazol c reaction com su Iieto dehidrogênio ou hidrossulfeto de sódio em um solvente adequado,por exemplo, N,N-dimctilformamida.
Os compostos dc fórmula II podem ser convenientemente usadoscomo sais de adição de ácido dos mesmos, de preferência naforma cristalina. Pode-se usar qualquer sal de adição de baseadequado, por exemplo, sal de sódio ou de potássio.O composto de fórmula III-A são conhecidos ou podem serpreparados por métodos conhecidos na literatura.
Em uma modalidade a presente invenção fornece um compostode fórmula I-B c um processo para preparação do mesmocompreendendo reagir um composto de fórmula II-A do tipoácido carboxílico (um composto dc fórmula II, onde Z é O) ouum composto de fórmula II-B do tipo ácido carbotióico (umcomposto dc fórmula II, onde Z é S) com um composto dcformula III-B (Hsquema-IV)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Esqucma-IV
representa uma ligação simples ou dupla e
<formula>formula see original document page 26</formula>representa a configuração a ou β.onde Z representa O ou S;R1, R2, R3, R5. Υ, P, Q, J, K, L, m, e n, são como definidos acima,X representa ou uma ligação dupla ou uma ligação tripla, m2 é 0ou 1 e m3 cO ou 1;
O composto de fórmula I-B pode ser preparado por alquilação deum composto de fórmula II com um composto de fórmula MI-B,vantajosamente realizada em um solvente polar orgânico inerte,por exemplo, acctona, acetonitrila, W,W-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido e outros na presença de umabase adequada, por exemplo, carbonatos de metal alcalino ou demetal alcal ino terroso como carbonato de potássio, carbonato desódio, bicarbonato de sódio c outros. O composto de fórmula III-B são conhecidos ou podem ser preparados por métodosconhecidos na literatura.
im uma modalidade preferida, a presente invenção fornece umcomposto de fórmula I-C e um processo para preparação domesmo compreendendo reagir um composto de fórmula VI comum composto de fórmula III-C (Ksquema-V):
<formula>formula see original document page 26</formula>
Esqucma-Vrepresenta uma ligação simples ou dupla e
^^^ representa a conhguraçao a ou p.
onde Z representa S;
R1, R2, R3, R5, R7, Υ, P, Q e m, são como definidos acima;
O composto dc fórmula I-C pode ser preparado pela alquilação deum composto de fórmula VI com um composto de fórmula III-C,vantajosamente realizada em um solvente polar orgânico inerte,por exemplo, acctona, acctonitrila, N,N-dimetilformamida, N,N-dimctilacctamida, dimetil sulfóxido e outros na presença dc umabase adequada, por exemplo, carbonatos de metal alcalino ou demetal alcalino terroso como carbonato de potássio, carbonato desódio, bicarbonato dc sódio e outros. O composto de fórmula ΠΙ-Ο e conhecido ou pode ser preparado por métodos conhecidos naliteratura.
O composto de fórmula VI pode ser preparado por oxidação dcum composto dc fórmula II-B com um agente oxidante, porexemplo, peróxido de hidrogênio, uréia-peróxido de hidrogênio,ácido pcracctico, ácido m-cloroperbenzóico, periodato de sódio eoutros cm um solvente orgânico polar tal como metanol, etanol,2-propanol, ácido acctico c outros.
O composto de fórmula I e sais fisiologicamente aceitáveis domesmo também podem ser usados como intermediários para apreparação dc deri vados dos mesmos, por exemplo, o grupo -Ol lpode ser convertido cm um grupo halo ou pode ser acetilado,sulfonato etc.
Λ presente invenção também se refere a formas de dosagem paraaplicação local que dependem do tipo preciso de formulação a serpreparada mas que geralmente variam dentro da faixa de 0,001 a10% em peso. Em geral, no entanto, para muitos tipos depreparações vantajosamente a proporção usada varia dentro dafaixa dc 0,005 a 1% c de preferência 0,01 a 0,5%. No entanto, empós para inalação ou insuflação a proporção usada pode variardentro da faixa de 0,1 a 5%. A dose diária pode variar c vaidepender da condição sendo tratada, e da duração do tratamentodesejado.Km uma modalidade, a quantidade de um composto de acordocom a fórmula I usada para atingir o efeito biológico desejadodepende de inúmeros fatores, por exemplo do compostoespecífico selecionado, do uso pretendido, do tipo deadministração e do estado clínico do paciente. Em geral, a dosediária varia na faixa de 0,01 mg a 500 mg (tipicamente de 0,1 mga 10 mg). As formulações de dose individual para administraçãooral tais como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas podemconter, por exemplo, de 0,1 a 500 mg, tipicamente de 1 mg a 100mg.
No caso de sais fisiologicamente aceitáveis, as massas acimamencionadas referem-se à massa do composto livre no qual sebaseia o sal de adição. O composto usado para a proíilaxia outerapia pode ser os compostos de acordo com a fórmula 1, ou, emurna modalidade, eles estão presentes na forma de urnacomposição farmacêutica junto com um carreador aceitável. Hmuma modalidade, o carreador deve ser naturalmente aceitável, nosentido de que ele c compatível com os outros componentes dareferida composição e não c prejudicial para a saúde do paciente.O carreador pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é deprelcrência formulado com o composto como uma doseindividual, por exemplo como um comprimido que pode conterde 0,005% a 95% em peso do composto ativo. As composiçõesfarmacêuticas da invenção podem ser preparadas de acordo comqualquer um dos métodos farmacêuticos conhecidos quecompreendem essencialmente misturar os componentes com oscarrcadorcs c/ou cxcipicntes farmacoiogicamcntc accitávcis.Um outro aspecto da presente invenção refere-se à formulação decompostos de fórmula í em uma forma adequada paraadministração a um indivíduo.
As composições farmacêuticas da invenção são aquelas que sãoadequadas para administração oral, retal, tópica, pcroral (porexemplo sublingual) e parcntcral (por exemplo subcutânca,intradérmica ou intra-articular), embora a forma de administraçãomais adequada dependa em cada caso individual da natureza e daseveridade da doença a ser tratada c da natureza do composto deacordo com I usado em cada caso. Formulações revestidas comaçúcar c formulações de liberação lenta revestidas com açúcartambém estão incluídas dentro do escopo da invenção. Em umamodalidade, preferencia c dada a formulações resistentes a ácidosa formulações entéricas. Revestimentos entéricos adequadosincluem ftalato de acetato de celulose, ftalato de polivinil acetato,ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos deácido metacrílico e metil metacrilato.
Compostos farmacêuticos adequados para administração oralpodem estar presentes cm unidades separadas como, porexemplo, cápsulas, cápsulas de gelatina vazias, pastilhas oucomprimidos, que em cada caso contem uma quantidadeparticular do composto de acordo com I; como pós ou grânulos;como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou nãoaquoso; ou como uma emulsão de óleo em água ou de água cmóleo. listas composições podem ser preparadas de acordo comqualquer método farmacêutico adequado que inclui uma etapa naqual o composto··ativo e o carreador (que pode compreender umou mais componentes adicionais) são colocados em contato. Bmgeral, as composições são preparadas por misturação uniforme chomogênea do composto ativo com um líquido e/ou um carreadorsólido finamente dispersado, depois do que o produto émodelado, se necessário. Assim um comprimido, por exemplo,pode ser preparado por prensagem ou modelagem de um pó ougrânulos do composto, onde apropriado com um ou maiscomponentes adicionais. Comprimidos prensados podem serpreparados por tabletagem do composto em forma de escoamentolivre, por exemplo um pó ou grânulos, misturado, ondeapropriado, com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte e/ouum ou mais agentes tensoativos/dispersantes em uma máquinaadequada. Comprimidos moldados podem ser preparados pormoldagem do composto pulvcrulcnto, umcdecido com umdiluente líquido inerte, em uma máquina adequada.
As composições farmacêuticas que são adequadas paraadministração pcroral (sublingual) incluem trociscos que contêmum composto de acordo com a fórmula I com um agenteflavori/.antc, normalmente sacarose e goma arábica ou tragacanto,c pastilhas que compreendem o composto em uma base inerte talcomo gelatina c glicerol ou sacarose e goma arábica. Ascomposições farmacêuticas adequadas para administraçãoparcnteral podem, por exemplo, compreender preparaçõesestéreis de um composto de acordo com a fórmula I. Estaspreparações podem ser administradas por via intradérmica,embora elas também possam ser administradas por viasubcutânca, intramuscular ou intra-articular como uma injeção.Essas preparações podem ser preparadas por misturação docomposto com água e transformação da solução obtida em estéril.As composições injetáveis da invenção geralmente contêm de0,01 a 5% cm peso do composto ativo.
As composições farmacêuticas adequadas para administraçãoretal são apresentadas como supositórios de dose individual.Estes podem ser preparados por misturação de um composto deacordo com a fórmula 1 com um ou mais carreadores sólidosconvencionais, por exemplo manteiga de cacau, e moldagem damistura resultante.
As composições farmacêuticas adequadas para aplicação tópica àpele podem ser apresentadas como pomadas, cremes, loções,pastas, sprays, acrosóis ou óleos. Os carreadores que podem serusados incluem, por exemplo, geléia de petróleo, lanolina,polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destassubstâncias. Em uma modalidade, o composto ativo está presentecm uma concentração variando de 0,1 a 15%, por exemplo de 0,5a 2%, cm peso da composição.
A administração transdérmica também é possível. Ascomposições farmacêuticas adequadas para administraçãotransdérmicas podem ser apresentadas como cmplastrosindividuais, que são adequados para contato íntimo prolongadocom a epiderme do paciente. Iais emplastros contêmadequadamente o composto ativo em uma solução aquosaopcionalmente tamponada, dissolvida e/ou dispersada em umadesivo ou dispersada cm um polímero. Uma concentraçãoadequada do composto ativo é de aproximadamente 0,1% a 35%,de preferencia aproximadamente 1 a 15%. Uma possibilidadeparticular c a liberação do composto ativo por elelrotransporte ouionoforese, como descrito, por exemplo, em PharmaceuticalResearch, 2(6): 318 (1986).
Em uma modalidade preferida os compostos de fórmula I sãoadaptados para administração local. Administração localconforme usado neste relatório inclui a administração porinsufl ações e inalação. Os vários tipos de formas de dosagemúteis para administração local incluem pomadas, loções, cremes,géis, espumas, preparações para distribuição Iransddrmica porem ρ lastros, pós, sprays, acrosóis, cápsulas ou cartuchos para usoem um inalador ou insuflador ou gotas (por exemplo, gotasoculares ou nasais), soluções/suspensões para nebulizaçào,supositórios, pessários, cnemas de retenção, e comprimidos oupelotas masticáveis ou mastigáveis ou preparações dem icroencapsulação.
Pomadas, cremes c géis podem, por exemplo, ser formulados comuma base aquosa ou oleosa com a adição de um agente espessantee/ou gclificantc e/ou solventes adequados. Tais bases podemassim incluir, por exemplo, água e/ou óleo tais como parafinalíquida ou um óleo vegetal tal como óleo de amendoim ou óleode rícino, ou um solvente tal como polietileno glicol. Agentesespessantes e agentes gelificantes que podem ser usados deacordo com a natureza da base incluem vaselina mole, estearatode alumínio, álcool cetoestcarílico, polietileno glicóis, lanolina,cera de abelha, carboxipolimelileno e derivados de celulose, c/ougliceril monoestearato c agentes emulsificantes não-iônicos.
Pós para aplicação externa podem ser formados com a ajuda dequalquer base de pó adequada, por exemplo, talco, lactose ouamido. Gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ounão aquoso compreendendo também agentes, agentessolubilixantes, agentes suspensores ou preservativos.Composições spray podem por exemplo ser formuladas eomosoluções ou suspensões aquosas ou eomo aerosóis distribuídos deembalagens pressurizadas, tais eomo um inalador de dosepredeterminada, com o uso de um propelente liqüefeitoadequado. Composições aerosóis adequadas para inalação podemser uma suspensão ou uma solução e geralmente contêm umcomposto de fórmula I e um propelente adequado tal como umfluorcarbono ou um clorofluorcarbono contendo hidrogênio oumisturas dos mesmos, particularmente hidrofkioralcanos,especialmente 1,1,1,2-tetrafluoretano, 1,1,1,2,3,3,3-hcptafluor-/7-propano ou uma mistura dos mesmos. A composição acrosolpode opcionalmente conter cxcipicntcs de formulação adicionaisbastante conhecidos na literatura tais como tensoativos porexemplo ácido olcico ou Iecitina e co-solventcs por exemploctano 1.
Vantajosamente, as formulações da invenção podem serlamponadas pela adição de agentes tamponantes adequados.Cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuílador, porexemplo gelatina, podem ser formulados contendo uma misturade pó ou para inalação de um composto da invenção uma base depó adequada tal como lactose ou amido. Cada cápsula oucartucho geralmente pode conter entre 20 ^ig - 1000 ^ig docomposto de fórmula I. Alternativamente, o composto dainvenção pode ser apresentado sem excipientes tais como lactose.
A proporção do composto ativo de fórmula I nas composiçõesiocais de acordo com a invenção depende do tipo preciso deformulação a ser preparada mas geralmente vai variar dentro dafaixa de 0,001 a 10% em peso. Geralmente, no entanto, paramuitos de preparações vantajosamente a proporção usada vaivariar dentro da faixa de 0,005 a 1% e de preferência 0,01 a0,5%. No entanto, nos pós para inalação ou insuflação aproporção usada vai variar dentro da faixa 0,1 a 5%.As formulações aerosóis são de preferência preparadas demaneira que cada dose predeterminada ou "jato" de acrosolcontenha 20 ^ig - 2000 μ^ de preferência cerca de 20 μg - 500dc um composto de fórmula I. A administração pode ser feitauma vez ao dia ou várias vezes ao dia, por exemplo 2, 3, 4 ou 8vezes, dando por exemplo 1, 2 ou 3 doses cada vez. A dose diáriatotal com um aerosol vai variar dentro da faixa de 100 μg - 100 0ig, dc preferencia 200 μg - 200 0 ^ig. A dose diária total e a dosepredeterminada distribuída por cápsulas c cartuchos cm uminalador ou insufiador geralmente será o dobro daquelaadministrada com formulações acrosóis.
A preparação tópica pode ser administrada por uma ou maisaplicações por dia à área afetada, um curativo oclusivo pode servantajosamente usado. IJma distribuição contínua ou prolongadapode ser obtida por um sistema dc reservatório adesivo.Uma composição farmacêutica pode ser uma solução oususpensão compreendendo uma concentração tcrapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula I, com ou sem outros bioativoscm concentrações farmaceuticamente eficazes. A composiçãopode adicionalmente compreender vários excipientesíarmaccuticamcnte aceitáveis tais como agentes quclanlcs,modi Hcadores do pll, tampões, aumentadores de viscosidade,agentes dc isotonicidadc, solubilizantcs, preserv ativos,antioxidantes e outros.
IJm composto dc fórmula I pode ser formulado na forma desistemas de distribuição drogas tais como soluções formadoras degel.
Para administração interna os compostos de acordo com ainvenção podem, por exemplo, ser formulados dc maneiraconvencional para administração oral, parenteral ou rctal. Asformulações para administração oral incluem xaropes, elixires,pós, grânulos, comprimidos e cápsulas que tipicamente contemexcipientes convencionais tais como agentes aglutinantcs, cargas,lubrificantes, desinlcgrantes, agentes umcctantcs, agentessuspensores, agentes cmulsificantes, preservativos, saisíamponantes, agentes flavorizantcs, corantes c/ou adoçantes,conforme apropriado. No entanto, são preferidas as formasunitárias dc dosagem descritas abaixo.Formulações revestidas revestidas cntcricas ou de liberação lentapodem ser vantajosas, particularmente para distúrbios dointestino inflamado.
Kormas de preparação preferidas para administração interna sãoformas unitárias de dosagem, i.c., comprimidos e cápsulas. Taisformas unitárias de dosagem contêm de 0,01 mg a 20 mg, depreferência de 2,5 mg a 10 mg dos compostos da invenção.A presente invenção fornece uma composição farmacêuticacompreendendo 1 l,fl-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona, um compostode fórmula í e sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo.
A presente invenção cm uma modalidade fornece umacomposição farmacêutica compreendendo 1 l/i-hidroxiandrosla-4-cno-3-ona, um composto de fórmula I-A, e sais fisiologicamenteaceitáveis do mesmo.
A presente invenção cm uma modalidade fornece umacomposição farmacêutica compreendendo 1 1/i-hidróxi androsía-4-eno-3-ona, um composto de fórmula I-B, sais fisiologicamenteaceitáveis do mesmo.
A presente invenção em uma modalidade fornece umacomposição farmacêutica compreendendo 1 l^-hidroxiandrosta^-cno-3-ona, um composto de fórmula I-C, e sais fisiologicamenteaceitáveis do mesmo.
A invenção é ilustrada porem não limitada pela descrição contidanos exemplos a seguir.IiX KM P LOSExcmplo 1
Ácido 9,1 1 -Lpoxi-17oc-hidroxi-16a-metil-3-oxandrosia-1,4-dieno-1 7P-carboxílico
Uma solução de ácido periódico (4.59g, 0.020lmol) cm água(25ml) (preparada por aquecimento até 50-55°C e em seguidaresfriamento para 30-35°C) foi adicionada cm gotas a umasuspensão agitada dc 17a,21-dihidroxi-9,l 1-epoxi-l 6a-mcli Iprcgna-1,4-dicno-3,20-diona (5.0g, 0.0134mol) emIelrahidrofLirano (25ml) a 0-5°. A mistura reacional foi agitada a0-5°C por 2 horas, água foi adicionada à mistura reacional a 0 -5°C. O produto precipitado foi filtrado, lavado com água, esecado para dar o composto título como um sólido branco (4.75g,98.7%).
1Il NMR (400 MHz in CDCl3), & 0, 92(d, J 6, 99Hz, 311), 1,04(s, 311), 1, 29-1, 36(m, 111), 1, 44(s, 311), 1, 41-1, 82(m, 411),2,12-2, 94(m, 611), 3,19(s, III), 3, 55-3, 65(m, III), 6,ll(s, 1H),6,14(dd, .7,-10, 09IIz, J2=I, 681 lz, 1H), 6, 60(d, J 10, 06Hz,III).
Hxcmplo 2
Ácido 9,1 1 -Hpoxi-17a-| (2-furanilcarbonil)oxi] 16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17[3-carboxílico
A uma suspensão de ácido 9,11 -epoxi-17a-hidroxi-16a-mcti!~3-oxoandrosta-1,4-dieno-17/^carboxüico (4.5g, 0.012mol) emacctona (25ml) a 10-15°C foram seqüencialmente adicionadostrietilamina (5.3ml, 0.038mol) e cloreto dc 2-furoil (4.96g,0.038mol). Depois de agitar por 4 horas a 25-30°C, dictilamina(2.63ml, 0.025mol) foi adicionada cm gotas a 10-15°C e emseguida agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois dissoa mistura reacional foi acidificada para pll 1,0 - 1,5 a 0 - 5°C, oproduto precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado paradar o composto título como um sólido branco (5.96g, 99%).
1H NMR (400 MIIz in CDCl3+DMSO-d6), £ 0, 98(d, J 7,091Iz, 311), l,07(s, 311), l,25-l,48(m, 211), l,46(s, 311), 1,66-1,81 (m, 311), 2, 02-2, 74(m, 6H), 3, 26(s, 1H), 3, 26-3, 32(m, III), 6,19(s, III), 6, 22(dd, J1 10,13Hz, J2=--1, 76Hz, III), 6,53(dd, J1-3, 44Hz, J2=I, 61IIz, III), 6, 64(d, J=IO, 0411/, III ),7,1 5(d, J 3, 37Hz, III), 7, 62(d, J 0,811Iz, III).Hxcmplo 3
17β-| (N,N-Dimctilcarbamoyl)thio |carbonil-9,11 -epoxi-17α-| (2-furan i lcarbon il)oxi'| -16a-mctil-3-oxoandrosta-l ,4-dicno
Uma solução de ácido 9,1 l-epoxi-17a-[(2-furanilearbonil)oxi|16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dicno-17/^-carboxíIico (7. Og,
0.0129mol) c cloreto de A/W-dimctiltiocarbamoil (2.74g,0.0259mol) em tetrahidrofurano (35ml) foi resfriada para umatemperatura de 10 a 15°C e tratada com trietilamina (2.86g,0.0283mol) e iodeto de tetrabutilamônio (0.5g). A misturarcacional foi então aquecida até a temperatura ambiente, agitadapor 4 horas e cm seguida foi adicionada /V,A/-dimetiIacctamida(21 ml) seguida de água (140ml). Λ mistura resultante foiresfriada para 0°C, o produto foi filtrado, lavado com água edried para dar o composto título como um sólido amarelo claro.(6.6g, 79,1%).
iIl NMR (400 MlIz in CDCl3+DMSO-d6), £ l,()l(d, J 7,1 111/.,311), 1,15(s, 311), l,41-l,49(m, 2H), l,46(s, 3H), l,72-l,87(m,311), 2,19-2,73(m, 6Ii), 3,06(s, 3H), 3,16(s, 3H), 3,30(s, III),3,30-3,32(m, III), 6,19(s, III), 6,22(dd, J1- 10,02Hz, J2 1,7411/.,1H), 6,58(dd, ./,=3,51Iiz, J2=I,68Hz, 1H), 6,64(d, J-10,09Hz,111), 7,22(d, J 3,5 II Iz;, 7,67(d, J-0,90Hz, 1H).Hxemplo 4
Ácido 9,1 1 -Hpoxi-17a-|(2-ruranilcarbonil)oxi |-l 7a-hidroxi-l 6a-meti 1-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17P-carbotióico
IJma suspensão de 1 Ίβ-\(Ν,W-dimetilcarbamoil)tio|carbonil-9,l 1-epoxi-17a-|(2-furanilcarbonil)oxi |-16a-metil-3-oxoandrosta-l ,4-dicno (5.0g, 0.0106 mol) c carbonato dc potássio (2.94g,0.0213mol) cm metanol (25ml) foi agitada à temperaturaambiente por 5 horas em uma manta dc nitrogênio. Em seguida,água foi adicionada à mistura reacional e a solução límpidaresultante foi lavada com tolucno. A camada aquosa contendo oproduto foi tratada com carvão vegetal e cm seguida acidificadacom 1 ICl 2 N até o pll atingir um valor entre 1,5 e 2,0. O produtoprecipitado foi filtrado, lavado com água, e secado para dar ocomposto título como um sólido esbranquiçado (3.6g, 83%).1H- NMR (400 MI-Iz in CDCl3), & 1,01 (d, 7=7,11Hz, 311), 1,12(s,311), 1,36-l,48(m, 2H), l,46(s, 311), l,72-l,81(m, 3H), 2,18-2,69(m, 611), 3,28-3,31(m, 1H), 3,31(s, 1H), 6,21(s, III), 6,25(dd,Ji 10,08Hz/, J2 1,761 Hz, 1H), 6,55(dd, J1=3,481 Hz, J2=I,61 Hz,1H), 6,63(d, J=10,061 Hz, IH ), 7,23(dd, J1= 3,451 Hz, J2= 0,581 Hz,1H), 7,64(d, J=0,971 Hz, IH).
Kxemplo 5
17 β-| (N,N-Dimetilcarbamoil)tio|carbonil-6a,9a-difluor-l 7a-|(2-furanil-carbonil)oxi|-l ip-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno
<formula>formula see original document page 37</formula>
Λ uma solução de ácido 6a,9a-difluor-l 7«-|(2-furan i lcarboni l)oxi|-l 1 /^hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17/^-carboxílico (12.3g, 0.025mol) c cloreto dc NtN-dimctiltiocarbamoil (9.29g, 0.075mol) cm Ictrahidrofurano(60ml) foi adicionada trictilamina (10.48ml, 0.075mol) a 10-15°C e iodeto de tetrabutilamônio (0.92g) e a mistura foi agitadapor 4 horas à temperatura ambiente. Dimetilacetamida (37ml) cágua (310ml) foram adicionadas à mistura reacional que foiagitada por 2 horas a 0°C. O sólido obtido foi filtrado, lavadocom água c secado para dar o composto título como um sólidobranco (14.3g, 99%).
1H NMR (400 MIIz in CDCl3+DMSO-d6), δ: l,00(d, J=7,101Iz,311), 1,19(s, 311), l,30-l,36(m, 111), l,54(s, 3H), l,63-2,00(m,311), 2,22-2,60(m, 411), 3,03(s, 311), 3,16(s, 3H), 3,31-3,36(m,111), 4,29(d, J= 8,91 Hz, 1H), 5,39(br-s, 1II), 5,43-5,59(m, III),6,22(s, III), 6,27(dd, J1=IO, 15Hz, J2=I,75Hz, 1H), 6,60(dd,J1 3,491 Iz, J2=I,70Hz, III), 7,15(d, J=3,46Hz, IH ), 7,26(d,>=9,8511/, 111), 7,80(d, J=0,92IIz, III).Kxcmplo 6
Ácido 6a,9a-Dií1uor-l 1 β-hidroxi-16P-mctil-3-oxo-l 7a-propioniloxiandrc)sta-l,4-dieno-17P-carbotióico
Uma suspensão de 17y^[(MA^-dimetilcarbamoil)tio]carbonil-6a,9a-diíluor-l 1 /^hidroxi-16/?-metil-3-oxo-17 a-propioniloxiandrosta-l ,4-dieno (5.Og, 9.27 mmol) em 75ml dedictilamina foi aquecida ao rclluxo por 8 horas. Λ misturarcacionai fria foi despejada em água gelada acidificada co UCl 2N para pl l 2 e extraída com ctil acetato. O extrato de ctil acetatofoi lavado com água, secado, e concentrado a vácuo. O resíduoobtido foi cristalizado a partir de ctil acetato para dar o compostotítulo como um sólido amarelo claro (3.2g, 73.7%)111 NMR (400 MIIz in CDCl3), £ l,06(s, 3H), l,16(t, J 7,521 Iz,311), 1,20-l,25(m, 111), l,39(d, J 7,23IIz, 3H), l,54(s, 3H), 1,67-2,05(m, 411), 2,22-2,80(m, 4H), 2,39(q, J 7,691 Iz, 211), 4,45(br-d, J 7,691 Iz, lH),5,30-5,50(m, 1H), 6,38(d, J=9,93Hz, III),6,43(s, 111), 7,15(dd, J= 10,171 Iz, III).
Dc maneira análoga foi preparado o ácido 6a,9«-difluor-17a-(2- fura η i 1 carbon i 1 )ox i | -1 1 /^hidroxi-16/^metil-3-oxoandrosta-1,4-dicno-17/2-carbotióico.Excmplo 7
Ácido 6a,9a-Difluor-l 7a-|(2-íuranilcarbonil)oxi |-11 β-hidroxi-16(x-metil-3-oxoandrosta-l ,4-dicno-l 73-carbotióico<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma suspensão de 1 Ίβ-[(Ν, W-dimetilcarbamoil)tio Jcarbonil-6a,9a-di flúor-11 a-\'(2-furanilcarbonil)oxi |-11 β-hidroxi-16«-mctil-3-oxoandrosta-l ,4-dieno (14.2g, 0.024mol) e carbonato depotássio (6.78g, 0.0491mol) em metanol (70ml) foi agitada àtemperatura ambiente por 6 horas cm uma manta de nitrogênio.Km seguida, água foi adicionada à mistura rcacional eαsoluçãolímpida resultante foi lavada com tolueno.αcamada aquosacontendo o produto foi tratada com carvão vegetal e em seguidaacidificada com IICl 2 N até o pH atingir um valor de 1,5α2,0.O produto precipitado foi filtrado, lavado com água, c secadopara dar o composto título como um sólido branco (11 8g94.8%).
1II NMR (400 MHz in CDCl3+DMSO-d6), & l,03(d, .7- 7,1711/,311), l,20(s, 311), l,31-l,37(m, 1H), l,56(s, 311), l,73-2,03(m'311), 2,28-2,59(m, 411), 3,37-3,42(m, 1H), 4,35-4,38(br-d, 1H),4,89(d, J 1,2211/, III), 5,34-5,51(m, 1H), 6,34(dd, V1=I 0,0611/,J2=I,88Hz, 111), 6,39(s, 1H), 6,53(dd, ./,=3,4511/, J,= l,73Hz,111), 7,14(dd, Vι =3,281 Iz, J2=O,4911/, 1H), 7,25(dd, J1 = IO,1211/,72=1,3011/, III), 7,63(dd, ./, = 1,7311/, J2=O, 6311/, 111).
Os ácidos 17/3-carbotióicosαseguir foram preparados por ummclodo análogo ao exemplo 7:ácido 9a-Fluor-17a-|(2-furanilcarbonil)oxiJ-l 1 y5-hidroxi-16«-metil-3-oxoandrosta-l ,4-dicno-l 7/^carbotióico.Ácido 6a,9a-Difluor-l ly^hidroxi-16a-metil-17a-|J(3-mctil-2-furaniI)carbonir|oxi|-3-oxoandrosta-l ,4-dieno-17/^carbotióico.Ácido 6 <formula>formula see original document page 39</formula>
Uma suspensão de 1 Ίβ-[(Ν, W-dimetilcarbamoil)tio Jcarbonil-6a,9a-di flúor-11 a-\'(2-furanilcarbonil)oxi |-11 β-hidroxi-16«-mctil-3-oxoandrosta-l ,4-dieno (14.2g, 0.024mol) e carbonato depotássio (6.78g, 0.0491mol) em metanol (70ml) foi agitada àtemperatura ambiente por 6 horas cm uma manta de nitrogênio.Km seguida, água foi adicionada à mistura rcacional eαsoluçãolímpida resultante foi lavada com tolueno.αcamada aquosacontendo o produto foi tratada com carvão vegetal e em seguidaacidificada com IICl 2 N até o pH atingir um valor de 1,5α2,0.O produto precipitado foi filtrado, lavado com água, c secadopara dar o composto título como um sólido branco (11 8g94.8%).
1II NMR (400 MHz in CDCl3+DMSO-d6), & l,03(d, .7- 7,1711/,311), l,20(s, 311), l,31-l,37(m, 1H), l,56(s, 311), l,73-2,03(m'311), 2,28-2,59(m, 411), 3,37-3,42(m, 1H), 4,35-4,38(br-d, 1H),4,89(d, J 1,2211/, III), 5,34-5,51(m, 1H), 6,34(dd, V1=I 0,0611/,J2=I,88Hz, 111), 6,39(s, 1H), 6,53(dd, ./,=3,4511/, J,= l,73Hz,111), 7,14(dd, Vι =3,281 Iz, J2=O,4911/, 1H), 7,25(dd, J1 = IO,1211/,72=1,3011/, III), 7,63(dd, ./, = 1,7311/, J2=O, 6311/, 111).
Os ácidos 17/3-carbotióicosαseguir foram preparados por ummclodo análogo ao exemplo 7:ácido 9a-Fluor-17a-|(2-furanilcarbonil)oxiJ-l 1 y5-hidroxi-16«-metil-3-oxoandrosta-l ,4-dicno-l 7/^carbotióico.Ácido 6a,9a-Difluor-l ly^hidroxi-16a-metil-17a-|J(3-mctil-2-furaniI)carbonir|oxi|-3-oxoandrosta-l ,4-dieno-17/^carbotióico.Ácido 6 a, 9 a- D i fl u o r-17 α-1 (3 -furan i 1 c ar b o η i 1) o χ i J -11 β-hidroxi-16a-mctil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17/^carbotióico.Ácido 6a,9ar-Difluor-l l/^hidroxi-16«-mctil-3-oxo-17a-|(2-ticnilcarbonil)oxi|-androsta-l ,4-dicno-17/^-carbotióico.Ácido 17a-||(5-Cloro-2-tioenyl)carbonir|oxi|-6«,9a-dinuor-, 9 a- D i fl u o r-17 α-1 (3 -furan i 1 c ar b o η i 1) o χ i J -11 β-hidroxi-16a-mctil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17/^carbotióico.Ácido 6a,9ar-Difluor-l l/^hidroxi-16«-mctil-3-oxo-17a-|(2-ticnilcarbonil)oxi|-androsta-l ,4-dicno-17/^-carbotióico.Ácido 17a-||(5-Cloro-2-tioenyl)carbonir|oxi|-6«,9a-dinuor-<formula>formula see original document page 40</formula>Ácido 6 a,9 a-Difluor-17a-(ctoxicarbonil)oxi-11 B-hidroxi- 16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17B-carbotióico.
Exemplo 8- Composto IA.44
2-fenil-2-oxoetil 6a,9a-difluor-11B-hidroxi-16a-3-οχο-17a-propioniloxiandrosta-1,4-dieno-17P-carboxilato
<formula>formula see original document page 41</formula>
2-Bromo-1-feniletanona (0.438g, 2.2mmol) e iodeto de sódio(50mg) foram adicionados a uma mistura agitada de ácido 6a,9a-di flúor-11 B-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-1 B-carboxílico (1.0g, 2.20mmol) e carbonato depotássio anidro (0.360g, 2.6mmol) cm acetona (15ml). A misturafoi agitada em uma manta de nitrogênio a uma temperatura de 25a 30°C por 8 horas, e em seguida despejada em água e extraídacom ctil acetato. A camada orgânica foi lavada duas vezes comágua, secada, c concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia cm coluna (40% etil acetato em hexano) para dar ocomposto título como um sólido branco.
Os compostos a seguir foram preparados de maneira semelhanteao exemplo 8 usando um ácido carboxíüco apropriado de fórmulaII c um composto de fórmula III-A:
IA1, IA.2, IA.4, IA.5, ΙΛ.7 a IA,10, IA,12, IA,15 a IA,19, IA.21,IA.23 a 25, ΙΛ.28 a 30, IA.32, IA.33, IA.36, IA.37, IA.42, IA.46,IA.48, IA50, IA.52, IA.54, IA.57, ΙΑ.60, IA.62 a IA.67, ΙΑ.71,IA.72, IA.74, ΙA.76, IA.77, IA.80, IA.82, ΓΑ.84, IA.87, IA.91,IA,103, IA,115, IA,118, IA,121, IA,133.
Exemplo 9- Composto IA.38
S-[2-Oxo-2-(4-trifluormetilfenil)etil] 6a,9a-difluor-11β-hidroxi-16a-mctil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1,4-dieno-17β-carbotioatoUma mistura de 2-bromo-l-(4-trifluormetilfenil)ethan-l-ona(0.569g, 2,13mmol), ácido 6a,9α-difluor-l l^hidroxi-16a-mcli 1-3-oxo-17ar-propioniloxiandrosta-l ,4-dieno-l 7/?-carbotióico(I.Og, 2 J3mmol) e carbonato dc potássio anidro (0.295g,2,13mmol) cm acetona (25ml) foi agitada em uma manta denitrogênio a uma temperatura dc 25 a 30°C por 3 horas. Amistura rcacional foi em seguida despejada em água c extraídacom ctil acetato. A camada orgânica foi lavada com água, secada,c concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porc ro maio grafia cm coluna (40% ctil acetato cm hexano) para dar ocomposto título como um sólido branco.
Os compostos a seguir foram preparados de maneira semelhanteao exemplo 9 usando um ácido tióico apropriado de fórmula Il cum composto de fórmula III-A:1A.3, IA.6, IA,11, IA,13, IA,14, IA.20, IA.22, IA.26, LA.27,ΙΛ.31, IA.34, LA.35, IA.39,IA.40, IA.43, IA.45, IA.47, IA.49,IA.51, IA.53, 1Λ.55, IA.56, IA.58, IA.59, IA.61, IA.63, ΙΑ.68 aIA.70, IA.73, IA.75, IA.78, IA.79, IA.81, IA.83, IA.85, IA.86,IA.88 a IA.90, ΙΛ.92 a IA,102, IA,104 a IA,108, IAJlO aIAJ 14, IAJ 16, IAJ 17, IAJ 19, IAJ20, IAJ22 a IA, 124, IA, 126a IAJ 32, IAJ 34 a IAJ 86, IA, 198.Kxcmplo IQ- Composto IA.59
S-| 1,1 -Dimctil-2-oxo-2-fenilctil| 6a,9a-difluor-l 1 β-hidroxi-l 6a-mctiI-3-oxo-l 7a-propioniloxiandrosla-l ,4-dicno-l 7P-carbotioato2-Bromo-2-mctil-l -fenil-propan-1 -ona (0.483g, 2,13mmoI) foiadicionada a uma mistura agitada dc ácido 6a,9«-diIluor-1 1 β-hidroxi-16a-meli]-3-oxo-l 7 α-propioni loxiandrosta-1,4-dieno-1 7/i-carbotióico (1 .Og, 2,13mmol) c carbonato de potássio anidro(0.295g, 2,13mmol) cm acetona (20ml) e a mistura foi agitada cmuma manta dc nitrogênio a uma temperatura de 25 a 30°C por 3horas. A mistura reacional foi em seguida despejada em água eextraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada comágua, secada, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porcromalogra 11 a em coluna (40% etil acetato cm hexano) para dar ocomposto título como um sólido branco.Os compostos a seguir foram preparados de maneira semelhanteao exemplo 10 usando um ácido tióico apropriado de fórmula II cum composto dc fórmula III-A:
IA, 109, IA, 187 a IA, 197.
Kxcmplo 1 1- Composto ΙΛ-1.2S-( 1 -ben/oilciclopentil) 6ct,9a-difluor-l 1 β-hidroxi-l6a-inetil-3-0X0-1 7 (x-propioni loxiandrosta-1,4-dieno-l 7P-earbotioato
<formula>formula see original document page 43</formula>
(I-Bromociclopentil) fenil metanona (0.539g, 2,13mmol) foiadicionada a uma mistura agitada de ácido 6a,9a-difluor-l \ β-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-l ,4-dieno-17/£-carbotióico (1 .Og, 2,13mmol) e carbonato de potássio anidro(0.295g, 2,13mmol) em acetona (25ml), e a mistura foi agitadacm uma manta de nitrogênio a uma temperatura de 25 a 30°C por3 horas. A mistura reacional foi cm seguida despejada cm água cextraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada comágua, secada, c concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna (35% etil acetato em hexano) para dar ocomposto título como um sólido branco.
O composto IA-1.1 foi preparado de maneira semelhante aoexemplo 1 1.
Kxemplo 12- Composto 1A-2.1S-( 1 -Oxo-1,2,3,4-tctrahydronapthalen-2-il) 6α,9a-di flúor-11 β-h idroxi-16a-metil-17a-propioniloxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-1 7P-carboti.oato
2-Bromo-1 -tetralona (0.395g, 1.75mmol) foi adicionada a umamistura agitada de ácido 6«,9a-difluor-l 1 ^hidroxi- 16a-metil-3-oxo-17 α-propion iloxiandrosta-1,4-dieno-17 /^carbotióico(0.500g, l.Oómmol) e carbonato de potássio anidro (0,161 g,1,1 7mmol) cm acctona (IOml) e a mistura foi agitada em umamanta dc nitrogênio a uma temperatura de 25 a 30°C por 3 horas.A mistura rcacional foi cm seguida despejada em água e extraídacom ctil acetato. A camada orgânica foi lavada com água, secada,c concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porCiOmalOgrafia cm coluna (40% etil acetato cm hexano) para dar ocomposto título como um sólido branco.
Excmplo 13- Composto IA.41
S-|2-Oxo-2-(2,4,6-Trimetilfenil)etilJ 9a-cloro-17ot-|(2-furani lcarbonil )oxi j-11 β-hidroxi-l 6a-metil-3-oxoandrosta-l ,4-dieno-17p-carbotioato
2-Bromo-1 -(2,4,6-trimetilícnil)etanona (0.287g, l,13mmol) foiadicionada a uma mistura agitada dc ácido 9,1 l-epoxi-17«-|(2-furanilcarbonil)oxi|-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17y0-carbotióico (0.600g, 1.28mmol) e carbonato de potássio anidro(0,194g, 1.40mmol) em acetona (25ml) e a mistura foi agitada emuma manta de nitrogênio a uma temperatura de 25 a 30°C por 2,5horas. A mistura rcacional foi cm seguida despejada cm água cextraída cora ctil acetato. A camada orgânica foi lavada coraágua, secada, e concentrada a vácuo. O sólido bruto foidissolvido em ácido acético glacial (IOml) e ácido clorídricoconcentrado (1 ml) foi adicionado a 10-15°C. A mistura foiagitada a uma temperatura de 15-20°C por 30 minutos, despejadacm água gelada (400 ml), o produto foi filtrado, lavado com água,c finalmente secado cm um forno a ar. O sólido bruto foipurificado por cromatografia em coluna (35% ctil acetato emhexano) para dar o composto título como um sólido branco.
EXemplo 14- Composto IB.45
S-14-1 Iidroxi-but-2-inilj 9a-cloro-17a-[(2-furanilcarbonü)oxi|-11 β-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17P-carbo.tioato
<formula>formula see original document page 45</formula>
Ester do ácido 4-(TctrahidiOpiran-2-iloxi)-but-2-iniltolueno-4-sulíonico (0.727g, 2.24mmol) foi adicionado a uma misturaagitada de ácido 9,1 l-cpoxi-17a-|(2-furanilcarbonil)oxi|-17a-hidroxi-16 a-raetil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17/?-carbotióico(l.Og, 2,13 mmol) e carbonato de potássio anidro (0.300g,2.34mmol) cm acetona (20ml) e a mistura foi agitada em umamanta de nitrogênio a uma temperatura de 25 a 30°C por 4 horas.A mistura rcacional foi em seguida despejada em água e extraídacom ctil acetato. A camada orgânica foi lavada com água, secada,c concentrada a vácuo. O sólido bruto foi dissolvido cm metanol(1 5ml) c ácido clorídrico concentrado (4 ml) foi adicionado a ΙΟ-Ι 5°C. A mistura foi agitada a 25-30 por 30 minutos c em seguidaaquecida a 60°C por 4 horas. A mistura foi então resfriada edespejada em água gelada. O sólido foi filtrado, lavado coraágua, c secado. O sólido bruto foi purificado por cromatografiacm coluna (3% metanol em diclorometano) para dar o compostotítulo como um sólido branco.
Kxcmplo 15- Composto IB.2S-(4-I Iidroxi-but-2-inil) 6a,9a-difluor-l 1 P-hidroxi-16a-metil-3-QXO-17a-propioni loxiandrosta-1,4-dieno-17P-carbot'ioato
4-CIoro-but-2-ino-l-ol (0,169g, 1.62mmol) foi adicionado a umamistura agitada de ácido 6a,9a-difluor-l 1^hidroxi-16a-metil-3-oxo-17 «-propioni loxiandrosta-1,4-dicno-17/3-carbotióico
(O.BOOg, 1.54 mmol) c carbonato de potássio anidro (0.234g, 1.70mmol) cm acctona (20ml) e a mistura foi agitada em uma mantade nitrogênio a uma temperatura de 25 a 30°C por 3 horas. Λmistura reacional foi em seguida despejada em água e extraídacom Ctil acetato. A camada orgânica foi lavada com água, secada,e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna (3% metanol em dicloromctano) paradar o composto título como um sólido branco.Os compostos a seguir foram preparados de maneira semelhanteao exemplo 1 5 usando um ácido tióico apropriado de fórmula Il cum composto de fórmula III-B:
IB.1, IB.4, IB.5, IB.7 a IB.11, IB.20 a IB.24, IB.26 a 1B.29,IB.38, IB.39, IB.61, IB.62, IB.132.
Exemplo 16- Composto IB.25S-[3-(l-Hidroxiciclohexil)prop-2-inil] 6a,9a-difluor-17a-[(2-fu ran i 1 c ar b o η i 1 )ox i I -11 β-hidroxi-l 6a-metil-3-oxoandrosta-l ,4-dieno-1 7P-carbotioato
4-Metil-|3-(hidiOxiciclohexil)prop-2-inil|benzenesulfonatO(0.222g, 0.72mmol) foi adicionado a uma mistura agitada deácido 6a,9a-diíluor-1 7a-|(2-furanilcarbonil)oxi |-1 1 ^-hidroxi-16a-mctil-3-oxoandrosla-l,4-dieno-17/^carbotióico (0.350g,
0.688mmol) e carbonato de potássio anidro (0,104g, 0.756mmol)cm acetona (20ml) e a mistura foi agitada em uma manta denitrogênio a uma temperatura de 25 a 30°C por 3 horas. Amistura reacional foi em seguida despejada em água e extraídacom ctil acetato. A camada orgânica foi lavada com água, secada,c concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna (35% ctil acetato em hexano) para dar ocomposto título como um sólido branco.
O composto IB.40 foi preparado de maneira semelhante aoexemplo 16.
Kxcmplo 17- Composto IB.35
S-|4-n-Butilcarboniloxi-but-2-inil| 6a,9ot-difluor-l 1 β-hidroxi-16a-mctil-3-oxo-l 7a-propioniloxiandrosta-l,4-dieno-l 7β-carbotioato
<formula>formula see original document page 47</formula>
Cloreto dc vai cri 1 (0.337g, 2.79mmol) foi adicionado a umatemperatura dc 10-15°C a uma mistura agitada de S-^-hidroxi-but-2-inil)6a,9a-difluor-l Iy^hidroxi-16a-metil-3-οχο-17a-propi onil-oxiandrosta-1,4-dieno-17 /2-carbotioato (0.5g,0.93mmol) e trietilamina (0.282g, 2.79mmol) em acetona (20ml)e a mistura foi agitada cm uma manta de nitrogênio a 25-30°Cpor 8 horas. A mistura reacional foi em seguida despejada emágua c extraída com ctil acetato. A camada orgânica foi lavadacom água, secada, c concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna (35% ctil acetato cmhexano) para dar o composto título como um sólido branco.
Os compostos a seguir foram preparados de maneira semelhanteao exemplo 1 7:ΙΒ.31 a IB.37, ΙΒ.48 a IB.53, IB.55 a IB.60, IB.67 a IB 73 IB 75a IB.86, IB.88, IB.92-IB. 102, IB.104 a IB.122, IB. 124 IB 133IB.135, IB.148, IB.155, IB.157.Excmplo 1 8- Composto IB.3S-(4-Fluorbut-2-inil) 6a,9a-difluor-l 1 P-hidroxi-16cc-metil-3-oxo-17a-propionil-oxiandrosta-1,4-dieno-1Τβ-carbotioato
Trifluorcto dc dictilaminoenxofre (DAST) (0,15Igs 0.93mmol)foi adicionado a uma solução agitada de S-(4-hidroxi-but-2-inil)6 a,9cx-d i Π uor-11 /^-hidroxi-16 a-metil-3-οχο-17 α-ϊ O pr()pioniloxiandrosta-l,4-dieno-17y^carbotioatO (0.450g,
0.783mmol) cm diclorometano seco (20ml) a 25-30°C e a misturafoi agitada cm uma manta de nitrogênio a 25-30°C por 2 horas.A mistura reacional foi lavada com uma solução de bicarbonatodc sódio (25ml), água, secada, e concentrada a vácuo. O resíduo15 foi purificado por cromatografia em coluna (40% etil acetato emhcxano) para dar o composto título como um sólido branco.O composto IB.6 foi preparado de maneira semelhante aoexemplo 18.
Kxcmplo 19- Composto IB. 1520 S-(4-I Iidroxi-(Z)-but-2-enil) 6a,9cc-difluor-l 7ct-[(2-
furani lcarbonil)oxi J-11 β-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17β-carbotioatΌ
(a>4-Cloro-but-2-en-l-ol (0.69lg, 6.48mmol) foi adicionado auma mistura agitada de ácido 6a,9a-di flúor-11 a-\{2-
OH<formula>formula see original document page 49</formula>
furaniIcarbonil)oxi|-ll/?-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-
dicno-17£-carbotióico (3.0g, 5.87mmol) c carbonato dc potássioanidro (0.895g, 6.48 mmol) cm acetona (60ml) c a mistura foiagitada cm uma manta dc nitrogênio a uma temperatura de 25 a3O0C por 3 horas. A mistura reacional foi era seguida despejadacm água c extraída com etil acetato. A camada orgânica foilavada com água, secada, e concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna (1% metanol emdicloromctano) para dar o composto título como um sólidobranco.
Os compostos IB. 16, IB.30 foram preparados de maneirasemelhante ao exemplo 19. Os compostos IB. 13, IB. 14, IB. 17foram preparados dc maneira semelhante usando (£)-4-bromo-but-2-cn- l -ol e um ácido tióico apropriado de fórmula II.
Excmplo 20- Composto IB.44
S-| 4-(2-Htoxi-1,2-dioxoctil)oxi-(E)-but-2-enil I 6a,9a-difluor-1 β-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-l,4-dieno-17P-carbotioato
cloreto de etil oxalil (0.352g, 2.58mmol) foi adicionado a 10-150C uma mistura agitada dc S-(4-hidroxi-(/:>but-2-enil)-6a,9a-di flúor-1 1 /2-hidroxi-16a-mctil-3-oxo-17er-propioniloxiandiOsta-1,4-dieno-17/2-carbotioato (0.7g, 1.29mmol) e trietilamina(0.260g, 2.58mmoI) em acetona (20ml) e a mistura foi agitadaem uma manta de nitrogênio at 25-30°C por 8 horas. A misturareacional foi cm seguida despejada em água e extraída com etilacetato. A camada orgânica foi lavada com água, secada, cconcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiacm coluna (35% etil acetato em hexano) para dar o compostotítulo como um sólido branco.
O composto IB.46 foi preparado de maneira semelhante aoexemplo 20. Os compostos IB.47 c IB.54 foram preparados apartir de IB. 15 e IB.4 respectivamente, de maneira semelhante aoexemplo 20.
Kxcmplo 21 - Composto IB.42
4-Mctoxi-4-oxo-(K)-but-2-enil 6ot,9a-difluor-l 1 β-hidroxi-lóa-meti 1-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-l ,4 dieno-17P-carbotioato
<formula>formula see original document page 50</formula>
Metil 4-bromocrotonato (0,191 g, l.Oómmol) foi adicionado a 25-30°C uma mistura agitada de ácido 6a,9a-difluor-l 1/^hidroxi-16 a-mctil-3-οχο-17 α-propioniloxiandrosta-1,4-dieno-17 β-carbotióico (0.5g, l.Oómmol) e carbonato de potássio anidro(0,146g, 1 .Oómmol) em MAf-dimctilformamida (IOml) c a misturafoi agitada em uma manta de nitrogênio a 25-30°C por 1,5 hora.A mistura; rcacional foi em seguida despejada em água e extraídacom ctil acetato. A camada orgânica foi lavada com água, seçada,e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porCiOmatografia cm coluna (40% ctil acetato em hexano) para dar ocomposto título como um sólido branco.
Os compostos IB.41 c IB.43 foram preparados de maneirasemelhante ao exemplo 21.
Exemplo 22
Ácido 6a,9a-Difluor-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi|-l 1 β-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l ,4-dieno-17P-carbonilsulfênico
Uma solução de uréia-peróxido de hidrogênio (2.4lg, 0.0256mol)cm N,N-dimetiIformamida foi adicionada a uma temperatura deIOa IS0C a uma solução límpida de ácido 6«,9a-difluor-lla-|(2- ÍLir an i 1 c arb ο η i 1) οχ i |-11 /^hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dicno-l 7/^carbolióico (13.0g, 0.0256moi) em /V1TV-dimetiIformainida (40ml). A mistura reacional foi agitada a ΙΟ-Ι 5°C por 30 minutos, e era seguida despejada em água gelada. Osólido foi filtrado, lavado eom água, e secado a 50-60°C para daro composto título como um sólido branco (12.Og, 89.48%).1H NMR (400 MiIz in CDC13+DMSO-d6), & l,06(d, .7=7,0911/,311), 1,19(s, 311), 1,33-1,38(m, 1H), l,55(s, 3Ii), .1,58-1,98(m,411), 2,26-2,52(m, 4H), 3,02-3,06(m, III), 4,32-(br-d, J= 8,761 Iz,III), 5,14-5,19(br-s, III), 5,38-5,54(m, 1H), 6,29(s, 1H), 6,30(d,.7=8,7111/, 1H), 6,54(dd, ./,-3,32Hz, J2=I,53Hz, III), 7,08(d,.7=3,3711/, 111), 7,27(d, J=10,30Iiz, 1H), 7,67(s, lli).
Excmplo 23
Ácido 6a,9a-Dií1uor-l 1 P-hidroxi-16a-mctil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1,4-dieno-l 7P-carbonilsulfênico
Pcróxido de hidrogênio (30vol, 60ml) foi adicionado a umasuspensão de ácido 6a,9a-difluor-l 1/^hidroxi-16a-metil-3-oxo-17 a-propioni loxiandrosta-1,4-dieno-17/?-carbotióico (20.Og,42.68mmol) em metanol (120ml) a uma temperatura de 10 a1 5°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por1 hora. O excesso de peróxido foi neutralizado com uma soluçãodc mctabissulíito de sódio a 10%, o produto foi filtrado, lavadocom água, c secado para dar o composto título como um sólidobranco~\ 19.9g, 96.22%).
III NMR (400 MIIz em CDC13+DMSO-d6), & 0,98(d,.7=7,1OI Iz, 311), 1,08(t, 7=7,551 Iz, 311), 1,12(s, 3íi), l,25-l,33(m,III), l,53(s, 311), l,58-l,93(m, 411), 2,12-2,47(m, 411), 2,33(q,.7=7,571 Iz, 2H), 2,95-2,99(m, lli), 4,24-4,27(br-d, lli), 5,15(br-s,111), 5,36-5,53(m, lli), 6,26(s, lli), 6,27(dd, .7, = 10,2111/,.72=1,681 Iz, III), 7,24(d, .7=9,7311/, III).
Os ácidos 1 7/?-carbonilsulíenicos a seguir foram preparados porum método análogo ao do exemplo 23:Ácido 9«-l;luor-l 7«-|(2-furanilcarbonil)oxi |-11 /í-hidroxi-1mctil-3-oxoandrosta-l ,4-dieno-l 7yÊ?-carbonilsulfênico.Ácido 6a,9α-Difluor-11 /?-hidroxi-16«-metil-17a-penatanoiloxi-3-oxoandrosta-l ,4-dieno-l 7B-carbonilsulfênico.
Exemplo 24- Composto IC.3
Ester fluormctilico do ácido 6a,9a-Difluor-l 1 β-hidroxi-I6a-meti 1-3-oxo-1 7a-propionik)xiandrosta-l,4-dieno-l 7β-carboni Isulfenico
<formula>formula see original document page 52</formula>
Bromofluormetano (1.5ml) foi adicionado a O0C uma misturaagitada de ácido 6 a,9 α-di Iluor-11 ^hidroxi-l 6a-metil-l 7<2-propioniloxi-3-oxoandiOSta-l ,4-dieno-17/^carbonilsulfênico (1.5g, 3,lmmol) e carbonato depotássio anidro (0.427g, 3,lmmol) em acetona (50ml). A misturafoi agitada em uma manta de nitrogênio a uma temperatura de 5 aIO0C por 1 hora. A mistura rcacional foi em seguida despejadaem água e extraída com ctil acetato. A camada orgânica foilavada com água, secada, e concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado por HPLC preparatória para dar o composto títulocomo um sólido branco.
A estrutura do composto IC.3 foi confirmada por raio-Xcristalográfico simples como mostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 52</formula>Os compostos IC.4, IC5Il a IC, 14 foram preparados de maneirasemelhante ao exemplo 24 usando o ácido carbonil sulfcnico defórmula VI apropriado c o composto de III-C.
Exemplo 25- Composto IC.5
1-ster (4-fuorfcni 1 )metílico do ácido 6cc,9a-Difluor-17oc-|(2-furanilcarbonil)oxi|-11 β-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17p-carbonilsulfênico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Cloreto de 4-Fluorbenzil (0.277g, 1.91mmol) foi adicionado a25-30°C a uma mistura agitada de ácido 6a,9a-difluor-l7a-a(2-furanilcarbon il)oxi|-11-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieηo-11 β-carboηil sulfênico (1.0g, 1.91mmol) e carbonato depotássio anidro (0.344g, 2.49mmol) em N,N-dimetilformamida(1 5ml), e a mistura foi agitada cm uma manta de nitrogênio a 25-30°C por 2 horas. A mistura reacional foi em seguida despejadaem água c extraída com etil acetato. A camada orgânica foilavada com água, e concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado por cristalização a partir de acetona para dar ocomposto título como um sólido branco.
Os compostos IC, 1, IC.2, IC.6 a IC.9, IC, 15, IC, 16, IC, 18 a IC.23foram preparados de maneira semelhante ao exemplo 25.
Excmplo 26- Composto IC,10
Estcr ['2-(4-clorofcnil)-2-oxoctílico'] do ácido 6a,9a-Difluor-11 β-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1,4-dieno-17B-carbonilsulfênico
<formula>formula see original document page 53</formula>
2-Bromo-l-(4-clorofenil)etanona (0,120g, 0.51mmol) foiadicionado a 25-30°C a uma mistura agitada de ácido 6a,9a-di Iluor-I 1 /^hidroxi-l 6«-mctil-3-oxo-l 7«-propioniIoxiandiOSta-1,4-dicno-l 7/y-carbonilsulfênico (0.25g, 0.51mmol) c carbonatode potássio anidro (0.070g, 0.51mmol) cm acctona (20ml) c amistura foi agitada cm uma manta de nitrogênio a 25-30°C por 2horas. Λ mistura reacional foi em seguida despejada em água eextraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada comágua, secada, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna (35% etil acetato em hexano ) para daro composto título como um sólido branco.
O composto IC. 17 foi preparado de maneira semelhante aoexemplo 26.
Ivxemplo 27-Compound 1B.63
S-(4-Metoxicarboniloxi-but-2-inil) 6a,9a-dií1uor-17a-|(2-furanilcarbonil)-oxi |-11 β-hidroxi-l 6a-metil-3-oxoandr()Sta-l ,4-dieno-1 7P~carbotioato
Metil cloroformiato (0.33g, 3.48mmol) foi adicionado a 25-30°Ca uma mistura agitada dc 1S,-(4-hidroxi-but-2-inil) 6a,9a-diíluor-11 a-\(2-furani lcarboni l)oxi J-11 /2-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-l 7/2-carbotioato (1 .Og, 1.74mmol) ctrictilamina (0.70g, 6.96mmol) em diclorometano seco (30ml). Amistura foi agitada a uma temperatura de 25 a 3O0C por 6 horas, cem seguida lavada com água e concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia cm coluna (30% etil acetato emhexano) para dar o composto título como um sólido branco.
Os compostos IB.12, IB.18, IB.19, IB.64 a IB.66, IB.89, IB.91,IB.123, IB.125 a IB.129, IB.131, IB.134, IB.137 a IB.147,IB. 149, IB. 150, IB. 153, IB. 154, IB. 156 foram preparados demaneira semelhante ao exemplo 27.Excmplo 28-Composto IB. 103
S-|4-(N,N-Dimetilaminocarboniloxi)-but-2-inil| 6a,9a-difluor-17a-| (2-furanil-carbonil)oxi]-l ^-hidroxi-lóa-metil-B-oxoandrosta- 1,4-dieno-17p-carbotioato
Cloreto de AZjAZ-Dimetilcarbamoil (0.23g, 2.0mmol) foiadicionado a 25-30°C a uma mistura agitada de 5-(4-hidroxi-but-2-iniI) 6«,9a-difluor-l 7«-|(2-furanilcarbonil)oxi 1-11 y^hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l ,4-dieno-l 7/£-carbotioato (1 .Og,1.74mmol) e trietilamina (0.70g, 6.96mmol) em diclorometano(30ml). A mistura foi agitada a uma temperatura de 25 a 30°C por4 horas, e em seguida lavada com água e concentrada a vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna (40% etilacetato cm hexano) para dar o composto título como um sólidobranco.
Os compostos IB. 129 a ΓΒ.131 foram preparados de maneirasemelhante ao exemplo 28.Exemplo 29- Composto 1B.158
S-[4-MctOxibut-2-inil J 6a,9a-difluor-17oc-|(2-f u r a η i I c ar b o η i l) o χ i j -11 β -hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dicno-17f3-carbotioato.
1 -CIoiO-4-metoxibut-2-ino (0.086g, 0.72mmol) foi adicionado auma mistura agitada de ácido 6a,9a-difluor-l Ί a-\{2-furanilcarbonil)oxi |-1 l/^hidroxi-16a-mctil-3-oxoandrosta-l,4-dicno-l 7/^carbotióico (0.350g, 0.688mmol) e carbonato depotássio anidro (0,104g, 0.756mmol) em acetona (20ml). Amistura foi agitada em uma manta de nitrogênio a umatemperatura de 25 a 30°C por 3 horas., c em seguida despejadacm água c extraída com etil acetato. A camada orgânica foilavada com água, secada, e concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia cm coluna (35% etil acetato cmhexano) para dar o composto título como um sólido branco.Os compostos IB. 159, IB. 160 foram preparados de maneirasemelhante ao exemplo 29.
Tabela 1- Lista os compostos de fórmula I-A que foram<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><formula>formula see original document page 75</formula>
Formula I-B
Tabela-4
<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>
Tabela 5- Lista os compostos de fórmula I-C que foramsintetizados
<formula>formula see original document page 92</formula>Formula I-CTabela-5
<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table>
Excmplo 30: Atividade farmacológica:
(a) Ensaios dc ligação a receptores de csteróides:
Os ensaios dc ligação a receptores de csteróides Ioram realizadaspela MDS Pharma Services at em seu laboratório farmacológicocm l aipei ( Taiwan).
(i) Ensaio de ligação a receptores dc glicocorticóides
A atividade dos compostos de teste em receptores dcglicocorticóides foi avaliada usando-sc ensaios de ligação aradioligandos. As células IIeLa humanas transfectadas comreceptores de glicocorticóides foram incubadas com|3lI|dexamctasona a 25°C por 2 horas em RPMI-1640, IOnM dc1 iHPHS, pH 7,2 do meio de incubação, na ausência ou presençadc compostos dc teste a uma concentração dc 3 nM c/ou 10 nM.A I3Il Idexamctasona livre foi removida do meio porccntrilligação e a concentração do ligando ligado ao receptor foideterminada no sobrenadante por contagem da cintilação líquida.Dexamctasona como composto de referência foi testadasimultaneamente como parte integrante de cada ensaio paragarantir a validade dos resultados obtidos. A % dc inibição foiavaliada usando uma única concentração de composto de teste cdo ligando radiomarcado correspondente. Os resultados estãoapresentados como percentagem de inibição da ligaçãoespecífica. Os valores são a média de duas determinações paracada concentração.
Tabcla 7: Análise da ligação ao receptor dc glicocoticóides (invif.ro)
<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table>
% dc inibição a 3nM: h % de inibição a 1 OnM;c% de inibição a 100nM.
(b) Edema dc orelha induzido por óleo dc crotão
Camundongos (machos, CD-I) Toram colocados cm gruposdiferentes. Os compostos de teste foram dissolvidos em umasolução de piridina-água-acetona (4:2:14). 10 μ] de solução dccomposto ou solução dc veículo foram aplicados à orelhaesquerda dos camundongos. A orelha direita de cadacamundongo recebeu simultaneamente 10 μI de solução depiridina: água: acetona (4:2:14). 2 horas depois da aplicação docomposto ou do veículo, 10 μΐ de solução de óleo de crotãoforam aplicados à orelha esquerda de todos os animais. 6 horasdepois do tratamento com óleo de crotão os animais foramsacrificados; as orclhadas foram excisadas e pesadas separadamente.
Tabela 8: Análise de edema dc orelha induzido por óleo de crotão
<table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>
" Inibição a 1,6μ<ξ: h Inibição a 0,5μg
(c) GranuIoma induzido por pelota dc algodão
Ralos SD Ibram usados para avaliar a atividade antiinflamatóriados compostos dc teste usando o método do granuloma indu/idopor pelota de algodão. Foram preparadas elotas dc algodãoesterilizadas pesando 20 mg. Os compostos de teste foramdissolvidos em acetona para obter a quantidade requerida paracada pelota de algodão cm 500 μΐ. Diferentes pelotas foramimpregnadas com 500 μΙ dc acctona de modo a conter aquantidade requerida dos compostos dc teste e deixadas secar.Pelotas de veículo de controle foram impregnadas com 500 μΐacetona. Os ratos foram colocados cm grupos diferentes. Duaspelotas dc algodão foram cirurgicamente implantadas na regiãocscapular de cada rato. No sexto dia de tal implantação, aspelotas junto com granuloma foram retiradas. A glândula do limotambém foi separada de cada animal c pesada. As pelotas comgranuloma foram secadas por 20 horas a 60°C e pesadas. Ospesos médios do granuloma c do timo secos, o ganho dc pesocorporal/1 OOg de peso corporal foram calculados.
Tabela 9: Tcstc do granuloma induzido por pelota dc algodão
<table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>(d) Edema pulmonar induzido por Scphadcx no rato SD
Scphadcx G-200 foi preparado em solução salina estéril (10mg/ml) e deixado intumcsccr por pelo menos 3 dias à temperaturaambiente. Os compostos de teste foram preparados comosuspensões por trituração e sonicação do sólido cm solução salinagelada. Todos os compostos foram administrados por viaintratraqucal 24 horas e 2 horas antes da administraçãointratraqucal de Scphadcx (5 mg/kg) sob leve anestesia de ester.
Os animais de controle com veículo rcccbcram veículo no lugarde Sephadex. 24 horas depois da instilação de Sephadex, opulmão e o tirno foram excisados dos animais e pesados. O pesomolhado do pulmão c do timo foi corrigido para 100 g de pesocorporal inicial. O aumento percentual no peso do pulmãocausado por Sephadex e suas inibições pelos compostos foramcalculados. As pcrccntagcns de inibição do timo cm relação aogrupo de controle com veículo também foram calculadas.
Tabela 10: Hdcma pulmonar induzido por Sephadex no rato SD
<table>table see original document page 128</column></row><table>
Tabela 10a: índice terapêutico para os compostos no modelo deedema pulmonar induzido por Sephadex no rato SD<table>table see original document page 129</column></row><table>
(c) Deposição de glicogênio hcpático cm ratos
Ratos Spraguc Dawley machos, pesando 190 - 220 g forambilateralmente adrcnalectomizados e mantidos em solução salinaa 0,9% durante toda a experiência. Nos 5o e 6o dias daadrenaleetomia, os animais foram colocados em gruposdiferentes, os compostos de teste preparados em solução salinafria (sonicados por 30 minutos) foram instilados por viaintratraqueal cm 2 doses a 3mg/kg, com um espaço de 24 horas.15 horas depois do último tratamento, os animais foramsacrificados e os fígados foram excisados e pesados. O teor deglicogênio nos fígados foi determinado pelo método da antrona.Km resumo, uma quantidade determinada de tecido hepático foihomogeneizada com ácido tricloroacetico a 15%, o sobrenadantefoi misturado com ctanol e mantido por uma noite paraprecipitação. O glicogênio assim extraído foi estimado como aglicose gerada depois de hidrólisc ácida pela adição do reagenteantrona a 620 nm. O teor de glicogênio foi expresso comomg/100g dc fígado.
Tabela 1 1: Deposição de glicogênio hepático cm ratos
<table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table>
Para avaliar os efeitos colaterais sistêmicas pela admimstraçaoi.v., foi realizado o ensaio do granuloma induzido por pelota dealgodão (pelota dc algodão virgem) |"blank cotton pcllct'| cmratos SD machos. Pelotas de algodão esterilizadas pesando 20 mgforam cirurgicamcntc implantadas na região escapular em ambosos lados. A partir do dia seguinte à implantação, compostosdissolvidos em Pharmasove (Pharmasolve 66,67% cm soluçãosalina) ou veículo foram administrados por via intravenosa a umadose dc 1,6 mg/kg por 3 dias consecutivos. No quinto dia daimplantação, as pelotas junto com granuloma foram retiradas. Aglândula do limo também foi separada dc cada animal c pesada.As pelotas com granuloma foram secadas por por 20 hotas a 60°Ce pesadas. Os pesos médios do granuloma c do timo secos e oganho dc peso corporal/100 g dc peso corporal Ioramcomparados os grupos dc controle com veículo.
Os compostos dc fórmula I da presente invenção não induziramqualquer supressão significativa dc ganho de peso do timo c dcpeso corporal por administração i.v. Além disso, não houveinibição significativa do granuloma induzido por pelota dealgodão pela via dc administração i.v., dessa forma indicandonitidamente a falta dc atividade sistêmica c por conseguinte umperfil de segurança sistêmico excelente para os compostos defórmula 1.
Tabela 12: Atividade por vias dc administração i.v.
<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table>
Conclusão
Os compostos de fórmula I da presente invenção possuempotente ligação ao receptor de glicocorticóides in vitro. Nosmodelos in vivo, que incluem análises de edema de orelhainduzido por óleo de crotão, granuloma induzido por pelota dealgodão, c edema pulmonar induzido por Scphadcx, oscompostos of a presente invenção apresentam atividadeanLiinílamatória significativa. No granuloma induzido por pelotade algodão, a involução do tirno e o ganho de peso corporaldevidos aos compostos ou estavam ausentes ou foraminsignificantes mesmo cm níveis de dose tão altos quanto 100 -1000 rncg por pelota. Comportamento semelhante foi observadomais uma vez no caso de modelos de edema pulmonar induzidopor Sephadex mesmo quando os compostos foram administradosem doses muito altas, demonstrando nitidamente que essescompostos não causam efeitos sistêmicos adversos subsequente àadministração local. A ausência ou insignificância dos efeitoscolaterais sistêmicos foi ainda confirmada por medição dadeposição de glicogcnio hepático após administraçãointratraqucal, c por medição da supressão de ganho de peso dolimo c de peso corporal subsequente à administração i.v.Portanto os compostos de fórmula I descritos na presenteinvenção são glicocorticóides antiinflamatórios potentes comatividade sistêmica insignificante ou não digna de nota mesmoem doses significativamente mais altas que as doses terapêuticas.
Devido à insignificância dos efeitos sistêmicos, os compostos dapresente invenção possuem alto índice terapêutico para atividadeantiinflamatória vs. eleitos colaterais sistêmicos, umapropriedade que c bastante desejável para terapias que usamglicocorticóides.

Claims (7)

1. "Novas 11 P-Hidroxiandrosta-4-ENO-3-ONAS'\caracterizada por ser 1 l/?-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona,composto de fórmula I, e sais fisiologicamente aceitáveis domesmo:<formula>formula see original document page 132</formula>representa uma ligação dupla ou simples e^^ representa a configuração a ou β.onderepresenta. O ou S;l o R, representa hidrogênio ou metil que pode estar na configuraçãoa ou β, ou metiIeno;R2 c R3 são iguais ou diferentes e cada um independentementerepresenta hidrogênio, halogênio ou um grupo metil;R5 representa um grupo selecionado de (CrCio)-alquil, (C3-Cn)-cicloalquil,-0-(CVC|o)-alquil, aril ou um anel hetcrocíclico onde o anel ou -sistema de anel c não-substituído ou substituído com um ou maishalogênio, -OH, (C,-C3)-alquil, -0-(C,-C3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil; onde os grupos alquil ou cicloalquil podemopcionalmente conter uma ou mais insaturações e/ou podem terum ou mais heteroátomos incorporados nos mesmos eopcionalmente em cada caso ter um ou mais átomos dehidrogênio substituídos por halogênio, -OII, (C,-C3)-alquil, -O-(CrC3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil; eR4 representa uma porção selecionada do grupo que consiste emA, B e C, com a condição de que quando R4 representa a porção(C)1XcS:<formula>formula see original document page 133</formula>ondemι e 1, 2 ou 3;m2 e 0 ou 1;m3 e 0 ou 1;ηι e 0, 1 ou 2; R6 representa um grupo selecionado de (C1-C8)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil, ari 1 e um radical heterocíclico, onde o anel ou sistemade anel c não-substituído ou substituído com um ou maissubstituint.es selecionados de (C,-C8)-alquil, (C3-C13)-Cicloalquil,halogenio, 0-(C,-C8)-alquil, 0-(C3-C13)-cicloalquil, OCO-(C,-C3)-alquil, S(O)0-2(CrC8)-alquil, COO-(CrC8)-alquil, -OCO-O-(C1-C3)-alquil, -0C0-C0-0-(CrC3)-alquil, CONH2, CONH-(C1-C8)-alquil, CON-|(C1-C8)-alquil]2, -NIICO-(C,-C8)-alquil, N-(C1-C8)-alquil-CO-(C1-C8)-alquil, -NHC0-0-(CrC8)-alquil, -N-(CrC8)-alquil-C0-0-(C,-C8)-alquil, -N11CON11-(C,-C8)-alquil, -N-(C1-C8)alquil-CONl l-(C,-C8)-alquil, -NI ICONH-SO2-(C1-C8)-alquil, -N-(CrC8)-alquil-C0NH-S02-(CrC8)-alquil, -NO2, -CN;onde os grupos alquil ou cicloalquil podem opcionalmente conteruma ou mais insaturações e/ou podem ter um ou maisheicroátomos incorporados nos mesmos e opcionalmente, emcada caso ter um ou mais átomos de hidrogênio substituídos porhalogenio, -OII, (CrC3)-alquil, -OCO-(C,-C3)-alquil ou (C3-C13)-cicloalquil;com a condição de que quando R4 representa a porção A onde R6representa (C3-C,3)-cicloalquil opcionalmente contendo um oumais hclcroálomos incorporados no mesmo, o heteroátomo não cnitrogênio;P c Q são independentemente selecionados de hidrogênio c Cι aC3 alquil;ou P c Q podem ser unidos ao átomo de carbono ao qual estãoligados para formar (C3-C8)-cicloalquil como representado pelaporção (A-I):<formula>formula see original document page 134</formula>onde m, c 1 e n2 é 0,1, 2, 3, 4 ou 5 e R6 é é um aril como definidoacima;<formula>formula see original document page 134</formula>ou P c R6 podem ser unidos para formar um sistema cíclico comorepresentado pela porção (A-2):onde mi c 1 c n2 é 0, 1, 2, 3 ou 4 e o anel G é um aril comodefinido acima;X representa ou uma ligação dupla ou uma ligação tripla; eJ, K c L são independentemente selecionados de um grupo queconsiste cm hidrogênio, halogênio,(C|-C|o)-alquil, (C3-C13)-Cicloalquil, -OH, -O-(CrC,0)-alquil, -O-(C3-Ci3)-cicloalquil,-OCO-(C1-C10)-alquil, -OCO-(C3-C,3)-cicloalquil, -OCO-CO-O-(C1-C10)-alquil,-OCO-CO-O-CC3-C, 3)-cicloalquil, -0C0-0-(C, -C, 0)-alqui 1, -0C0-0-(C3-C13)-cicl0alquil,-OCO-NI I-(C,-CI0)-alquil, -OCO-NI I-(C3-C13)-cicloalquil, --OCO-N-I (Ci-Cio)-alquir|2,-OCO-N-|(C3-C,3)-cicloalquir|2, -OCO-NIIS02-(CrC,o)-alquil, -OCO-NI IS02-(C3-C,3)-cicloalquil, -NI I2, -NH-(C|-C8)-alquil, -N-|(CrC8)-alquil|2, -NO2 c -CN;onde os grupos alquil ou cicloalquil podem opcionalmente conteruma ou mais insaturações e/ou podem ter um ou maishctcroátomos incorporados nos mesmos e opcionalmente, eracada caso ter um ou mais átomos de hidrogênio substituídos porhaiogcnio, -OII, (C,-C3)-alquil,-0-(C|-C3)-alquil, -OCO-(CrC3)-alquil, -COOII, -COO-(C1-C5)-alquil,-COO-(C) -C5)-haloalquil, -NHCO-(CrC8)-alquil, -ONO2, -NII-(CrC8)-alquil, -N-[(CrC8)-alquil]2, -NO2, -CN, (C3-C13)-cicIoalqui 1, aril ou um radical heterocíclico;ou J e K podem ser unidos ao átomo de carbono ao qual estãoligados para representar um grupo (C3-C13)-cicloalquil ou -CO- cL c como definido acima;ou J, KeL estão ausentes quando ni é 0;R7 representa um grupo selecionado de hidrogênio, haiogcnio,aril e CO-aril, onde o anel ou sistema de anel é não-substituídoou substituído da maneira definida acima;
2. uNovas 1 ip-Hidroxiandrosta-4-ENO-3-ONAS'\caracterizada por ser 1 l/Miidroxiandrosta-4-eno-3-ona,composto de fórmula I, e sais fisiologicamcnte aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, onde R4 representa aporção (A).<formula>formula see original document page 135</formula>onde ITi1, P, Q c R6 são como definidos na reivindicação 1.
3. "Novas 1 1 P-Hidroxiandrosta-4-ENO-3-ONAS",caracterizada por ser 1 l^-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona,composto de fórmula I, e sais fisiologicamente aceitáveis domesmo, de acordo com a reivindicação 1, onde R4 representa aporção (B).<formula>formula see original document page 136</formula>onde m1, m2, m3, η,, P, Q, J, K, L e X são como definidos nareivindicação I.
4. "Novas 11 β-Hidroxiandrosta-4-ENO-3-ONAS"caracterizada por ser 11B^hidroxiandrosta-4-eno-3-ona,composto de fórmula I, e sais fisiologicamente aceitáveis domesmo, de acordo com a reivindicação 1, onde R4 representa aporção (C).<formula>formula see original document page 136</formula>onde σι,, P, Q c R7 são como definidos na reivindicação 1.
5. "Novas 1 1 fMiidroxiandrosta-4-ENO-3-ONAS",çaraçtçrizMa por ser 1 l/?-hidroxiandrosta-4-cno-3-ona,composto dc fórmula I-B, e sais fisiologicamenlc aceitáveis domesmo:<formula>formula see original document page 136</formula>ondeZ representa O ou S;R1 representa hidrogênio ou metil que pode estar na configuraçãoa ou β, ou metiIeno;R2 c R3 são iguais ou diferentes e cada um independentementerepresenta hidrogênio, halogênio ou um grupo metiJ;R5 representa um grupo selecionado de (CrCl0)-aIquil, (C3-C13)-cicloalquil,-()-(CrC|o)-alquiI, aril ou um anel heterocíclico onde o anel ousistema de anci é nâo-substituído ou substituído com um ou maishalogênio, -OH, (C,-C3)-alquil, -0-(C,-C3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil; onde os grupos alquil ou cicloalquil podemopcionalmente conter uma ou mais insaturações c/ou podem IerLim ou mais heteroátomos incorporados nos mesmos eopcionalmente cm cada caso ter um ou mais átomos dehidrogênio substituídos por halogênio, -OIi5 (C,-C3)-alquil, -O-(C,-C3)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil; em ] c 1;m:cO ou 1;:n< c () ou 1;η ι c O, ! ou 2;P e Q são hidrogênio;X representa ou uma ligação dupla ou uma ligação tripla; eJ, KcL são independentemente selecionados de um grupo queconsiste cm hidrogênio, halogênio, (CrC10)-alquil, (C3-C13)-cicIoalquiI, -011, -0-(C,-C 10)-alquil, -0-(C3-C13)-cicloalquil,'-OCO-(C 1-Cio)-alquil, -OCO-(C3-C13)-cicloalquil, -OCO-CO-O-(C1-C1„)-aIquil, -0C0-C0-0-(C3-CI3)-cicl0alquil, -0C0-0-(CrC10)-alquil, -0C0-0-(C3-C13)-cicl0alquil, -OCO-NIl-(C1-C10)-alquil, -OCO-NH-(C3-C13)-cicloalquil, -OCO-N-I(CrC10)-alquilh, -OCO-N-I (C3-C 13)-cicloalquir|2, -OCO-NI ISO,-(C1-Cio)-alquil, -OCO-NI lS02-(C3-C13)-cicIoaJquil, -NI L, -NII-(Cr^O C8)-alquil, -N-|(C,-C8)-alquil |2, -NO2 e -CN.
6. "Novas 1 I β-11 idroxiandrosla-4-HNO-3-ONAS",caracter i/ad a por ser 1 l/i-hidroxiandrosta-4-cno--3-ona,composto de fórmula I-B, e sais fisiologicamente aceitáveis domesmo:<formula>formula see original document page 138</formula>Fórmula I-BondeX representa S; .R1 representa hidrogênio ou metil que pode estar na configuraçãoa ou β, ou metiIeno;R2 c R3 são iguais ou diferentes e cada um independentementerepresenta hidrogênio, halogênio ou um grupo metil;R5 representa um grupo selecionado de (Ci-C]0)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil,-O-(Ci-C|0)-alquil, aril ou um anel heterocíclico onde o anel ousistema de anel c não-substituído ou substituído com um ou maishalogenio, -OU, (CrC3)-alquil, -0-(C,-C3)-alquil, (C3-Ci3)-cicloalquil; onde os grupos alquil ou cicloalquil podemopcionalmente conter uma ou mais insaturações e/ou podem terum ou mais heteroátomos incorporados nos mesmos eopcionalmente em cada caso ter um ou mais átomos dehidrogênio substituídos por halogênio, -OH, (CrC3)-alquil, -O-(CrC3)-alquil, (C3-C|3)-cicloalquil; cmi é 1;m2 c 0;m3 c 0;η 1 ê 0, 1 ou 2;PeQ são hidrogênio;X representa uma ligação tripla, eJ, K c I. são independentemente selecionados de um grupo queconsiste cm hidrogênio, halogênio, (C1-C|0)-alquil, (C3-C13)-cicloalquil, -OI1, -0-(CrCio)-alquil, -0-(C3-C|3)-cicloalquil, -OCO-(C,-C,o)-alquil, -OCO-(C3-C,3)-cicloalquil, -OCO-CO-O-(C,-C10)-alquil9 -0C()-C0-0-(C3-C|3)-cicl0alquil, -0C0-0-(CrC]())-alquil, -0C0-0-(C3-C13)-cicl0alquil, -OCO-NI I-(C1-C10)-alquil, -OCO-NH-(C3-C|3)-cicloalquil, -OCO-N-|(C|-C,0)-alquil I2, -OCO-N-I (C3-C ]3)-cicloalquil|2, -0C0-NHS02-(CrC1())-alquil, -OCO-NIIS02-(C3-C13)-cicloalquil, -NH2, -NH-(C,-C8)-alquil, -N-|(C,-C8)-alquil|2, -NO2 c -CN.
7. "Novas 1 1 fMIidroxiandrosta-4-ENO-3-ONAS",caracterizada por ser 1 l/MIidroxiandrosta-4-eno-3-ona dcacordo com a reivindicação 1 selecionada do grupo que consistecmS-12-(4-Clorofcnil)-2-oxoetü] 6«,9«-difluor-l 1 /^hidroxi-16a-metil-3-οχο-1 7or-propioniloxiandrosla-l ,4-dieno-l Ifi-carbotioato,-2-(4-l;luorfcnil)-2-oxoctil 6a,9«-dil1uor-l 1 /2-hidroxi-16«-mctil--3-oxo-17 <2-propioniloxiandtOsta-l ,4-dieno-l 7/^carboxilato,S-|2-(4-Huorfcnil)-2-oxoetil] 6a,9a-difluor-l l/^hidroxi-lóa-mcti 1 -3-oxo-17 α-propioniloxiandrosta-1,4-dieno-17 fi-carbotioato,S1-12-(2,4-Difluorfcnil)-2-oxoetil] 6a,9a-diíluor-11 /^hidroxi--16<2-metil-3-oxo-17 a-propioni loxiandrosta-1,4-dicno-1 Ifi-carbotioato,S-\2-(2,4-Diclorofcnil)-2-oxoetilj 6a,9a-difluor-l Iy^hidroxi--16a-mctil-3-oxo-l 7<2-propioniloxiandrosta-l ,4-dieno-l Ifi-carbotioato,S-|2-(3,4-Dicloroíenil)-2-oxoetil| 6a,9a-difluor-l 1/i-hidroxi--16 a- m c t i I - 3 - o xo ·-17 α-p ro ρ i o η i 1 ox i andr o st a-1, 4- d i e no -17 fi-carbotioato,S-|2-(5-Clorotiophen-2-il)-2-oxoetil] 6a,9a-difluor-l 1 ^-hidroxi-i 6a-mctil-3-oxo-l 7«-propioniloxiandrosta-l ,4-dieno-l 7/?-carboxilato,S-|2-Oxopropil|6cr,9a-difluor-l 1 /^hidroxi-16a-metil-3-oxo--17 α- ρ r o ρ i o η i 1 ox i an dr o s ta-1,4 -d i c η o -17/^- c ar b ot i o at o,-2-Oxopropil 6cr,9a-difluor-l1 /?-hidroxi-16a-mctil-3-oxo--17a--propioniloxiandrosta-l,4-dicn-17/?-carboxilato,-5-|2-(4-Mctoxiíenil)-2-oxoetir| 6a,9a-difluor-1 1 /^-hidroxi-16<or-<table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table>Iu ran i 1 c ar b ο η i 1 )ox i | -11 /^hidroxi-16 a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dicno-1 7/2-earbotioato,-4-CicIopcntilcarboniloxi)-but-2-inil| 6α,9a-di Pluor-I 7α-|(2-íuranilcarboniI)oxi|-l Iy^hidroxi-16α-meti 1-3-oxoandrosta-1,4-dicno-17/2-earbotioato,S'-|4-/'7-Propilearboniloxi-(/i)-bul-2-enil ] 6a,9a-diPluor-l Ί a-\{2-Purani Iearbon il)oxi |-11 /2-hidroxi-l 6a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dicno-1 7/j-earbotioato,S-|(4-Metoxicarboniloxi)-but-2-inil| 6a,9a-diPluor-l 7a-|(2-rurariilcarbonil)oxi J-11/^hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dicno-17/2-earbotioato,S1-I (4-1 ílOxicarboniloxi)-but-2-iniP| 6a,9a-diPluor-17a-[(2-Pu r a η i 1 e ar b o η i 1) o χ i j -11 /^hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l ,4-dicno-1 7/^-earbotioato,V-|4-(2,2-Dimetiletiloxiearboniloxi)-but-2-inil | 6a,9a-dii1uor--1 7a-|(2~Puranil-earboniT)oxi|-11 /^hidroxi-l 6a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17/^earbotioato,,S-|4-(2-Metilpropiloxicarboniloxi)-but-2-inil| 6a,9a-diPluor--1 7a-|(2-Puranil-earbonil)oxi|-l 1 /?-hidroxi-16 α-meti 1-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17/^earbotioato,S-[4-(3-CloiOpropilcarboniloxi)-but-2-inil| 6a,9a-diPluor-17a-I (2-Puranilearbonil)-oxi|-l 1 /^hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta--1,4-dieno-17/2-earbotioato,S,-|4-Dieloroacetoxi-but-2-iniP| 6a,9a-diPluor-l 7a-|(2-Puranilcarbonil)oxi|-l 1 /^hidroxi-16 a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dicno-1 7/^-earbotioato,S-|4-(2-Mclilpropilcarboniloxi)-but-2-inil| 6a,9a-diíluor-l 7 a-|(2-Puranilearbonil)- oxi |-11 /^hidroxi-16a-metil-3-oxoandiOsta--1,4-dieno-17/?-earbotioato,,S'-|4-(3,3-Dimctilpropilcarboniloxi)-but-2-inilj 6a,9a-diíluor--1 7a-|(2-Puranil-earboni0oxiJ-l 1/^hidroxi-16 a-meti 1-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17/?-carbotioato,,S,-(4-Propioniloxi-but-2-inil) 6a,9a-di (luor-l 7a-|(2-<table>table see original document page 144</column></row><table>-17α-|(2-furanil-carbonil)oxi|-11ß -hidroxi-l6α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-l 7/?-carbotioato,S-|4-(4-n-Butiloxibutil-l,4-diona)oxi-but-2-inil] 6 α,9α-difluor-17α-|(2-furanil-carbonil)oxi|-11ß -hidroxi-l6α-metil-3--oxoandrosla-1,4-dieno-l 7ß-carbotioato,S-|4-(3-Cloro-2,2-diirietilpropioniloxi)-but-2-inil] 6 α,9α-difluor--17α-|(2-furanil-carbonil)oxi|-11ß -hidroxi-l6α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17ß-carbotioato,S-|4-(4-MEtoxi-(E)-but-2-cn-l,4-diona)oxi-but-2-inil| 6 α,9a-di Huor-17-|(2-furanil-carbonil)oxi|-l1 ß-hidroxi-] 6α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno- ] 7-carbotioato,S-|4-(3-Mctil-l-oxobutiloxi)-bul-2-inil| 6α,9α-difluor-l 7a-|(2-furanilcarbonil)oxi |-11ß -hidroxi-16a-meti 1-3-oxoandrosta-1,4-dicno-17/2-earbotioato,s-|4-(2-Htil-l-oxobutiloxi)-but-2-inil| 6 α,9 α-difluor-17a-|(2-Furanilcarbonil)oxij-l 1 β-hidroxi-l6a-metil-3-oxoandrosta-l ,4-dic-no-17 ß-carbotioato,S-|4-(A/.A/-Dimclilaminocarboniloxi)-but-2-iriir| 6a,9a-difluor--17-|(2-íuranil-carboni])oxi |-11 ß hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-1 7 ß carbotioaío,S-|4-(2-C1oro-2-iTictilpropioniloxi)-but-2-inil| 6a,9a-difluoi:--17 α-|(2-fiirani]-earbonil)oxi]-11 ß-hidroxi-l 6 α-meti 1-3-oxoandrosta- 1,4-dieno-17 ß-carbotioato,S-|4-(4-Metil-l -oxopentiloxi)-but-2-inil] 6α,9α-difluor-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi |-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l ,4-dieno-17 ß-earbotioato,S-|4-(2-I Iidr()xi-2-metilpiOpioniloxi)-but-2-inil | 6α,9α-difluor--17α-[(2-furanil-carbonil)oxi |-11 ß-hidroxi-16 α-meti 1-3-oxoandrosta-1 ,4-dieno-l 7 ß-carbotioato,S-|4-(2-fluor-2-metilpropioniloxi)-but-2-inir| 6α,9α-difluor--17a-|(2-íiiranil-earbonil)oxi|-l 1 /2-hidroxi-l 6α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17 ß-carbotioato,S-|4-(4-Metoxi-(Z)-but-2-cn-l,4-diona)oxi-but-2-inil| 6α,9α-d i Π uor-17 α-1 (2 - furani 1-carboni l)oxi | -11 /2-hidroxi-1 óa-meti 1-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17/^carbotioato,|4-(4-I{toxi-(7s>but-2-en-l,4-diona)oxi-but-2-inil] 6a, 9a-di Iluor-I 7«-|(2-furanil-carbonil)oxi |-11/^hidroxi-16a-mctil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17/^-carbotioato,.S,-|4-(4-Isobuliloxi-(7^-but-2-en-l,4-diona)oxi-but-2-inilI 6a,9 a-di flúor- \1 a-\(2-íuranilcarbonil)oxi]-l 1 /^hidroxi-16 a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17/^-carbotioato,-5-(4-Acryloyloxi-but-2-inil) 6a,9a-difluor-17a-|.(2-furani lcarbonil)oxi'j-11 /^hidroxi- 16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dicno-17/2-earbotioato,-|4-(Ciclopentilmetiloxicarboniloxi)-but-2-inil| 6a, 9 a-di íluor 17 a-|(2-furanil-carbonil)oxi ]-11 /?-hidroxi- 16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17/2-carbotioato,-5 S-j4-(3-Metilbut-2-enoxiearboniloxi)-but-2-inil| 6«,9«-difluor--17 a-1 (2- í uran i 1 -carbon i I )oxi |-11 ^hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17/^-carbotioato,S-\ 4-(«-Pcntiloxicarboniloxi)-but-2-ini] | 6«,9a-dilluor-1Ί a-\(2-furanilcarbonil)oxij-l 1 /^hidroxi-16 a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17/^-carbotioato,-5_|4-(2,2-Dimetil-3-fluorpropioniloxi)-but-2-inil| 6a,9a-difluor--17a-|(2-furanil-carbonil)oxi|-l 1 /^hidroxi-16 α-meti 1-3-oxoandrosta-1,4-dicno-17/2-carbotioatO,-5_|4-((5)-2,2-Dimctil-l,3-dioxolan-4-il-meU)xicarboniloxi)-but-2-inil I 6a,9(2-difluor-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi |-11/^-hidroxi--16 α-meti 1-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17/^carbotioato,-5_|4_(^)-2,2-Dimctil-l,3-dioxolan-4-il-metoxicarboniloxi)-but-2-i 11 i 11 6a,9a-di flúor-17a-|(2-furanilcarbonil)oxi j-1Ιβ-hidroxi--16 a- m c t i 1 - 3 - o χ o an d r o sta-1,4 -d i eη o -17 /^ c ar b o t i o at o,S'-|4-(Ísoamyloxicarboniloxi)-but-2-inil| 6a,9a-difluor-17a-|(2-furanilcarbonil)oxi|-l 1 /Miidroxi-16 a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17/^-earbotioato,^-(4_l{toxi-but-2-inil)6a,9a-dinuor-17c!:-|(2-furanilcarbonil)oxi |--11 /i-hidroxi-l 6a-mctil-3-oxoandrosta-l,4-dicno-l 7y#-carbotioato,cstcr Huormclilico do ácido 6a,Qa-Difluor-I 1/2-hidroxi-l6a-mcti 1-3-oxo-17a-piOpioniloxiandrosta-l ,4-dieno-l Ίβ-carbonilsulfcnico,éster íluormctílico do ácido 6a,9a-Difluor-l 7a-|(2-furanilcarbonil)oxi]-l 1 y0-hidroxi-16«-metil-3-oxoandrosta-l,4-dicno-17/2-carbonilsulfênico,cstcr (4-nuorfcnil)mctílico do ácido 6a,9a-Di'fluor-17«-|'(2-lurani lcarbonil)oxi |-11 yff-hidroxi-l 6a-melil-3-oxoandr()sta-l ,4-dicno-1 1 β-c ar b o η i I s u 1 í e η i c o (4-fluorfcnil),cstcr (4-trinuormcti]fenil)metílico do ácido 6a,9«-Dií1uor-l 7a-(2-furanilcarbonil)oxi]-l 1 /^hidroxi-16a-mctil-3-oxoandrosta--1,4-dicno-l 7/^carbonilsulfênico,cslcr (4-clorofcnil)mctílico do ácido 6a,9a-Difluor-l 7a-|(2-lurani!carbonil)oxi |-11 /^hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l ,4-dicno-1 7/i-carbonilsulfênico,cstcr (4-trifluormclilfenil)met'ílico do ácido 6a,9a-Difluor-l \β-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1,4-dicno--17/y-carbonilsulfênico,cslcr (4-íluorícnil)mctílico do ácido 9a-Fluor-l 7a-|(2-íuranilcarbonil)oxi |-11 /i-hidroxi-16a-mctil-3-oxoandrosta-1,4-dicno-1 7/^carbonilsulfcnico,cstcr mctílico do ácido 6a,9a-Difluor-l 1/^hidroxi-16a-mctiI-3-oxo-1 7 a-propioni loxiandrosta-1,4-dicno-l 7/?-carbonilsulíenico,cslcr mctílico do ácido 6a,9a-Difluor-l 7a-|(2-furanilcarbonil)oxij-l 1 /^hidroxi-16a-mctil-3-oxoandrosta-l ,4-dicno-1 7/^carboni Isu Ifcn ico,-5-|4-(4-Mctil-l-oxopcntiloxi)-but-2-inil| 6a,9a-difluor-17a-|(2-furanilcarbonil)-oxi |-11 /?-hidroxi-16a-mctil-3-oxoandrosta-l ,4-dicno-1 7/2-carbotioato.
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