CN111855851B - 一种合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法，属于分析化学领域。本发明所述液相色谱的条件为：固定相为：表面涂敷有纤维素‑三(3,5‑二甲苯基氨基甲酸酯)的硅胶；流动相为：以乙腈和水为流动相，进行梯度洗脱；检测器为：紫外检测器，在197nm下检测ELD‑2，在210nm下检测SM2和ELD‑3。

Description

一种合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法
技术领域
本发明涉及一种合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法，属于分析化学领域。
背景技术
艾地骨化醇是由日本中外制药株式会社开发的具有骨形成功能的活化型维生素D3衍生物，主要用于治疗骨质疏松，化学名(5Z,7E)-(1R,2R,3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,25-三醇，结构式如式(Ⅰ)：
Figure GDA0003500326790000011
((1R,2R,3R,Z)-2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙氧基)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-甲基-1-((R)-6-甲基-6-((三乙基硅基)氧基)庚烷-2-基)辛烷基-4H-茚-4-亚叉)亚乙基)-4-亚甲基环己烷-1,3-二基)双(氧基)叔丁基二甲基硅烷)是合成艾地骨化醇的重要中间体，结构式如式(Ⅱ)：
Figure GDA0003500326790000012
式(Ⅱ)是通过(1R,3aR,7aR)-7a-甲基-1-((R)-6-甲基-6-((三乙基硅基)氧基)庚烷-2-基)辛亥-4H-茚-4-酮(结构式如式(Ⅲ)，简称ELD-2)和((Z)-2-((3R,4R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁氧基)-2-亚甲基环己基)乙基)二苯基氧膦(结构式如式(Ⅳ)，简称SM2)发生耦合反应获取。但是ELD-2和SM2价格昂贵，而且ELD-2与SM2的紫外吸收差别较大，现有的高效液相色谱检测方法难以同时监控两个起始物料的反应情况，因此开发合理的中间控制方法监控合成过程可以大幅降低企业研发成本，提高研发效率。
Figure GDA0003500326790000021
发明内容
本发明通过新的液相色谱检测方法，解决了上述的问题。
本发明提供了一种合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法，待测物包括：(1R,3aR,7aR)-7a-甲基-1-((R)-6-甲基-6-((三乙基硅基)氧基)庚烷-2-基)辛亥-4H-茚-4-酮、((Z)-2-((3R,4R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁氧基)-2-亚甲基环己基)乙基)二苯基氧膦、((1R,2R,3R,Z)-2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙氧基)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-甲基-1-((R)-6-甲基-6-((三乙基硅基)氧基)庚烷-2-基)辛烷基-4H-茚-4-亚叉)亚乙基)-4-亚甲基环己烷-1,3-二基)双(氧基)叔丁基二甲基硅烷)；液相色谱的条件为：固定相为：表面涂敷有纤维素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)的硅胶；流动相为：以乙腈和水为流动相，进行梯度洗脱，梯度洗脱条件如下：
Figure GDA0003500326790000022
Figure GDA0003500326790000031
检测器为：紫外检测器，在197nm下检测(1R,3aR,7aR)-7a-甲基-1-((R)-6-甲基-6-((三乙基硅基)氧基)庚烷-2-基)辛亥-4H-茚-4-酮，在210nm下检测((Z)-2-((3R,4R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁氧基)-2-亚甲基环己基)乙基)二苯基氧膦和((1R,2R,3R,Z)-2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙氧基)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-甲基-1-((R)-6-甲基-6-((三乙基硅基)氧基)庚烷-2-基)辛烷基-4H-茚-4-亚叉)亚乙基)-4-亚甲基环己烷-1,3-二基)双(氧基)叔丁基二甲基硅烷)。
本发明优选为柱温为25-40℃。
本发明优选为流动相流速为0.5-1.0mL/min。
本发明优选为硅胶的形状为球形。
本发明优选为硅胶的粒径为5-10μm。
本发明优选为色谱柱的长度为150mm。
本发明优选为色谱柱的内径为2.1-4.6mm。
本发明优选为进样量为10-20μL。
本发明优选为((1R,2R,3R,Z)-2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙氧基)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-甲基-1-((R)-6-甲基-6-((三乙基硅基)氧基)庚烷-2-基)辛烷基-4H-茚-4-亚叉)亚乙基)-4-亚甲基环己烷-1,3-二基)双(氧基)叔丁基二甲基硅烷)的浓度为1.0-3.0mg/mL。
本发明有益效果为：
本发明所述方法快捷简便的实现了((1R,2R,3R,Z)-2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙氧基)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-甲基-1-((R)-6-甲基-6-((三乙基硅基)氧基)庚烷-2-基)辛烷基-4H-茚-4-亚叉)亚乙基)-4-亚甲基环己烷-1,3-二基)双(氧基)叔丁基二甲基硅烷)的检测，一次进样就能够完成其与起始物料的分离分析，各峰之间的分离度大于1.5，理论塔板数超过20000，满足行业标准。
附图说明
本发明附图2幅，
图1为实施例1所述方法在197nm下的检测结果图。
图2为实施例1所述方法在210nm下的检测结果图。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
一种合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法，所述液相色谱检测方法为：
待测物包括：(1R,3aR,7aR)-7a-甲基-1-((R)-6-甲基-6-((三乙基硅基)氧基)庚烷-2-基)辛亥-4H-茚-4-酮、((Z)-2-((3R,4R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁氧基)-2-亚甲基环己基)乙基)二苯基氧膦、((1R,2R,3R,Z)-2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙氧基)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-甲基-1-((R)-6-甲基-6-((三乙基硅基)氧基)庚烷-2-基)辛烷基-4H-茚-4-亚叉)亚乙基)-4-亚甲基环己烷-1,3-二基)双(氧基)叔丁基二甲基硅烷)；
液相色谱的条件为：
固定相为：大赛璐OD-RH色谱柱，球形硅胶的粒径为5μm，色谱柱的长度为150mm，色谱柱的内径为4.6mm；
柱温为：30℃；
进样量为10μL；
流动相为：以乙腈和水为流动相，进行梯度洗脱，流动相流速为0.5mL/min，梯度洗脱条件如下：
时间(min) 水(％) 乙腈(％)
0 20 80
8 20 80
13 0 100
20 0 100
20.1 20 80
25 20 80
检测器为：紫外检测器，在197nm下检测(1R,3aR,7aR)-7a-甲基-1-((R)-6-甲基-6-((三乙基硅基)氧基)庚烷-2-基)辛亥-4H-茚-4-酮(简称ELD-2)，在210nm下检测((Z)-2-((3R,4R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁氧基)-2-亚甲基环己基)乙基)二苯基氧膦(简称SM2)和((1R,2R,3R,Z)-2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙氧基)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-7a-甲基-1-((R)-6-甲基-6-((三乙基硅基)氧基)庚烷-2-基)辛烷基-4H-茚-4-亚叉)亚乙基)-4-亚甲基环己烷-1,3-二基)双(氧基)叔丁基二甲基硅烷)(简称ELD-3)。
检测结果见图1和图2。

Claims (9)

1.一种合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法，其特征在于：待测物包括：式Ⅱ、式Ⅲ和式Ⅳ；
Figure FDA0003500326780000011
液相色谱的条件为：
固定相为：表面涂敷有纤维素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)的硅胶；
流动相为：以乙腈和水为流动相，进行梯度洗脱，梯度洗脱条件如下：
时间(min) 水(％) 乙腈(％) 0 20 80 8 20 80 13 0 100 20 0 100 20.1 20 80 25 20 80
检测器为：紫外检测器，在197nm下检测式Ⅲ，在210nm下检测式Ⅱ和式Ⅳ。
2.根据权利要求1所述合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法，其特征在于：柱温为25-40℃。
3.根据权利要求2所述合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法，其特征在于：流动相流速为0.5-1.0mL/min。
4.根据权利要求3所述合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法，其特征在于：硅胶的形状为球形。
5.根据权利要求4所述合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法，其特征在于：硅胶的粒径为5-10μm。
6.根据权利要求5所述合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法，其特征在于：色谱柱的长度为150mm。
7.根据权利要求6所述合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法，其特征在于：色谱柱的内径为2.1-4.6mm。
8.根据权利要求7所述合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法，其特征在于：进样量为10-20μL。
9.根据权利要求8所述合成艾地骨化醇中间体的液相色谱检测方法，其特征在于：式Ⅱ的浓度为1.0-3.0mg/mL。
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