CN104711313B - 一种艾尔骨化醇中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酶拆分制备化合物1A的方法，更确切地说，这种对映体分离和回收利用方法是先用酶处理化合物1或9后，得到化合物1A和化合物7；化合物7经选择性皂化、氧化、还原得到化合物1；所得到的化合物1可再次进入步骤a‑d或a‑e的循环，以达到对映体拆分，并回收利用的目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种酶拆分分离外消旋化合物以及副产物的回收方法，特别是涉及用于制备艾尔骨化醇中间体1A的新方法。
背景技术：
维生素D(vitamin D)为固醇类衍生物，具抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。目前认为维生素D也是一种类固醇激素，维生素D家族成员中最重要的成员是VD2(麦角钙化醇)和VD3(胆钙化醇)。维生素D均为不同的维生素D原经紫外照射后的衍生物。美国科学家一项为期40年的研究发现，每天服用一剂维生素D能把罹患乳腺癌、结肠癌和卵巢癌的风险降低一半。阳光照射在皮肤上，身体就会产生维生素D，这部分维生素D占身体维生素D供给的90％。
近几年来，越来越多的证据表明，缺乏维生素D可能对身体极其有害。据认为，心脏病、肺病、癌症、糖尿病、高血压、精神分裂症和多发性硬化等疾病形成都与缺乏维生素D密切相关。
日本厚生省于2011年1月21日批准中外株式会社骨质疏松症治疗药物——艾尔骨化醇上市，其有效物质艾尔骨化醇是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素D3衍生物。在早期进行的临床试验中，40名健康志愿者接受口服艾尔骨化醇(0.1-1.0μg/day)。观察到剂量依赖性的尿钙排出增加，但受试者并没有出现持续性的增高到大于400mg/day，也没有出现高血钙症(大于10.4mg/dl)，同时也观察到骨吸收标志物剂量依赖性的抑制，但骨形成标志物(例如血清骨特异性碱性磷酸酶)并没有改变。表明艾尔骨化醇可以抑制骨 吸收，而血清osteocalcin并没有被抑制，表明骨形成得以维持。艾尔骨化醇耐受性良好，没有观察到高钙血症或高钙尿症。
原研厂家中外制药在科技期刊Heterocycles,2006,vol 70,295报道路线如下，该路线为汇聚法合成策略，A环片段化合物3与CD环片段化合物4经Wittig-Honor反应进行偶联然后脱保护得到艾尔骨化醇，A环片段以廉价的工业原料(D)-酒石酸二乙酯为起始原料先经11步反应制得化合物1，化合物1再经11步反应转化得到该路线的关键化合物3。
原研厂家在欧洲专利EP1061070以及科技期刊Heterocycles,2009,vol 77,323和Steroids,2001,66,267中公开了包括合成艾尔骨化醇及具有类似结构的维生素衍生物的路线，该路线如下所示，构筑维生素D的A环的化合物5与CD环片段化合物6经过钯催化的偶联反应进行连接再脱保护得到艾尔骨化醇，A环片段同样以廉价的工业原料(D)-酒石酸二乙酯为起始原料先经11步反应制得化合物1，化合物1再经6步反应转化得到该路线的关键化合物5。
原研厂家公开的两条合成路线均使用了汇聚法的合成策略，降低了总合成路线的风险，使最终产品的质量更容易控制。同时，对比两条路线可以看出，无论两个关键的偶联方式如何，其关键的A环片段化合物3或5均由同一中间体化合物1合成。化合物1为羟基消旋的烯丙醇，而合成A环片段化合物仅需要羟基绝对构型为R的化合物，即下式中的化合物1A，而羟基为S构型的化合物1B是无用的。
由于1A和1B在合成路线中并不经过分离过程而是转化为关键的A环片段化合物3或5后再进行分离，因此这两条路线都存在不可避免的缺陷：1.由于化合物1B的存在，导致原料的利用率低；2.由于1B同样会参与制备化合物3或5的相应反应，不可避免的使得制备反应的工作量增大，同时增大了其他物料以及试剂的用量；3.由于分离步骤放在最后，化合物1B所产生的关键的A环片段化合物3或5的非对映异构体的残留势必会影响到最终产品的质量。而对于化合物1A和1B的分离并没有相应的文献报道，仅有手性结构不同的异构体的分离报道。
因此，寻找能够高效分离化合物1A和1B的方法，以及将分离后的1B转化为1A的方法，是解决该路线的效率和改善最终产品质量控制的有效途径。
发明内容
本发明要解决的技术问题是涉及一种酶拆分制备艾尔骨化醇中间体1A的新方法。该方法的合成路线如下所示：
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。
本发明的制备方法可用以下流程表示：
a)化合物1或9在酶作用下得到化合物1A和化合物7；
当起始原料为化合物1时，所述步骤a中包含以下步骤：
a-1)将消旋化合物1和丙烯酸乙酯溶于溶剂中，室温下加入酶，加热条件下反应，反应时间以HPLC取样检测异构体含量1B小于3％为止，通常为8-24小时；本领域常规后处理后柱层析得化合物1A和化合物7；所述酶为诺维信脂肪酶Novozyme 435或脂肪酶LIPASE AKAMANO，其与化合物1的重量百分比为0.01-1，优选为0.09-0.1；所述溶剂选自正己烷，甲基叔丁基醚，正庚烷，异丙醚， 优选为正己烷。
当起始原料为化合物9时，所述步骤a中包含以下步骤：
a-2)将化合物9溶于溶剂中，加入酶，室温条件反应，反应时间以HPLC取样检测化合物9S构型消失为止，通常为4-12小时，本领域常规后处理后柱层析得化合物1A和化合物7。所述酶为诺维信脂肪酶Novozyme 435或脂肪酶LIPASE AK AMANO，其与化合物1的重量百分比为0.01-1,优选为0.09－0.1；所述溶剂选自乙腈/水，氧六环/水的混合溶剂,优选为乙腈和水的混合溶剂，其中乙腈和水的体积比为2：1。
b)化合物7在有机溶剂中，碱性条件下，选择性皂化得到化合物1B，所述的皂化的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件；其中所述的碱可以是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡；所述溶剂为乙腈，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇，或上述溶剂的任意混合；所述的反应温度为0℃至室温。
c)化合物1B氧化得到化合物8，所述的氧化的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件；所述反应氧化剂选自戴斯马丁氧化剂或者PCC或者PDC，所述反应溶剂为二氯甲烷或者氯仿。
d)化合物8经还原得到化合物1；所述的还原的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件；优选的，所述反应还原剂选自三仲丁基硼氢化钾或者三仲丁基硼氢化锂或者三仲丁基硼氢化钠，所述反应还原剂选自四氢呋喃或者甲苯，所述反应温度为-70℃至-45℃,反应时间至检测反应结束为止。
e)化合物1乙酰化为化合物9；所述的乙酰化的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件；优选的，所述乙酰化试剂选自乙酸酐，乙酰氯。
所得到的化合物1可再次进入步骤a-e或步骤a-d的循环，最终将化合物1都转 化为化合物1A。
本发明方法的优点主要在于：
1)较现有技术，新路线使用已经商业化的脂肪酶为催化剂，高效的将化合物1A从化合物1中分离出来，分离出的化合物1A的手性纯度达98％以上，同时该拆分操作绿色环保，易于工业放大；
2)新路线将原先无用同时会影响产品质量的副产物1B进行了回收，提高了原料利用率；
具体实施例：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。化合物1参考文献方法(如，Heterocycles,2006,vol 70,295)制得。
实施例中所述的室温均指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F2540.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF 表示N,N-二甲基甲酰胺。
实施例1以化合物1为原料制备化合物1A和7
将化合物1(33g，100mmol)和丙烯酸乙酯(20g，200mmol)溶于500mL正己烷中，室温下加入诺维信脂肪酶4353g，加热到70℃，保持温度反应过夜，取样过滤HPLC检测，1B小于3％，反应完毕。过滤除去固体，滤饼用200mL正己烷洗涤，收集滤液浓缩得粗品35g。粗品使用硅胶柱层析得化合物1A 17g，收率52％,纯度97％,和化合物716g,收率48％,纯度95％。
化合物1A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.93(ddd,1H,J＝17.4,10.7,6.2Hz),5.34(dt,1H,J＝17.4,1.5Hz),5.23(dt,1H,J＝10.2,1.5Hz),4.29–4.09(m,4H),4.00(dd,1H,J＝8.4,6.3Hz),3.79–3.65(m,3H),3.30(dd,2H,J＝6.0,5.0Hz),2.89(d,1H,J＝6.3Hz),1.92(quint,2H,J＝6.3Hz),1.42(s,3H),1.36(s,3H),1.20(s,9H)；
HRMS(EI)m/z calcd for C17H30O6(M+)330.2048,found 330.2039.
化合物7：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.90(ddd,1H,J＝17.2,10.4,5.6Hz),5.35(d,1H,J＝17.2Hz),5.25(d,1H,J＝10.8Hz),4.17(quint,3H,J＝6.0Hz),3.97(t,1H,J＝8.5Hz),3.81–3.65(m,3H),3.35(dd,1H,J＝5.2,4.3Hz),2.10(s,3H),1.92(quint,2H,J＝6.0Hz),1.43(s,3H),1.36(s,3H),1.20(s,9H)；
HRMS(EI)m/z calcd for C19H33O7(M+)372.2148,found 372.2137.
实施例2化合物1B的制备
将化合物7(15g，40.3mmol)溶于100mL四氢呋喃和100mL甲醇中，降温至零度下加入碳酸钾(11.1g，80.6mmol)，加毕后自然升温度至室温反应3小时。反应至TLC检测原料斑点消失，反应完毕。加入300mL水淬灭反应。用100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，200mL饱和食盐水洗，200g无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品14g。粗品使用硅胶柱层析得化合物1B12.5g，收率93.9％,纯度95％。
1B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.89(ddd,1H,J＝17.4,10.7,6.2Hz),5.35(dt,1H,J＝17.4,1.5Hz),5.24(dt,1H,J＝10.2,1.5Hz),4.29–4.09(m,4H),4.01(dd,1H,J＝8.4,6.3Hz),3.79–3.65(m,3H),3.29(dd,2H,J＝6.0,5.0Hz),2.89(d,1H,J＝6.3Hz),1.92(quint,2H,J＝6.3Hz),1.42(s,3H),1.36(s,3H),1.20(s,9H)；
HRMS(EI)m/z calcd for C17H30O6(M+)330.2048,found 330.2039.
实施例3化合物8的制备
将化合物1B(10g，30.4mmol)溶于100mL二氯甲烷中，零度下分批加入戴斯马丁氧化剂(25.6g，60.6mmol)，自然升至室温后搅拌3小时。反应至TLC观测原料斑点消失，加500mL正己烷淬灭，过滤，滤饼用500mL正己烷洗涤，浓缩得粗品11g。硅胶柱层析得化合物89.5g，收率95％,纯度93％。
8:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.8-36.74(1H,m)，6.43-6.37(1H,dd,J＝1.5,17.37Hz),5.80-5.76(1H,dd,J＝1.5,10.5Hz),4.22-4.17(2H,m),4.0-3.9(2H,m)，3.79–3.65(m,3H),3.29(dd,2H,J＝6.0,5.0Hz),2.89(d,1H,J＝6.3Hz),1.92(quint,2H,J＝6.3Hz),1.42(s,3H),1.36(s,3H),1.20(s,9H)；
HRMS(EI)m/z calcd for C17H30O6(M+)328.2048,found 328.2039.
实施例4以化合物8为原料制备化合物1
将化合物8(16.4g，50mmol)溶于200mL干燥的四氢呋喃中,在氮气下降温至-70℃，滴加入还原剂三仲丁基硼氢化钾(30mL，60mmol)，保持温度反应2小时后，TLC观测原料斑点消失，反应完毕。向反应液中加入300mL水淬灭，用200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用300mL饱和食盐水洗，200g无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品20g。粗品使用硅胶柱层析得化合物114.5g，收率88％,纯度93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.91(ddd,1H,J＝16.2,10.5,5.7Hz),5.42(dd,1H,J＝15.6,3.3Hz),5.23(dd,1H,J＝12.0,3.6Hz),4.29–4.15(m,4H),4.05(t,1H,J＝8.5Hz),3.65(m,2H),3.30(dd,1H,J＝5.2,4.3Hz),3.25(dd,1H,J＝6.4,3.6Hz),2.83(d,0.6H,J＝3.6Hz),2.55(d,0.4H,J＝3.6Hz),1.92(quint,2H,
J＝6.3Hz),1.40(s,3H),1.34(s,3H),1.20(s,9H)；
HRMS(EI)m/z calcd for C17H30O6(M+)330.2642,found 330.2036.
实施例5化合物9的制备
将化合物1(33g，100mmol)溶于300mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(30g，300mmol)，在惰气氛下降温至0℃，向反应液中加入乙酸酐(20.2g 200mmol)，自然升至室温搅拌30分钟，TLC观测原料斑点消失，反应完毕，加入500mL水淬灭，水相用200mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，500mL饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品37g。硅胶柱层析得化合物932g，收率86％,纯度92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.92(ddd,1H,J＝17.2,10.4,5.6Hz),5.35(d,1H,J＝17.2Hz),5.25(d,1H,J＝10.8Hz),4.17(quint,3H,J＝6.0Hz),3.96(t,1H,J＝8.5Hz),3.81–3.65(m,3H),3.33(dd,1H,J＝5.2,4.3Hz),2.10(s,3H),1.92(quint,2H,J＝6.0Hz),1.43(s,3H),1.35(s,3H),1.20(s,9H)；
HRMS(EI)m/z calcd for C19H33O7(M+)372.2148,found 372.2137.
实施例6以化合物9为原料制备化合物1A和7
将化合物9(30g，80.6mmol)溶于200mL乙腈和100mL水中，加入催化量脂肪酶(LIPASE AK AMANO)3g，室温下搅拌4小时，取样后处理，HPLC检测，化合物9S构型消失，反应完毕，过滤除去固体，加入300mL水淬灭，用200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用200mL饱和NaCl水溶液洗，200mL无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品28g。硅胶柱层析得化合物713g,收率48％,纯度94％。 和化合物1A 14g，收率为52％,纯度95％。
核磁质谱数据同实施例1。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种酶拆分制备化合物1A的方法，其特征是包含以下步骤a-e或步骤a-d：
a)化合物1在诺维信脂肪酶Novozyme 435作用下得到化合物1A和化合物7，或者底物9在脂肪酶LIPASE AK AMANO作用下得到化合物1A和化合物7；
b)化合物7在有机溶剂中，碱性条件下，选择性皂化得到化合物1B，所述的皂化的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件；
c)化合物1B氧化得到化合物8，所述的氧化的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件；
d)化合物8经还原得到化合物1；所述的还原的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件；
e)化合物1乙酰化为化合物9；所述的乙酰化的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件；
所得到的化合物1可再次进入步骤a-e或步骤a-d的循环，最终将化合物1都转化为化合物1A。
2.如权利要求1所述方法，其特征是，
当起始原料为化合物1时，所述步骤a中包含以下步骤：
a-1)将消旋化合物1和丙烯酸乙酯溶于溶剂中，室温下加入酶，加热条件下反应，反应时间以HPLC取样检测异构体含量1B小于3％为止，通常为8-24小时；本领域常规后处理后柱层析得化合物1A和化合物7；
当起始原料为化合物9时，所述步骤a中包含以下步骤：
a-2)将化合物9溶于溶剂中，加入酶，室温条件反应，反应时间以HPLC取样检测化合物9S构型消失为止，通常为4-12小时，本领域常规后处理后柱层析得化合物1A和化合物7。
3.如权利要求2所述方法，其特征是，步骤a-1中，所述酶为诺维信脂肪酶Novozyme435，其与化合物1的重量百分比为0.01-1；所述溶剂选自正己烷，甲基叔丁基醚，正庚烷，异丙醚。
4.如权利要求3所述方法，其特征是，所述酶与化合物1的重量百分比为0.09-0.1；所述溶剂为正己烷。
5.如权利要求1所述方法，其特征是，步骤b中，所述的碱是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，反应的有机溶剂为乙腈，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇，或上述溶剂的任意混合；步骤b的反应温度为0℃至室温。
6.如权利要求1所述酶拆分制备化合物1A的方法，其特征是，步骤c中，反应的氧化剂选自戴斯马丁氧化剂、PCC或PDC，步骤c的反应溶剂为二氯甲烷或氯仿。
7.如权利要求1所述酶拆分制备化合物1A的方法，其特征是，步骤d中，反应的还原剂选自三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化锂或者三仲丁基硼氢化钠，反应的溶剂选自四氢呋喃或甲苯，反应的温度为-70℃至-45℃,反应时间至检测反应结束为止。
8.如权利要求1所述酶拆分制备化合物1A的方法，其特征是步骤e中，乙酰化试剂选自乙酸酐，乙酰氯。
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