CN106279341A - 一种糠酸氟替卡松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种糠酸氟替卡松的制备方法,尤其涉及中间体6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸的制备和纯化,在碱和醇类溶剂的存在下,式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物,含式Ⅱ的混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合,分离出水相,然后酸调节水相的pH值至固体析出,分离所得的固体,提供了一种显著增加糠酸氟替卡松纯度的制备方法,保障了用药的安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,涉及药物化合物的制备方法,特别涉及一种糖皮质激素受体激动剂糠酸氟替卡松的制备方法。
背景技术
糖皮质激素具有抗炎特性,可广泛用于治疗炎性疾病,如哮喘和鼻炎。美国专利US4335121公开了6α,9α-二氟-17α-(1-氧代丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟代甲酯(通用名称为氟替卡松丙酸酯)及其衍生物,WO2002/012265公开了一个新的氟替卡松衍生物,即氟替卡松糠酸酯或糠酸氟替卡松,结构式如下:
糠酸氟替卡松(Ⅰ)的化学名为:6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟代甲酯,是由葛兰素史克开发的一种糖皮质激素受体激动剂,2007年4月于美国上市糠酸氟替卡松鼻喷雾剂型,商品名为适应症为过敏性鼻炎,此后产品于欧洲多国及日本也相继上市,2014年商品名为的糠酸氟替卡松鼻喷雾剂于中国上市。2013年5月于美国上市糠酸氟替卡松与三氟甲磺酸维兰特罗联用粉吸入剂型,商品名为BREO适应症为哮喘。2014年8月于美国上市糠酸氟替卡松粉吸入剂型,商品名为ARNUITY适应症为哮喘。
以下列举了化合物Ⅰ的两种制备方法,其中方法一:
G.H.Phillipps等,(1994)Journal of Medicinal Chemistry,37,3717-3729公开的制备方法如下:
化合物Ⅴ经高碘酸氧化得到化合物Ⅵ;化合物Ⅵ与2-呋喃甲酰氯反应的得到化合物Ⅶ;化合物Ⅶ与N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯反应并重排得到化合物Ⅷ;化合物Ⅷ水解得硫代羧酸化合物Ⅱ;化合物Ⅱ与氟甲基化试剂反应得目标化合物Ⅰ糠酸氟替卡松。
方法二:
葛兰素史克公司在WO2002/012265公开的制备方法如下:
化合物Ⅳ为原料,与至少2摩尔量的2-呋喃甲酰氯反应得到化合物Ⅲ;化合物Ⅲ与有机伯胺或仲胺碱反应,除去与硫原子相连的呋喃甲酰基部分,得到化合物Ⅱ;化合物Ⅱ与氟甲基化试剂,优选溴氟甲烷反应得到目标化合物Ⅰ糠酸氟替卡松。该方法在均相体系反应,不分离化合物Ⅱ及Ⅳ,通过一锅法得到最终产物Ⅰ。
上述合成方法中,中间步骤会产生较多的副产物,尤其是中间体Ⅱ不稳定,并且很难提纯,若不经精制进行下一步反应,导致杂质残留在终产物糠酸氟替卡松中,需精制数次才能除去,增加精制难度,影响收率。
发明内容
一方面,本发明提供了一种式Ⅱ化合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)在碱和醇类溶剂的存在下,式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物;
(2)步骤(1)的混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合,分离出水相,然后酸调节
水相的pH值至固体析出,分离所得的固体。
其中,步骤(1)中所述的碱包括无机碱和有机碱,可以列举的例子包括但不限于三乙胺、吗啡啉、脲、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、K2CO3,在一些实施方案中,所述的碱为K2CO3;所述的醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇,在一些实施方案中,所述的有机溶剂为甲醇。在本发明的一个实施方案中,所述的碱为K2CO3,有机溶剂为甲醇。在一些实施方案中,反应温度为30-60℃,在一些优选的实施方案中,反应温度为40-45℃。
步骤(2)中,所述的无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯,在一些实施方案中,所述的无机碱为碳酸钠;所述的酯类溶剂包括《实用溶剂手册》中列举的溶剂,可以列举的例子包括但不限于甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、乙酸戊酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸苄酯、乙酸苯乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯,在一些实施方案中,所述的酯类溶剂为乙酸乙酯;所述的酸包括无机酸和有机酸,可以列举的例子包括但不限于盐酸、硫酸、甲酸、乙酸,在一些实施方案中,所述的酸为盐酸。在一些实施方案中,用酸调节水相的pH值至固体完全析出,然后再分离所得的固体。可选的,进一步干燥分离所得的固体。
另一方面,本发明提供了一种糠酸氟替卡松的制备方法,包括如下步骤:
(1)在碱和醇类溶剂的存在下,式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物;
(2)步骤(1)的混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合,分离出水相,然后酸调节水相的pH值至固体析出,分离所得的固体;
(3)步骤(2)所得的固体转变为糠酸氟替卡松。
其中,步骤(1)中所述的碱包括无机碱和有机碱,可以列举的例子包括但不限于三乙胺、吗啡啉、脲、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、K2CO3,在一些实施方案中,所述的碱为K2CO3;所述的醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇。在一些实施方案中,所述的有机溶剂为甲醇。在本发明的一个实施方案中,所述的碱为K2CO3,有机溶剂为甲醇。在一些实施方案中,反应温度为30-60℃;在一些优选的实施方案中,反应温度为40-45℃。
步骤(2)中,所述的无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯,在一些实施方案中,所述的无机碱为碳酸钠;所述的酯类溶剂包括《实用溶剂手册》中列举的溶剂,可以列举的例子包括但不限于甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、乙酸戊酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸苄酯、乙酸苯乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯,在一些实施方案中,所述的酯类溶剂为乙酸乙酯;所述的酸包括无机酸和有机酸,可以列举的例子包括但不限于盐酸、硫酸、甲酸、乙酸,在一些实施方案中,所述的酸为盐酸。在一些实施方案中,用酸调节水相的pH值至固体完全析出,然后再分离所得的固体。可选的,进一步干燥分离所得的固体。
步骤(3)中,可按照本领域公知的方法来制备。例如使用酮类、酰胺类为溶剂,包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、丙酮或丁酮,在一些实施方案中以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂;在碱(例如Na2CO3)的存在下,发生氟甲基化反应,例如与氟溴甲烷发生氟甲基化反应,得到糠酸氟替卡松;在一些实施方案中,氟溴甲烷的用量为化合物II的0.9-1.2倍,反应温度为-20-0℃,最优选-15--5℃。
本文中,式Ⅷ化合物可按照本领域公知的方法来制备。可以列举的一个例子为:以酮类、酯类或卤代烷烃为溶剂,如乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮、甲基乙基酮或二氯甲烷,优选2-丁酮,以及三乙胺和碘化钠的存在下,化合物Ⅶ(6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-甲酸)与N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯反应,得到化合物Ⅷ(6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-N,N-二甲基氨基甲酰基酯),其中N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯的用量为化合物Ⅶ的2-3倍,反应温度为0-30℃,优选15-20℃。
本发明由化合物Ⅷ制备化合物Ⅱ时除了得到式Ⅱ化合物外,还会产生副产物Ⅸ,结构式如下,因此本文所述的“含式Ⅱ的混合物”包括式Ⅱ化合物、式Ⅸ化合物(其中R与所使用的醇类溶剂相对应,例如醇类溶剂为甲醇时,则R为甲基;醇类溶剂为乙醇时,R为乙基),可选的,还包括未反应完全的式Ⅷ化合物。在本发明的一些实施方案中,所述的“含式Ⅱ的混合物”包括式Ⅱ化合物、式Ⅸ-1化合物,可选的,还包括未反应完全的式Ⅷ化合物。
“含式Ⅱ的混合物”若不经精制除杂直接进行下一步反应,将会导致目标产物糠酸氟替卡松粗品较难提纯,影响最终收率。本发明步骤(1)得到含化合物Ⅱ的粗品,粗品中除了杂质Ⅸ外还有未反应完全的原料式Ⅷ化合物,使用步骤(2)的纯化方法精制中间体Ⅱ的粗品,显著降低了杂质的含量。在一些实施方案中,中间体Ⅱ的粗品中式Ⅸ化合物和式Ⅷ化合物的含量均由未精制前的1.0%以上降低至精制后的痕量,显著降低了终产物糠酸氟替卡松中杂质的残留,从而降低最终粗品的精制难度,显著增加了糠酸氟替卡松的纯度,保障了用药的安全性。
具体实施方式
以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例1:
6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-N,N-二甲基氨基甲酰基酯的制备
将2-丁酮(3.33L)加至10L圆底玻璃烧瓶中,搅拌下加入化合物Ⅶ(222g,0.453mol),控制温度在10~20℃搅拌均匀后滴加三乙胺(190mL,1.359mol);10min后加入N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯(140g,1.133mol),再10min后加入碘化钠(81.5g,0.544mol)水溶液;15℃~20℃下搅拌5h,TLC监测至反应完全。反应液中加入N,N-二甲基乙酰胺(1.78L),搅拌10min后滴加预先冷却至5℃以下的纯化水,滴毕0℃~10℃搅拌1.0h,抽滤,滤饼用纯化水洗涤,抽滤,所得湿品于45℃±3℃鼓风干燥12h,得白色固体227.5g(即中间体Ⅷ),收率87.0%。
实施例2:
6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸的制备
将无水甲醇(2.195L)加至3L圆底玻璃烧瓶中,依次加入中间体Ⅷ(219.5g,0.38mol)和碳酸钾(157.6g,1.14mol),N2保护下控制温度在40~45℃搅拌4.0h,TLC监测至反应完全。在10L三口瓶中,将反应液加至预冷至0~5℃的纯化水中,控制温度在0~10℃下缓慢加入2mol/L盐酸(0.222L盐酸/1.11L水),0~10℃搅拌1.0h,抽滤,固体用纯化水洗涤,抽滤,所得粗品经HPLC分析,纯度≥96%,杂质Ⅸ和Ⅷ所占比例分别大于1.2%和1.0%。
将粗品搅拌下加入到Na2CO3(51g,0.475mol)水溶液中,加乙酸乙酯搅拌溶解,15min后分液,水相加乙酸乙酯搅拌15min后分液。水相转移至10L三口瓶中,搅拌下加入预先冷却至5℃以下的纯化水,控温在0~10℃缓慢滴加2mol/L盐酸(0.222L盐酸/1.11L水),0~10℃搅拌1.0h,抽滤,固体用纯化水洗涤,所得湿品于45℃±3℃减压干燥24h,得白色固体157.0g,收率81.6%,HPLC分析纯度大于98.5%,杂质Ⅸ和Ⅷ均降低至痕量。
实施例3:
6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸的制备
将中间体Ⅷ(1.00g,1.73mmol)及磷酸钾(1.10g,5.20mmol)溶于10mL无水甲醇中;N2保护下,控温40~45℃搅拌4.0h至中间体Ⅷ反应完;将反应液加至25mL预冷纯化水中,搅拌下滴加8.6mL的2mol/L盐酸溶液;抽滤,水洗得到中间体Ⅱ粗品。粗品加入碳酸钠(0.5g)/纯化水(11mL)的混合溶液中,加入4mL乙酸乙酯搅拌溶清后分液,水相再用4mL乙酸乙酯搅拌洗涤,分液得到的水相滴加8.6mL的2mol/L盐酸溶液,抽滤,水洗,45℃减压干燥得20.68g白色固体,收率77.5%,纯度大于98.5%。
实施例4:
6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸的制备
将中间体Ⅷ(1.00g,1.73mmol)及磷酸钠(0.85g,5.20mmol)溶于10mL无水甲醇中;N2保护下,控温40~45℃搅拌4.0h至中间体Ⅷ反应完;将反应液加至25mL预冷纯化水中,搅拌下滴加8.6mL的2mol/L盐酸溶液;抽滤,水洗得到中间体Ⅱ粗品。粗品加入碳酸钠(0.5g)/纯化水(11mL)的混合溶液中,加入4mL乙酸乙酯搅拌溶清后分液,水相再用4mL乙酸乙酯搅拌洗涤,分液得到的水相滴加8.6mL的2mol/L盐酸溶液,抽滤,水洗,45℃减压干燥得20.63g白色固体,收率70.7%,纯度大于98.5%。
实施例5:
6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸的制备
将中间体Ⅷ(1.00g,1.73mmol)及甲醇钠(0.28g,5.20mmol)溶于10mL无水甲醇中;N2保护下,控温40~45℃搅拌4.0h至中间体Ⅷ反应完;将反应液加至25mL预冷纯化水中,搅拌下滴加8.6mL的2mol/L盐酸溶液;抽滤,水洗得到中间体Ⅱ粗品;粗品加入碳酸钠(0.5g)/纯化水(11mL)的混合溶液中,加入4mL乙酸乙酯搅拌溶清后分液,水相再用4mL乙酸乙酯搅拌洗涤,分液得到的水相滴加8.6mL的2mol/L盐酸溶液,抽滤,水洗,45℃减压干燥得20.65g白色固体,收率74.1%,纯度大于98.5%。
实施例6:
6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟代甲酯制备
将N,N-二甲基甲酰胺(1.278L)加至3L三口反应瓶中,搅拌下加入实施例2最终制备得到的式Ⅱ化合物,降温至-15~-5℃,加入碳酸钠(89.0g,0.84mol),搅拌15min后加入氟溴甲烷(17.7-17.8mL,0.0985-0.0990mol),控温-15~-5℃搅拌3.0h,TLC监测至反应完全。将反应液转移至10L三口瓶中,搅拌下加入纯化水,析出白色固体,控温15~25℃搅拌30min,抽滤,固体用纯化水洗涤,抽滤,所得湿品于45±3℃减压干燥12h得白色固体164.5g(即糠酸氟替卡松粗品),HPLC未检索到粗品中含有杂质Ⅸ和Ⅷ。
在3L圆底玻璃烧瓶中,加入2-丁酮(1.55L),搅拌下加入糠酸氟替卡松粗品,于70℃~80℃下溶清,加入活性炭(15.5g)后继续搅拌15min,趁热抽滤,滤液转移至圆底玻璃烧瓶中,自然降温搅拌1.5h后于-10~0℃搅拌析晶24h,抽滤,滤饼用预先冷却至5℃以下的丁酮(155mL)淋洗,所得湿品于45±3℃减压干燥12h,得白色固体135.9g,参照上述方法,精制第二次,得白色固体122.58g,精制总收率79.08%,产品纯度大于99.5%。
实施例7(比较例)
按照实施例6相同的方法,实施例2制备得到的粗品用于制备糠酸氟替卡松,所得糠酸氟替卡松粗品中,经HPLC检测,杂质Ⅸ和Ⅷ所占比例为约0.8%-1.0%。
在3L圆底玻璃烧瓶中,加入2-丁酮(1.55L),搅拌下加入糠酸氟替卡松粗品,于70℃~80℃下溶清,加入活性炭(15.5g)后继续搅拌15min,趁热抽滤,滤液转移至圆底玻璃烧瓶中,自然降温搅拌1.5h后于-10~0℃搅拌析晶24h,抽滤,滤饼用预先冷却至5℃以下的丁酮(155mL)淋洗,所得湿品于45±3℃减压干燥12h,得白色固体141.2g,参照上述方法,精制第二次,得白色固体121.9g,精制总收率75.6%,产品纯度98.6%,其中杂质Ⅸ和Ⅷ所占比例分别为0.53%和0.31%。
Claims (10)
1.一种制备式Ⅱ化合物的方法,包括如下步骤:
(1)在碱和醇类溶剂的存在下,式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物;
(2)步骤(1)的混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合,分离出水相,然后酸调节水相的pH值至固体析出,分离所得的固体。
2.一种式Ⅰ的糠酸氟替卡松的制备方法,包括如下步骤:
(1)在碱和醇类溶剂的存在下,式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物;
(2)步骤(1)的混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合,分离出水相,然后酸调节水相的pH值至固体析出,分离所得的固体;
(3)步骤(2)所得的固体转变为糠酸氟替卡松。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,步骤(1)所述的碱有三乙胺、吗啡啉、脲、4-二甲氨基吡啶、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、K2CO3。
4.根据权利要求3所述的制备方法,步骤(1)所述的碱为K2CO3。
5.根据权利要求1~4任一项所述的制备方法,步骤(1)所述的醇类溶剂有甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇。
6.根据权利要求5所述的制备方法,步骤(1)所述的醇类溶剂为甲醇。
7.根据权利要求1~6任一项所述的制备方法,步骤(1)所述的反应温度为30-60℃。
8.根据权利要求1~7任一项所述的制备方法,步骤(2)所述的无机碱有碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯。
9.根据权利要求8所述的制备方法,步骤(2)所述的无机碱为碳酸钠。
10.根据权利要求1~9任一项所述的制备方法,步骤(2)所述的酯类溶剂有甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、乙酸戊酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸苄酯、乙酸苯乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯。
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