CN110105418A - 一种糠酸氟替卡松原料药杂质的制备和纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法，所述糠酸氟替卡松原料药杂质制备方法包括，以6α，9α‑二氟‑17α‑[(2‑呋喃基羰基)氧基]‑11β‑羟基‑16α‑甲基‑3‑氧代‑雄甾‑1，4‑二烯‑17β‑硫代羧酸为原料，在碱、质子化或非质子化溶剂的存在下，通过与氯化硫反应生成含糠酸氟替卡松原料药杂质的混合物；本发明提供一种糠酸氟替卡松原料药杂质的纯化方法，将上述取的混合物与水以及非质子化溶剂混合，分离出有机相，然后通过柱色谱纯化，得到粗品固体；将粗品固体通过一种或几种有机溶剂精制得到高纯度产物。本发明的糠酸氟替卡松原料药杂质制备只通过一步即可制得，同时利用特有的纯化方法使杂质易于纯化、纯度高，有效地保证了杂质对照品纯度和分析工作的准确性。

Description

一种糠酸氟替卡松原料药杂质的制备和纯化方法

技术领域

本发明属于医药化学领域，特别涉及一种糠酸氟替卡松原料药杂质的制备和纯化方法。

背景技术

糠酸氟替卡松为源自氟替卡松的一种人工合成皮质类固醇，其具有抗炎特性，可广泛用于治疗炎性疾病，如哮喘和鼻炎；美国专利US4335121公开了6α，9α-二氟17α-(1-氧代丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟代甲酯(通用名称为氟替卡松丙酸酯)及其衍生物，W02002/012265公开了一个新的氟替卡松衍生物，即氟替卡松糠酸酯或糠酸氟替卡松，结构式如下：

糠酸氟替卡松(式2)的化学名为:6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟代甲酯，是由葛兰素史克开发的一种糖皮质激素受体激动剂，经后期的配置和研发，发现其适应症为过敏性鼻炎和哮喘。

糠酸氟替卡松原料药杂质(式1)是糠酸氟替卡松原料药合成时产生的杂质之一，为保证药物质量，提高用药性，需要对该杂质进行鉴定，并且为了保证后续物质的对照，需要研究合理的方法制得该杂质的标准品；而目前并未发现简单快速制得糠酸氟替卡松原料药杂质(式1)的方法。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种糠酸氟替卡松原料药杂质的制备和纯化方法，

一种糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法包括，所述糠酸氟替卡松原料药杂质具有如下式(1)的结构：

所述式(1)糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法包括：

以6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸为原料，在碱、质子化或非质子化溶剂的存在下，通过与氯化硫反应生成含糠酸氟替卡松原料药杂质的混合物。

进一步地，所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啡啉、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种。

进一步地，所述碱为N-甲基吗啡啉或三乙胺。

进一步地，所述质子化或非质子化溶剂包括四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种。

进一步地，所述质子化或非质子化溶剂为二氯甲烷。

进一步地，所述反应温度为-20℃～60℃。

本发明还提供一种糠酸氟替卡松原料药杂质的纯化方法，所述纯化方法包括：

将上述取的混合物与水以及非质子化溶剂混合，分离出有机相，然后通过柱色谱纯化，得到粗品固体；

将粗品固体通过一种或几种有机溶剂精制得到高纯度产物。

进一步地，所述非质子化溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚中的一种或多种。

进一步地，所述非质子化溶剂为二氯甲烷。

进一步地，所述柱色谱纯化的洗脱溶剂包括石油醚、正庚烷、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇乙醇中的一种或多种。

进一步地，柱色谱纯化的洗脱溶剂为石油醚与乙酸乙酯。

进一步地，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者多种。

进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷、正庚烷与甲基叔丁基醚。

本发明的糠酸氟替卡松原料药杂质制备只通过一步即可制得，同时利用特有的纯化方法使杂质易于纯化、纯度高，有效地保证了杂质对照品纯度和分析工作的准确性；同时便于对糠酸氟替卡松生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高糠酸氟替卡松的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1示出了本发明实施例的杂质的合成线路示意图；

图2示出了本发明实施例的原料合成线路示意图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供一种糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法，所述糠酸氟替卡松原料药杂质具有如下式(1)的结构：

图1示出了本发明实施例的杂质的合成线路示意图。如图1所示，所述式(1)糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法包括：

以化合物3(6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸)为原料，在碱、质子化或非质子化溶剂的存在下，通过与氯化硫反应生成含化合物1的混合物；其中化合物1即为生成的杂质。

具体的，所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啡啉、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种，但不限于此；优选的，所述碱为N-甲基吗啡啉或三乙胺。

具体的，所述质子化或非质子化溶剂包括四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种，但不限于此；优选的，所述质子化或非质子化溶剂为二氯甲烷。

具体的，所述反应温度为-20℃～60℃；优选的，所述反应温度为0℃～30℃。

示例性的，将化合物3置于三口瓶中，而后加入所选择的碱和质子化或非质子化溶剂，为了提高安全性能，对三口瓶内部进行氮气的置换，而后称取适量的氯化硫，随后将氯化硫加入，加入时需缓慢滴加，加入完毕后搅拌混合液，之后置于冰水浴下加水，搅拌萃取、分液；分液后得到的有机相减压旋干，得到的残渣以乙酸乙酯、石油醚为洗脱剂洗脱，得到化合物1粗品。

示例性的，氮气的置换采用的是氮气置换装置，目的是置换出管道内的空气，避免可燃气体与空气中的氧气形成可燃性混合物，进而可能造成内燃或爆炸；氮气置换设备包含：氮气衔接收及所属配件、液化石油气衔接收、氮气瓶及液化石油气汽车槽车；其中，氮气瓶和液化石油气汽车槽车能够暂时向事端现场集结。

减压旋干通常采用旋转蒸发仪或者旋转蒸发器，是实验室常用设备，由马达、蒸馏瓶、加热锅、冷凝管等部分组成的，主要用于减压条件下连续蒸馏易挥发性溶剂。

本发明提供一种糠酸氟替卡松原料药杂质的纯化方法，所述纯化方法包括：

将上述糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法制备的混合物与水以及非质子化溶剂混合，分离出有机相，然后通过柱色谱纯化，得到粗品固体。

将粗品固体通过一种或几种有机溶剂精制得到高纯度产物。

具体的，所述非质子化溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚中的一种或多种，但不限于此；优选的，所述非质子化溶剂为二氯甲烷。

示例性的，所述柱色谱纯化是在吸附柱色谱中，以固定相为吸附剂，以流动相为洗脱剂进行混合样品的纯化；吸附剂的基本原理是基于各组分与吸附剂间存在的吸附强弱差异，通过使之在柱色谱上反复进行吸附、解吸、再吸附、再解吸的过程而完成的；在进行柱色谱的过程中，混合样品一般是加在色谱柱的顶端，流动相从色谱柱顶端流经色谱柱，并不断地从柱中流出；由于混合样品中的各组分与吸附剂的吸附作用强弱不同，因此各组分随流动相在柱中的移动速度也不同，最终导致各组分按顺序从色谱柱中流出。如果分步接收流出的洗脱液，便可达到混合物分离的目的；一般与吸附剂作用较弱的成分先流出，与吸附作用较强的成分后流出。

具体的，所述柱色谱纯化的洗脱溶剂包括石油醚、正庚烷、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇乙醇中的一种或多种，但不限于此；优选的，柱色谱纯化的洗脱溶剂为石油醚与乙酸乙酯。

具体的，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者多种，但不限于此；优选的，所述溶剂为二氯甲烷、正庚烷与甲基叔丁基醚。

示例性的，所述粗品固体通过一种或几种溶剂精制得到高纯度产物中的溶剂，其中精制是利用产物和杂质在一种或几种混合溶剂中的溶解度不同除去粗品中所含杂质。

图2示出了本发明实施例的原料合成线路示意图。示例性的，如图2所示：

以化合物7为生成的初始原料，将化合物7经高碘酸氧化得到化合物6；化合物6与2-呋喃甲酰氯反应得到化合物5；化合物5与N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯反应并重排得到化合物4；化合物4水解得到化合物3，化合物3即为生成杂质的原料6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；化合物3与氟溴甲烷反应得到化合物2，化合物2即为糠酸氟替卡松；其化学名为：6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟代甲酯。

以下列制备例为例，对溶剂、反应温度和反应物用量进行示例性说明。

实施例一：

糠酸氟替卡松原料药杂质制备的方法具体为：

在室温条件下，将生成糠酸氟替卡松的中间体化合物3(1.2g，2.4mmol)加入到100mL三口瓶中，加入四氢呋喃25mL、N-甲基吗啡啉(0.24g，2.4mmol)，而后进行氮气保护，利用氮气保护是通过将容器内部的空气抽出，利用氮气填充到容器内，主要的目的是避免容器内可燃气体与空气中的氧气形成可燃性混合物，进而可能造成内燃或爆炸；氮气保护使用氮气置换装置。

操作完后降温至0℃，称取氯化硫(0.16g，1.2mmol)缓慢滴加，加入完毕后保温搅拌0.5h，之后置于冰水浴下加饱和食盐水25mL搅拌萃取、分液，有机相减压旋干，残渣以二氯甲烷、甲醇为洗脱剂洗脱，得到化合物1粗品，粗品用甲醇、二氯甲烷、甲基叔丁基醚精制得到HPLC检测纯度大于95％的类白色固体产品0.96g，收率：77％。

实施例二：

糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法具体为：

在室温条件下，将生成糠酸氟替卡松的中间体3(3.1g，6.1mmol)加入到250mL三口瓶中，加入二氯甲烷60mL，三乙胺(1.2g，6.1mmol)，而后进行氮气保护，利用氮气保护是通过将容器内部的空气抽出，利用氮气填充到容器内，主要的目的是避免容器内可燃气体与空气中的氧气形成可燃性混合物，进而可能造成内燃或爆炸；氮气保护使用氮气置换装置。

操作完后降温至-20℃，称取氯化硫(0.41g，3.1mmol)缓慢滴加，加入完毕后保温搅拌20min，之后置于冰水浴下加水60mL搅拌萃取、分液，有机相减压旋干，残渣以乙酸乙酯、石油醚为洗脱剂洗脱，得到化合物1粗品，粗品用二氯甲烷、正庚烷精制得到HPLC检测纯度大于95％的类白色固体产品2.2g，收率：69％。

实施例三：

糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法具体为：

在室温条件下，将生成糠酸氟替卡松的中间体3(1.6g，3.1mmol)加入到100mL三口瓶中，加入二氯甲烷30mL，N-甲基吗啡啉(0.6g，3.1mmol)，而后进行氮气保护，利用氮气保护是通过将容器内部的空气抽出，利用氮气填充到容器内，主要的目的是避免容器内可燃气体与空气中的氧气形成可燃性混合物，进而可能造成内燃或爆炸；氮气保护使用氮气置换装置。

操作完后降温至0℃，称取氯化硫(0.21g，1.6mmol)缓慢滴加，加入完毕后保温搅拌0.5h，之后置于冰水浴下加水30mL搅拌萃取、分液，有机相减压旋干，残渣以乙酸乙酯、石油醚为洗脱剂洗脱，得到化合物1粗品，粗品用二氯甲烷、正己烷精制得到HPLC检测纯度大于95％的类白色固体产品1.3g，收率：78％。

其中，HPLC为高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatography)，高效液相色谱是色谱法的一个重要分支，以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。

尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (13)

1.一种糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法，其特征在于，所述糠酸氟替卡松原料药杂质具有如下式(1)的结构：

所述式(1)糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法包括：

以6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸为原料，在碱、质子化或非质子化溶剂的存在下，通过与氯化硫反应生成含糠酸氟替卡松原料药杂质的混合物。

2.根据权利要求1所述糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法，其特征在于：所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啡啉、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法，其特征在于：所述碱为N-甲基吗啡啉或三乙胺。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法，其特征在于：所述质子化或非质子化溶剂包括四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法，其特征在于：所述质子化或非质子化溶剂为二氯甲烷。

6.根据权利要求1-3中任意一项所述糠酸氟替卡松原料药杂质的制备方法，其特征在于：所述反应温度为-20℃～60℃。

7.一种糠酸氟替卡松原料药杂质的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括：

将权利要求1中的混合物与水以及非质子化溶剂混合，分离出有机相，然后通过柱色谱纯化，得到粗品固体；

将粗品固体通过一种或几种有机溶剂精制得到高纯度产物。

8.根据权利要求7所述糠酸氟替卡松原料药杂质的纯化方法，其特征在于：所述非质子化溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚中的一种或多种。

9.根据权利要求8所述糠酸氟替卡松原料药杂质的纯化方法，其特征在于：所述非质子化溶剂为二氯甲烷。

10.根据权利要求7-9中任意一项所述糠酸氟替卡松原料药杂质的纯化方法，其特征在于：所述柱色谱纯化的洗脱溶剂包括石油醚、正庚烷、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇乙醇中的一种或多种。

11.根据权利要求10所述糠酸氟替卡松原料药杂质的纯化方法，其特征在于：柱色谱纯化的洗脱溶剂为石油醚与乙酸乙酯。

12.根据权利要求7-9中任意一项所述糠酸氟替卡松原料药杂质的纯化方法，其特征在于：所述有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者多种。

13.根据权利要求12所述糠酸氟替卡松原料药杂质的纯化方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、正庚烷与甲基叔丁基醚。