CN108780075A - 伊马替尼基因杂质的高灵敏度分析方法 - Google Patents
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Abstract
一种伊马替尼基因杂质的高灵敏度分析方法。针对伊马替尼基因杂质F,开发了一种分析方法,采用高效液相色谱—质谱联用,用有机溶剂和水的混合相溶解样品,以乙腈和pH=3.5的甲酸铵为流动相,在十八烷基键合硅胶色谱柱上进行梯度洗脱。本方法简单有效地解决了杂质F检测灵敏度不高、专属性不强的问题,更高效的分离并检测出伊马替尼基因杂质F。
Description
本发明涉及一种伊马替尼的基因杂质分析方法,特别是用高效液相色谱—质谱联用法对伊马替尼的基因杂质进行分离和定量测定的方法。
甲磺酸伊马替尼是由由诺华公司研发,是全球第一个上市的肿瘤发生相关信号传导抑制剂,临床用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期,治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者。甲磺酸伊马替尼的化学名称为4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯甲酰胺甲磺酸盐。
基因毒性杂质是在以DNA反应物质为主要研究对象的体内/体外试验中,发现它们对DNA有潜在的破坏性。按照目前的法规来说,(体内)基因毒性物质在任何摄入量水平上对DNA都有潜在的破坏性,这种破坏可能导致肿瘤的产生,必须严格控制。
化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺是合成甲磺酸伊马替尼时的中间体,属于潜在的基因毒性杂质。在欧洲药典(EP8.4)甲磺酸伊马替尼原料药质量标中,将化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺命名为杂质F,并规定其限度为不得大于20ppm,并公开了用高效液相色谱—质谱联用的检测杂质F的方法。按照欧洲药典(EP8.4)的公开的试验条件,配制不同浓度的杂质F的对照品,检测限以S/N≥3计,定量限以S/N≥10计,确定该方法杂质F的检测限为0.1ppm、定量限为0.25ppm。
为了更严格的控制杂质F的含量,需寻求一种简单、快捷、专属性强、灵敏度高的高效液相色谱——质谱联用方法显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种伊马替尼杂质F更好的一种高效液相色谱—质谱联用的分析方法,使主成分和杂质F达到简便、有效分析的目的,并同时提高了杂质F的定量分析的灵敏度。
甲磺酸伊马替尼与杂质F见下表:
发明人通过对高效液相色谱——质谱联用方法中对色谱柱、流动相、质谱等条件反复筛选,探索出了合适的分析条件。为兼顾主成分与杂质的分离要求,选择了合适的缓冲溶液体系、流动相的比例及质谱等关键检测条件,最终确立的方法达到了上述发明目的。
本发明的技术方案如下:
甲磺酸伊马替尼杂质F的分析方法,采用高效液相色谱—质谱联用法,以0.01%~0.05%甲酸乙腈溶液和甲酸铵缓冲液为流动相,在十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱上进行梯度洗脱。
溶解样品所用的稀释液,乙腈与水的比例是20:80;
所述甲酸铵缓冲盐的pH为3~4,优选pH为3.4~3.5;
甲酸铵的浓度为0.6g/L~1.2g/L。
色谱检测条件为:流动相洗脱速率0.8~1.2ml/min;色谱柱温度30℃~40℃;样品进样量:10μl。
质谱条件为:
上述方法中梯度洗脱的梯度优选为:
本方法的效果和优点是:
1、可有效分离出甲磺酸伊马替尼与杂质F,空白稀释液不干扰杂质F的检测,方法专属性强,快速;
2、能对甲磺酸伊马替尼杂质F进行定量,且有很高的灵敏度,检测限为0.02ppm、定量限为0.05ppm;
3、操作简单
本发明的有益效果是专属性强、简单快捷、灵敏度高,可用于甲磺酸伊马替尼及含有甲磺酸伊马替尼的药物中潜在基因毒性杂质的质量控制。
图1是甲磺酸伊马替尼杂质F线性图。
实施例一甲磺酸伊马替尼和杂质F的高效液相色谱—质谱串联法分析
杂质F。
仪器:UliMate 3000高效液相色谱仪(美国戴安公司);TSQ Quantum Ultra三重四极杆串联质谱仪(美国Thermo Scientific公司)
分析条件:Shimadzu,色谱工作站、自动进样器、柱温箱。色谱柱为Waters Xterra MS C18(4.6mm*50mm,5μm),流速为1.0ml/min,柱温为40℃,有机相是含有0.05%甲酸的乙腈,水相为pH 3.5的甲酸铵缓冲液,梯度洗脱方式为:
实施步骤:
精密称取杂质F适量,用稀释液溶解并定容,配成杂质F对照品溶液。按上述条件进行高效液相串联质谱分析,进样10μl。
实施例二本发明分析方法的方法学考察
专属性考察:空白稀释液不干扰杂质F的检测,专属性良好。
检测限定量限考察:在本试验条件下,配制不同浓度的杂质F对照品,检测限以S/N≥3计,定量限以S/N≥10计,分别进样确定杂质F的检测限和定量限,实验结果见下表。
溶液稳定性考察:取甲磺酸伊马替尼约125mg,置25ml量瓶中,用水-乙腈(80︰20)溶解并稀释至刻度,摇匀,进行溶液稳定性试验,分别测定放置0、3、8、24小时后的含量。测定结果见下表。
本品溶液在室温放置24h的含量平均值为0.6ppm,SD为0.05,表明溶液在24小时内稳定。
线性:称取杂质F对照品约25.04mg,置50ml的量瓶中,用水-乙腈(80︰20)溶解并稀释定容至刻度,摇匀,精密量取该溶液5.0ml置50ml量瓶中,用水-乙腈(80︰20)稀释至刻度,精密量取该溶液1.0ml置100ml量瓶中,用水-乙腈(80︰20)稀释至刻度作为储备溶液。精密量取该储备液0.25ml,0.5ml,1ml,5ml,
10ml置50ml量瓶中,用稀释液稀释定容至刻度,分别配制成浓度为0.0025μg/ml,0.005μg/ml,0.01μg/ml,0.05μg/ml,0.1μg/ml的溶液,另精密量取0.0025μg/ml的溶液5ml置50ml量瓶中,作为0.00025μg/ml的溶液。精密量取上述溶液各10μl,分别注入液相色谱质谱仪中,记录色谱图,量取峰面积。以浓度为横坐标,峰面积为纵坐标进行线性回归,线性回归方程为:A=143793291.7907×C-102417.4496r=0.9996,说明本品在0.00025μg/ml~0.1μg/ml范围内线性良好。测定结果见下表。线性图见图1。
准确度:称取甲磺酸伊马替尼约125mg,置25ml量瓶中,作为回收率基质样品;称取杂质F约25mg,置50ml的量瓶中,用水-乙腈(80︰20)溶解并稀释定容至刻度,摇匀,精密量取该溶液1.0ml置100ml量瓶中,用水-乙腈(80︰20)稀释至刻度,精密量取该溶液1.0ml置100ml量瓶中,用水-乙腈(80︰20)稀释至刻度作为杂质溶液。以杂质F的含量(0.0002%基质样品浓度)为基准100%,分别精密量取杂质溶液1.0ml、2.5ml、5.0ml、10.0ml分别置于盛有基质样品的25ml量瓶中,混匀,用水-乙腈(80︰20)稀释定容,配制成含杂质20%、50%、100%、200%的溶液,同法平行3次,作为供试品溶液。具体配制方法见下表。
精密量取上述溶液各10μl,分别注入液相色谱质谱仪中,记录色谱图,量取峰面积(其中供试品中杂质F的峰面积需扣除样品基质中杂质F的峰面积),计算回收率,实验结果见下表。
回收率计算公式:
式中:Ws:杂质对照品的质量(mg);
Cs:杂质对照品的含量(%);
Au:供试品溶液中杂质的峰面积(扣除基质中杂质峰面积);
Fs:杂质F质量与峰面积比。
从上述系列表可以看出,杂质F测定平均回收率为99.2%,RSD为2.65%(n=12),表明该方法检测杂质F的准确度很好。
综上所述,本发明方法能够有效的分离伊马替尼与杂质F,能够准确、快速测定伊马替尼杂质F,该方法简单、快速、准确、有效,精密度高,是测定伊马替尼杂质F的理想方法。
Claims (12)
- 一种伊马替尼基因毒性杂质检测的分析方法,其特征在于,使用高效液相色谱-质谱联用分析法对伊马替尼原料药或包含伊马替尼的药物制剂进行质量分析。
- 根据权利要求1所述的分析方法,其特征在于,高效液相色谱的检测器为质谱。
- 根据权利要求1所述的分析方法,其特征在于,所述高效液相色谱分析法使用的色谱柱是十八烷基键合硅胶色谱柱。
- 根据权利要求1所述的分析方法,其特征在于,所述高效液相色谱分析法使用梯度洗脱进行分离,所述梯度洗脱使用甲酸乙腈溶液和甲酸盐溶液两种流动相。
- 根据权利要求4所述的分析法,其特征在于,所述梯度洗脱的程序是:
- 根据权利要求4所述的分析方法,其特征在于,所述甲酸盐溶液为甲酸铵水溶液。
- 根据权利要求4所述的分析方法,其特征在于,所述甲酸铵水溶液的浓度为0.6g/L~1.2g/L。
- 根据权利要求4所述的分析方法,其特征在于,所述甲酸铵水溶液的pH范围为为3~4,优选3.4~3.5。
- 根据权利要求3所述的分析方法,其特征在于,所述甲酸乙腈溶液中甲酸的含量为0.01%~0.1%,优选0.05%。
- 根据权利要求2所述的分析方法,其特征在于,所述质谱离子源的离子化技术为电喷雾离子化技术。
- 根据权利要求10所述的分析方法,其特征在于,所述的质谱离子源的喷雾电压为3500V~5500V,优选4500V。
- 根据权利要求10所述的分析方法,其特征在于,所述的质谱离子源的干燥气体温度为350℃~550℃,优选450℃。
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Application publication date: 20181109 |
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