CN107643354B - 卡泊三醇起始原料a及相关杂质的分离与测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于分析化学领域，具体涉及卡泊三醇起始原料A及相关杂质的分离与测定方法。该方法以硅胶为固定相，以正己烷和异丙醇的混合液为流动相进行洗脱，该方法能够实现卡泊三醇起始原料A及其杂质的有效分离，该方法还可利用高效液相色谱法进行分离测定，不仅实现有效分离，还能够准确测定卡泊三醇起始原料A及其各杂质的含量，专属性强，灵敏度高，对于实现对卡泊三醇起始原料A的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及卡泊三醇起始原料A及相关杂质的分离与测定方法。
背景技术
卡泊三醇是维生素D的衍生物，能抑制皮肤细胞(角朊细胞)的过度增生和诱导其分化，从而使银屑病皮肤细胞的增生及分化异常得以纠正，是对寻常型银屑病的局部治疗。
化合物A是合成卡泊三醇的一个重要的起始原料，其结构式如下：
为了控制卡泊三醇起始原料A的质量，需要对卡泊三醇起始原料 A及其杂质进行分离测定。卡泊三醇起始原料A中常见的杂质有A1、 A2、A3、A4和A5，它们的结构式分别如式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ所示：
因为卡泊三醇起始原料A及其杂质A1、A2、A3、A4和A5具有紫外吸收弱或无紫外吸收的特点，故常规紫外检测器灵敏度不高且无法准确定量，目前还没有分离测定卡泊三醇起始原料A及其杂质的HPLC 方法。因此开发一种分离测定卡泊三醇起始原料A及其杂质的方法对于实现对卡泊三醇起始原料A的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种分离卡泊三醇起始原料A 及其杂质的方法，该方法能够实现卡泊三醇起始原料A及其杂质的有效分离，本发明还提供了利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料A及相关杂质的方法，该方法不仅实现有效分离，还能够准确测定卡泊三醇起始原料A及其各杂质的含量，专属性强，灵敏度高，对于实现对卡泊三醇起始原料A的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
分离卡泊三醇起始原料A及相关杂质的方法，以硅胶为固定相，以正己烷和异丙醇的混合液为流动相进行洗脱，所述起始原料A的结构式如式Ⅰ所示；
进一步，所述的方法，所述相关杂质为式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ所示化合物中的一种或多种，式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ的结构式如下所示：
进一步，所述的方法，所述流动相中正己烷和异丙醇的体积比为 90-100：0-10。
优选的，对起始原料A和式Ⅵ所示的化合物进行分离时，正己烷与异丙醇的体积比为99.5：0.5。
优选的，对起始原料A和式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ所示的化合物进行分离时，正己烷与异丙醇的体积比为90：10。
本发明还提供了利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料A及相关杂质的方法，该方法不仅实现有效分离，还能够准确测定卡泊三醇起始原料A及其各杂质的含量，专属性强，灵敏度高，
利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料A及相关杂质的方法，所述高效液相色谱法采用硅胶为填充剂的色谱柱，以正己烷和异丙醇的混合液作为流动相进行分离，分离后采用蒸发光检测器对起始原料A及相关杂志进行检测；所述相关杂质为式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ所示化合物中的一种或多种。
进一步，所述的利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料 A及相关杂质的方法，所述流动相中正己烷和异丙醇的体积比为 90-100：0-10。
优选的，所述的利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料 A及相关杂质的方法，对起始原料A和式Ⅵ所示的化合物进行分离时，正己烷与异丙醇的体积比为99.5：0.5。
优选的，所述的利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料 A及相关杂质的方法，对起始原料A和式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ所示的化合物进行分离时，正己烷与异丙醇的体积比为90：10。
进一步，所述的利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料 A及相关杂质的方法，所述流动相的流速为0.5-1.5ml/min。
进一步，所述的利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料 A及相关杂质的方法，所述色谱柱的规格为4.6×250mm,5μm。
进一步，所述的利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料 A及相关杂质的方法，所述的方法具体包括以下步骤：
(1)配制相关杂质的对照品溶液贮备液，然后根据对照品溶液贮备液配制相关杂质的对照品定位溶液和对照品标准曲线溶液；
(2)配制供试品溶液；
(3)取相关杂质的对照品定位溶液与供试品溶液混合配制得混合溶液；
(4)分别取相关杂质的对照品定位溶液、对照品标准曲线溶液、混合溶液及供试品溶液进样，记录色谱图，以浓度(μg/ml)对数 lgX与峰面积对数lgY作线性回归，计算回归方程及相关系数，将供试品溶液中杂质峰面积对数lgY’代入回归方程计算相关杂质含量。
如在本发明的一个具体实施例中公开了利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料A及相关杂质的方法，所述相关杂质为A1、 A2、A3和A4，包括以下步骤：
(1)A1对照品溶液贮备液：精密称取A1100.01mg加稀释剂溶解制成5.05mg/mL A1对照品溶液贮备液；
(2)A1定位溶液：精密量取A1对照品溶液贮备液1.0ml置10ml 量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(3)A2对照品溶液贮备液：精密称取A2102.55mg加稀释剂溶解制成5.12mg/mL A2对照品溶液贮备液；
(4)A2定位溶液：精密量取A2对照品溶液贮备液1.0ml置10ml 量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(5)A3对照品溶液贮备液：精密称取A3101.27mg加稀释剂溶解制成5.06mg/mL A3对照品溶液贮备液；
(6)A3定位溶液：精密量取A3对照品溶液贮备液1.0ml置10ml 量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(7)A4对照品溶液贮备液：精密称取A499.46mg加稀释剂溶解制成4.97mg/mL A4对照品溶液贮备液；
(8)A4定位溶液：精密量取A4对照品溶液贮备液1.0ml置10ml 量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(9)杂质对照品标准曲线溶液：分别精密量取A1、A2、A3、A4对照品溶液贮备液0.1ml、0.5ml、1.0ml、5ml、10ml分别置50量瓶中加稀释剂至刻度，摇匀，即得标准曲线系列。
(10)供试品溶液：取供试品约10mg加稀释剂溶解制成 0.05mg/mL供试品溶液；
(11)混合溶液：量取A1、A2、A3、A4定位溶液及供试品溶液适量置10ml量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(12)测定方法：分别取上述空白溶液(稀释剂)、各杂质定位溶液、混合溶液、标准曲线溶液系列以及供试品溶液各10μl进样，记录色谱图，以浓度(μg/ml)对数lgX与峰面积对数lgY作线性回归，计算回归方程及相关系数，将供试品溶液中杂质峰面积对数lgY’代入回归方程计算各杂质含量。
进一步，所述的利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料 A及相关杂质的方法，所述步骤(1)-(4)中，配制各溶液所采用的稀释剂为正己烷和/或异丙醇。
进一步，所述的利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料 A及相关杂质的方法，采用蒸发光检测器进行检测，漂移管温度为 42℃-55℃。
优选的，针对所述A和A5进行分离时，蒸发光检测器，漂移管温度为42℃，气体流速1.7L/min，空气压力为0.5Mpa。
优选的，针对所述A和A1、A2、A3、A4进行分离时，蒸发光检测器，漂移管温度为52.5℃，气体流速1.7L/min，空气压力为0.5Mpa。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明的分离卡泊三醇起始原料A及其杂质的方法，以硅胶为固定相，以正己烷和异丙醇的混合液为流动相进行洗脱分离，实现了卡泊三醇起始原料A及其杂质的有效分离。
(2)本发明利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料A 及相关杂质的方法，检测过程中，溶剂峰不干扰卡泊三醇起始原料A 及相关杂质的测定，该方法不仅实现有效分离，还能够准确测定卡泊三醇起始原料A及其杂质的含量，专属性强，灵敏度高，对于实现对卡泊三醇起始原料A的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。
附图说明
图1实施例1混合溶液HPLC图，图1中A1、A2、A3、A4与供试品的分离度基本符合要求。
图2实施例2混合溶液HPLC图，图2中A1、A2、A3、A4、A5及供试品未达到有效分离。
图3为实施例3稀释剂HPLC图。
图4为实施例3A5定位溶液HPLC图，图4中的色谱峰为A5的色谱峰，保留时间在15.4min左右。
图5为实施例3供试品HPLC图，图5中的色谱峰为供试品的色谱峰，保留时间在10.7min左右。
图6为实施例3混合溶液HPLC图，图6中的色谱峰为A5以及供试品的色谱峰保留时间在15.3min和11.0min左右。
图7为实施例4稀释剂HPLC图。
图8为实施例4A1定位溶液HPLC图，图8中的色谱峰为A1的色谱峰，保留时间在9.7min左右。
图9为实施例4A2定位溶液HPLC图，图9中的色谱峰为A2的色谱峰，保留时间在1.9min左右；
图10为实施例4A3定位溶液HPLC图，图10中的色谱峰为A3的色谱峰，保留时间在9.0min左右。
图11为实施例4A4定位溶液HPLC图，图11中的色谱峰为A4的色谱峰，保留时间在6.6min左右。
图12为实施例4供试品HPLC图，图12中的色谱峰为供试品的色谱峰，保留时间在3.8min左右。
图13为实施例4混合溶液HPLC图，图13中的色谱峰为A1、A2、 A3、A4以及供试品的色谱峰，保留时间依次为：9.7min、1.9min、9.0min、 6.6min、3.8min。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，还包括各具体实施方式间的任意组合，仍属于本发明的保护范围。
实施例中所涉及的样品、对照品来源：
A1：重庆华邦制药有限公司，批号：Cal-A1-150801，99.8％。
A2：重庆华邦制药有限公司，批号：Cal-A2-151001，96.4％。
A3：重庆华邦制药有限公司，批号：Cal-A3-151002，97.8％。
A4：重庆华邦制药有限公司，批号：Cal-A4-151004，83.6％。
A5：重庆华邦制药有限公司，批号：Cal-A5-150701，99.1％。
A：重庆华邦制药有限公司，批号：Cal-A-151201，99.0％。
实施例1
1、仪器与条件
仪器：高效液相色谱仪；
色谱柱：Agilent ZORBAX SIL(4.6×250mm，5μm)；
流动相：正己烷：异丙醇＝90：10(V：V)；
紫外检测器检测波长：200nm；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/min；
进样体积：10μl；
稀释剂：流动相即正己烷：异丙醇＝90：10(V：V)。
2、实验步骤
(1)A1对照品溶液贮备液：精密称取A1100.01mg加稀释剂溶解制成5.05mg/mL A1对照品溶液贮备液；
(2)A2对照品溶液贮备液：精密称取A2102.55mg加稀释剂溶解制成5.12mg/mL A2对照品溶液贮备液；
(3)A3对照品溶液贮备液：精密称取A3101.27mg加稀释剂溶解制成5.06mg/mL A3对照品溶液贮备液；
(4)A4对照品溶液贮备液：精密称取A499.46mg加稀释剂溶解制成4.97mg/mL A4对照品溶液贮备液；
(5)供试品溶液：取供试品约10mg加稀释剂溶解制成0.05mg/mL 供试品溶液；
(6)混合溶液：量取A1、A2、A3、A4贮备液及供试品溶液适量置 10ml量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(12)测定方法：取混合溶液10μl进样，记录色谱图。
3、检测结果
色谱图见图1，可以看出，在该条件下A1、A2、A3、A4与供试品的分离度基本符合要求。但由于在操作过程中，200nm低波段基线干扰大且杂质响应低，甚至不出峰，故分离检测卡泊三醇起始原料A与相关杂质不适合选择紫外检测器。
实施例2
1、仪器与条件
仪器：高效液相色谱仪；
色谱柱：Agilent ZORBAX SIL(4.6×250mm，5μm)；
流动相：正己烷：异丙醇＝95：5(V：V)；
蒸发光检测器条件：漂移管温度：51.0℃；
气体流速：1.7L/min；
空气压力：0.5Mpa；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/min；
进样体积：10μl；
稀释剂：流动相即正己烷：异丙醇＝95：5(V：V)。
2、实验步骤
(1)A1对照品溶液贮备液：精密称取A1100.01mg加稀释剂溶解制成5.05mg/mL A1对照品溶液贮备液；
(2)A1定位溶液：精密量取A1对照品溶液贮备液1.0ml置10ml 量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(3)A2对照品溶液贮备液：精密称取A2102.55mg加稀释剂溶解制成5.12mg/mL A2对照品溶液贮备液；
(4)A2定位溶液：精密量取A2对照品溶液贮备液1.0ml置10ml 量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(5)A3对照品溶液贮备液：精密称取A3101.27mg加稀释剂溶解制成5.06mg/mL A3对照品溶液贮备液；
(6)A3定位溶液：精密量取A3对照品溶液贮备液1.0ml置10ml 量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(7)A4对照品溶液贮备液：精密称取A499.46mg加稀释剂溶解制成4.97mg/mL A4对照品溶液贮备液；
(8)A4定位溶液：精密量取A4对照品溶液贮备液1.0ml置10ml 量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(9)A5对照品溶液贮备液：精密称取A5100.18mg加稀释剂溶解制成0.501mg/mL A5对照品溶液贮备液；
(10)A5定位溶液：：精密量取A5对照品溶液贮备液1.0ml置10 量瓶中加稀释剂至刻度，摇匀，即得；
(11)供试品溶液：取供试品约10mg加稀释剂溶解制成 0.05mg/mL供试品溶液；
(12)混合溶液：量取A1、A2、A3、A4、A5定位溶液及供试品溶液适量置10ml量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(13)测定方法：取混合溶液10μl进样，记录色谱图。
3、检测结果
色谱图见图2，可以看出，在该条件下A1、A2、A3、A4、A5及供试品未达到完全有效分离。这是由于上述杂质极性相差较大，因此，优选的将A5与A1、A2、A3、A4分开进行分离检测。
实施例3
1、仪器与条件
仪器：高效液相色谱仪；
色谱柱：Agilent ZORBAX SIL(4.6×250mm，5μm)；
流动相：正己烷：异丙醇＝99.5：0.5(V：V)；
蒸发光检测器条件：漂移管温度：42℃；
气体流速：1.7L/min；
空气压力：0.5Mpa；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/min；
进样体积：10μl；
稀释剂：流动相即正己烷：异丙醇＝99.5：0.5(V：V)。
2、实验步骤
(1)A5对照品溶液贮备液：精密称取A5100.18mg加稀释剂溶解制成0.501mg/mL A5对照品溶液贮备液；
(2)A5定位溶液：：精密量取A5对照品溶液贮备液1.0ml置10 量瓶中加稀释剂至刻度，摇匀，即得；
(3)A5对照品标准曲线溶液：精密量取A5对照品溶液贮备液 0.1ml、0.5ml、1.0ml、5ml、10ml分别置50量瓶中加稀释剂至刻度，摇匀，即得标准曲线系列；
(4)供试品溶液：取供试品约10mg加稀释剂溶解制成0.05mg/mL 供试品溶液；
(5)混合溶液：量取A5定位溶液及供试品溶液适量置10量瓶中加稀释剂至刻度，摇匀，即得；
(6)测定方法：分别取上述稀释剂、A5定位溶液、混合溶液、标准曲线溶液系列以及供试品溶液各10μl进样，记录色谱图，以浓度(μg/ml)对数lgX与峰面积对数lgY作线性回归，计算回归方程及相关系数，将供试品溶液中杂质峰面积对数lgY’代入回归方程计算杂质含量。
3、检测结果
色谱图见图3-6，由图可以看出，在该条件下稀释剂色谱峰不影响A及A5的测定，A的保留时间在10.689min，A5的保留时间在 15.361min，起始原料A未检出杂质A5。
实施例4
1、仪器与条件
仪器：高效液相色谱仪；
色谱柱：Agilent ZORBAX SIL(4.6×250mm，5μm)；
流动相：正己烷：异丙醇＝90：10(V：V)；
蒸发光检测器条件：漂移管温度：52.5℃；
气体流速：1.7L/min；
空气压力：0.5Mpa；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/min；
进样体积：10μl；
稀释剂：流动相即正己烷：异丙醇＝90：10(V：V)。
2、实验步骤
(1)A1对照品溶液贮备液：精密称取A1100.01mg加稀释剂溶解制成5.05mg/mL A1对照品溶液贮备液；
(2)A1定位溶液：精密量取A1对照品溶液贮备液1.0ml置10ml 量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(3)A2对照品溶液贮备液：精密称取A2102.55mg加稀释剂溶解制成5.12mg/mL A2对照品溶液贮备液；
(4)A2定位溶液：精密量取A2对照品溶液贮备液1.0ml置10ml 量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(5)A3对照品溶液贮备液：精密称取A3101.27mg加稀释剂溶解制成5.06mg/mL A3对照品溶液贮备液；
(6)A3定位溶液：精密量取A3对照品溶液贮备液1.0ml置10ml 量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(7)A4对照品溶液贮备液：精密称取A499.46mg加稀释剂溶解制成4.97mg/mL A4对照品溶液贮备液；
(8)A4定位溶液：精密量取A4对照品溶液贮备液1.0ml置10ml 量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(9)杂质对照品标准曲线溶液：分别精密量取A1、A2、A3、A4对照品溶液贮备液0.1ml、0.5ml、1.0ml、5ml、10ml分别置50量瓶中中加稀释剂至刻度，摇匀，即得标准曲线系列；
(10)供试品溶液：取供试品约10mg加稀释剂溶解制成 0.05mg/mL供试品溶液；
(11)混合溶液：量取A1、A2、A3、A4定位溶液及供试品溶液适量置10ml量瓶中加稀释剂稀释定容，摇匀，即得；
(12)测定方法：分别取上述稀释剂、各杂质定位溶液、混合溶液、标准曲线溶液系列以及供试品溶液各10μl进样，记录色谱图，以浓度(μg/ml)对数lgX与峰面积对数lgY作线性回归，计算回归方程及相关系数，将供试品溶液中杂质峰面积对数lgY’代入回归方程计算各杂质含量。
3、检测结果
色谱图见图7-13，由图可以看出，在该条件下稀释剂色谱峰不影响A1、A2、A3、A4及供试品的测定，A1、A2、A3、A4与供试品的分离度符合要求；A1、A2、A3、A4及供试品的保留时间分别为：9.7min、 1.9min、9.0min、6.6min、3.8min；关键起始原料A未检出A1、A2、 A3、A4。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明 的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (6)
1.利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料A及相关杂质的方法，其特征在于，所述高效液相色谱法采用色谱柱Agilent ZORBAX SIL，4.6×250mm，5μm；以体积比为90-100：0-10的正己烷和异丙醇的混合液作为流动相进行分离，分离后采用蒸发光检测器对起始原料A及相关杂质进行检测；1)所述相关杂质为式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ所示化合物中的一种或多种时，所述蒸发光检测器的漂移管温度为42℃；2)和/或所述相关杂质为式Ⅵ所示化合物时，所述蒸发光检测器的漂移管温度为52.5℃；所述相关杂质的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料A及相关杂质的方法，其特征在于，对起始原料A和式Ⅵ所示的化合物进行分离时，正己烷与异丙醇的体积比为99.5：0.5。
3.根据权利要求1所述的利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料A及相关杂质的方法，其特征在于，对起始原料A和式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ所示的化合物进行分离时，正己烷与异丙醇的体积比为90：10。
4.根据权利要求1所述的利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料A及相关杂质的方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.5-1.5ml/min。
5.根据权利要求1所述的利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料A及相关杂质的方法，其特征在于，所述的方法具体包括以下步骤：
(1)配制相关杂质的对照品溶液贮备液，然后根据对照品溶液贮备液配制相关杂质的对照品定位溶液和对照品标准曲线溶液；
(2)配制供试品溶液；
(3)取相关杂质的对照品定位溶液与供试品溶液混合配制得混合溶液；
(4)分别取相关杂质的对照品定位溶液、对照品标准曲线溶液、混合溶液及供试品溶液进样，记录色谱图，以浓度μg/ml对数lgX与峰面积对数lgY作线性回归，计算回归方程及相关系数，将供试品溶液中杂质峰面积对数lgY’代入回归方程计算相关杂质含量。
6.根据权利要求5所述的利用高效液相色谱法分离测定卡泊三醇起始原料A及相关杂质的方法，其特征在于，所述步骤(1)-(4)中，配制各溶液所采用的稀释剂为正己烷和/或异丙醇。
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