CN104345105A - 甲磺酸伊马替尼及其中间体的检测方法 - Google Patents
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Abstract
甲磺酸伊马替尼及其中间体的检测方法，采用高效液相色谱分析，色谱条件如下：1）以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相；2）所述流动相为体积比1:8-12的乙腈和磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐缓冲液的配方为，摩尔浓度为0.04-0.06mol/L的磷酸二氢钠，加入体积百分比0.8-1.2%的三乙胺，用磷酸调节pH值至2.8-3.2；3）检测温度为20-40℃。
Description
技术领域：
本发明涉及一种喹唑啉衍生物的检测方法，尤其是甲磺酸伊马替尼及其中间体的检测方法。
背景技术：
甲磺酸伊马替尼（商品名Gleevec）是一种白血病治疗药物，主要用于慢性粒细胞白血病的治疗。
甲磺酸伊马替尼
N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺（CAS：152460-09-8）是合成甲磺酸伊马替尼的重要中间体。WO2004/108699公开了一种该化合物的合成方法以及以该化合物合成伊马替尼的方法（见该申请说明书第三页）
N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺
对比文献1—— “梯度洗脱HPLC 法测定甲磺酸伊马替尼含量及有关物质”（ 王棋等，海峡药学，2012 年 第24 卷第3 期，58-60）公开了一种甲磺酸伊马替尼及其有关物质的制备方法，可以用于伊马替尼及其重要中间体的检测，但是该方法采用了梯度洗脱法，需要设备复杂，分析完成后再进行下一次分析时需要对设备进行较长时间冲洗，而且使用该方法时，甲磺酸伊马替尼与N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的出峰时间均较晚，而且两峰也较为接近，因此不适用于生产过程中的检测，更重要的是，该方法仅适用于某一工艺路线的中间体含量检测，由于伊马替尼的生产存在着多条工艺路线，如采用下列工艺路线1制备伊马替尼，时其中的化合物I、II均为对比文献1的检测方法未提及的中间体化合物，而经过试验名，对比文献1提供的方法并不适用于该路线的中间体化合物I、II的检测
对比文献2——Reversed-phase liquid chromatography analysis of imatinib mesylate andimpurity product in Glivec® capsules（D. Ivanovic.etc，Journal of Chromatography B, 800 (2004) 253–258），该文献摘要中也公开了一种甲磺酸伊马替尼及其杂质STI509-00的检测方法，采用X TerraTM C18 150mm × 4.6 mm, 5μm为固定相，甲醇-水-三乙胺体系作为流动相，可以用于同时分析甲磺酸伊马替尼及某种杂质。但是我们发现，该方法只适用于分离上述两种物质，而无法有效的分离甲磺酸伊马替尼工艺路线1合成过程中的重要中间体。
STI509-00
发明内容
为克服现有技术中的上述缺陷，提供一种简便的能够同时分析伊马替尼及其甲磺酸盐及其重要中间体的液相色谱分析方法，实现用高效液相色谱法一次进样同时检测伊马替尼及其甲磺酸盐及其多种重要中间体。
本发明提供一种甲磺酸伊马替尼及其中间体的检测方法，其特征在于采用高效液相色谱分析，色谱条件如下：
1）以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相；
2）所述流动相为体积比1:8-12的乙腈和磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐缓冲液的配方为，
摩尔浓度为0.04-0.06mol/L的磷酸二氢钠，加入体积百分比0.8-1.2%的三乙胺，用磷酸调节pH值至2.8-3.2；
3）检测温度为20-40℃。
所述色谱条件优选：
流动相为体积比1:10的乙腈和磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐缓冲液的配方为：
摩尔浓度为0.05mol/L的磷酸二氢钠，加入体积百分比1%的三乙胺，用磷酸调节pH值至3.0；
检测器检测波长为230~270nm。
本发明提到的检测方法具有如下优点：
与对比文献1中梯度洗脱HPLC法测定甲磺酸伊马替尼含量及有关物质相比，操作过程简单方便，准确，重复性好，对设备要求低，有利于生产过程中的检测；
与对比文献2公开的方法相比，能够适用甲磺酸伊马替尼及其所有重要中间体的分析，尤其适用于分析同时含有不同成分的样品，利于生产过程中对产品质量的监控，采用本发明提供的方法，甲磺酸伊马替尼及其所有重要中间体相邻吸收峰之间的分离度超过2.0，符合2010 年版中国药典的要求。用于检测甲磺酸伊马替尼、伊马替尼，N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺时理论塔板数均大于2000。
具体实施方式
本部分公开的具体实施例是为了更好的实现本发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。
本部分的实施例采用的设备如下：
色谱仪型号：安捷伦Agilent 1260
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶（C18），4.6×100mm，3.5μm。
柱温：25℃
流速1.0ml/min
检测样品制备，取2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶（I）、2-氨基-4-硝基甲苯（II）、N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺（III）、N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺（IV）、4-（4-甲基-哌嗪-1-甲基）苯甲酸（V’，化合物V水解产物）、STI509-00、甲磺酸伊马替尼，将上述几种化合物精密称定后一并溶于乙腈中，制成每种化合物浓度均为50μg/L的待测样品溶液（1）供检测用。
流动相配比如下体积比1:N的乙腈和磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐缓冲液的配方为，摩尔浓度为Amol/L的磷酸二氢钠，加入体积百分比B%的三乙胺，用磷酸调节pH值至C，不同实施例具体色谱条件见下表
对比例1
采用对比文献1中公开的色谱条件，对作为检测样品的待测样品溶液（1）进行检测分析。
对比例2
采用对比文献2中摘要中公开的色谱条件，对作为检测样品的待测样品溶液（1）进行检测分析。
色谱条件为：
色谱柱，X TerraTM C18 150mm × 4.6 mm, 5μm；
流动相，甲醇–水–三乙胺(25:74:1, v/v/v)，水-三乙胺溶液先用磷酸调节pH值为2.4再加入甲醇，检测流速为1.0ml/mim；
检测波长为267nm。
检测结果：
| 待测化合物保留时间/min | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例1 | 对比例2 |
| 化合物（I） | 3.383 | 3.736 | 3.141 | 4.754 | 3.765 |
| 化合物（II） | 6.276 | 6.610 | 5.947 | 5.344 | 4.568 |
| 化合物（III） | 16.285 | 16.596 | 15.987 | 16.054 | 8.187 |
| 化合物（IV） | 9.739 | 9.972 | 9.426 | 7.721 | 6.075 |
| 化合物（V’） | 7.818 | 8.216 | 7.573 | 5.105 | 4.018 |
| STI509-00 | 12.388 | 12.704 | 12.139 | 14.078 | 6.717 |
| 甲磺酸伊马替尼 | 14.136 | 14.378 | 13.787 | 14.535 | 7.536 |
结果表明，实施例1-3检测得到的色谱数据中，相邻物质色谱峰分离度均大于2.0，而对比例1中，化合物（I）、（II）（V’）的相邻色谱峰，化合物STI509-00和甲磺酸伊马替尼的色谱峰分离度均小于1.5。对比例2中化合物（I）、（II）（V’） 的相邻色谱峰，化合物（IV）、STI509-00、甲磺酸伊马替尼、（III）的相邻色谱峰分离度也均小于1.5，说明现有技术中的色谱条件并不适用于化合物（I）、（II）、（III）、（IV）、（V’）、 STI509-00、甲磺酸伊马替尼等所有化合物检测。而本发明提供的检测方法用于检测上述系列化合物时，出峰时间适当所有相邻色谱峰的分离度均大于2.0，能够以一个色谱条件对上述所有化合物进行检测分离，此外，本发明提供的检测方法，由于优选了色谱条件，避免了对比文献1中复杂的梯度洗脱程序带来的色谱条件转换慢，重复性不好的缺点，也避免了对比文献2的方法对多个化合物分离度不够的缺陷，适用于本发明所述工艺路线1中各步中间体化合物的检测，也适用于采用该路线制备得到的甲磺酸伊马替尼进行有关物质检测。
Claims (2)
1.一种甲磺酸伊马替尼及其中间体的检测方法，其特征在于采用高效液相色谱分析，色谱条件如下：
1）以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相；
2）所述流动相为体积比1:8-12的乙腈和磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐缓冲液的配方为，
摩尔浓度为0.04-0.06mol/L的磷酸二氢钠，加入体积百分比0.8-1.2%的三乙胺，用磷酸调节pH值至2.8-3.2；
3）检测温度为20-40℃。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征是色谱条件优选：
流动相为体积比1:10的乙腈和磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐缓冲液的配方为：
摩尔浓度为0.05mol/L的磷酸二氢钠，加入体积百分比1%的三乙胺，用磷酸调节pH值至3.0；检测器检测波长为230~270nm。
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| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150211 |