CN104730194A - 比拉斯汀的检测方法 - Google Patents

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本发明提供了一种比拉斯汀的检测方法，包括：将比拉斯汀待测样进行色谱分析，得到比拉斯汀中的各个杂质，所述色谱分析的流动相为含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液和有机溶剂；本发明通过采用含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液作为色谱分析的流动相，使得该检测方法能够很好的分离比拉斯汀中的各个杂质，提高检测的准确度，可用于比拉斯汀原料药以及其制剂的质量监测。

Description

比拉斯汀的检测方法
技术领域
本发明涉及分析化学领域，尤其涉及一种比拉斯汀的检测方法。
背景技术
比拉斯汀是一种非镇静、长效组胺拮抗剂，可选择性拮抗外周H1受体，可用于治疗季节性和常年性过敏性鼻炎结膜炎和荨麻疹。比拉斯汀化学名称为2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸，CAS号为202189-78-4，分子式为C28H37N3O3，结构式如式(I)所示，
但是，由于比拉斯汀不是很稳定，在放置的过程中药物自身容易发生降解，而且在制备过程中也容易引入一些副产物的杂质，这些杂质均属于比拉斯汀的有关物质，会影响到比拉斯汀原料药及其制剂的药效，因此，对于比拉斯汀中在合成路线中引入的杂质以及降解引入的杂质，在比拉斯汀原料药及其制剂中都需要进行严格的质量控制，所以，有效的检测出比拉斯汀所有潜在杂质，对比拉斯汀合成工艺的过程改进、原料药的质量控制以及制剂产品的质量控制中均具有非常重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种比拉斯汀的检测方法，本发明提供的检测方法能够检测出比拉斯汀中的各个杂质。
本发明提供了一种比拉斯汀的检测方法，包括：
将比拉斯汀待测样进行色谱分析，所述色谱分析的流动相为含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液和有机溶剂。
优选的，所述含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液中的离子对试剂为庚烷磺酸钠和三乙胺。
优选的，所述含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液中的无机盐为醋酸铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾中的一种或几种。
优选的，所述含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液中还含有三乙胺和醋酸。
优选的，所述无机盐缓冲溶液的pH值为4.8～5.2。
优选的，所述无机盐缓冲溶液中无机盐的浓度为0.008moL/L～0.05moL/L。
优选的，所述有机溶剂为甲醇或乙腈。
优选的，所述色谱分析为线性梯度洗脱。
优选的，所述线性梯度洗脱的线性梯度为有机溶剂在流动相中的体积百分含量在0～30min从10％变为50％。
优选的，所述色谱分析中流动相的流速为0.8～1.2mL/min。
与现有技术相比，本发明提供了一种比拉斯汀的检测方法，包括：将比拉斯汀待测样进行色谱分析，得到比拉斯汀中的各个杂质，所述色谱分析的流动相为含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液和有机溶剂；本发明通过采用含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液作为色谱分析的流动相，使得该检测方法能够很好的分离比拉斯汀中的各个杂质，提高检测的准确度，可用于比拉斯汀原料药以及其制剂的质量监测，实验结果表明，本发明提供的方法可以有效的分离式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)和式(VIII)中的杂质，同时还可以有效的分离氧化位点不同的比拉斯汀的氧化物，可用于比拉斯汀原料药及其制剂的质量检测。
附图说明
图1为按照本发明实施例1所述的测试方法对实施例1所述的待测样检测的HPLC图谱；
图2为按照本发明实施例1所述的测试方法对实施例1所述的空白试剂检测的HPLC图谱；
图3为按照本发明实施例2所述的测试方法对实施例2所述的待测样检测的HPLC图谱；
图4为按照本发明实施例3所述的测试方法对实施例3所述的待测样的HPLC图谱；
图5为按照本发明实施例3所述的测试方法对实施例3提供的空白试剂对照样检测的HPLC图谱；
图6为按照本发明实施例4所述的测试方法对实施例4所述的待测样检测的HPLC图谱；
图7为按照本发明对比例1所述的测试方法对对比例1所述的待测样检测的HPLC图谱；
图8为按照本发明对比例2所述的测试方法对对比例2所述的待测样检测的HPLC图谱；
图9为按照本发明对比例3所述的测试方法对对比例3所述的待测样检测的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种比拉斯汀的检测方法，包括：
将比拉斯汀待测样进行色谱分析，得到比拉斯汀中的各个杂质，
所述色谱分析的流动相为含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液和有机溶剂。
按照本发明，本发明将比拉斯汀待测样进行色谱分析，得到比拉斯汀中的各个杂质，本发明对所述比拉斯汀待测样的来源没有特殊限定，可以为比拉斯汀的原料药、含比拉斯汀的制剂或合成中制备得到的比拉斯汀粗品。
所述色谱分析优选为高效液相色谱分析，所述含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液中的离子对试剂优选为庚烷磺酸钠；所述含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液中的无机盐优选为醋酸铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾中的一种或几种，更优选为醋酸铵；所述含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液中还含有三乙胺和醋酸；所述离子对试剂与三乙胺的质量比优选为(0.02～0.07)：(0.08～0.15)，更优选为(0.03～0.06)：(0.1～0.13)；最优选为0.05:0.1；所述醋酸用于调节缓冲溶液的pH，所述无机盐缓冲溶液的pH值优选为4.8～5.2，更优选为5.0；所述无机盐缓冲溶液中无机盐的浓度优选为0.008moL/L～0.05moL/L，更优选为0.01moL/L～0.03moL/L；所述有机溶剂优选为甲醇或乙腈，更优选为乙腈；所述待测样品的稀释液优选为乙腈水溶液，所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比优选为(40～60):(60～40)，更优选为50:50。
按照本发明，所述色谱分析的方法优选采用线性梯度洗脱法，所述线性梯度洗脱的线性梯度优选为有机溶剂在流动相中的体积百分含量在0～30min从10％变为50％，在30～60min保持有机溶剂的体积百分含量为50％，在60.1～80min保持有机溶剂的体积百分含量为10％；所述色谱分析的流动相的流速优选为0.8～1.2mL/min，更优选为0.9～1mL/min；所述检测的波长优选为254nm，所述柱温优选为35～45℃，更优选为40℃；所述比拉斯汀待测样的进样量优选为10μL；所述色谱分析的色谱柱填料优选为十八烷基硅烷键和硅胶或辛烷基硅烷键和硅胶。
本发明提供的分析比拉斯汀的方法，通过选用含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液和有机溶剂作为流动相，使得本发明提供的检测方法能够有效的分离比拉斯汀待测样中的潜在杂质，且通过本发明实施例可以看出，本发明可以有效的同时分离式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)和式(VIII)所示的化合物，且检测的灵敏度高，可用于比拉斯汀原料药以及其制剂的质量监测。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
待测样准备
分别取比拉斯汀、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)和比拉斯汀氧化破坏样品，加入乙腈与水体积比为50:50的乙腈水溶液制成含比拉斯汀约为0.06mg/mL、各杂质单体约为0.002mg/mL的混合溶液，即为待测样。
其中，比拉斯汀破坏样品通过将20mg的比拉斯汀与2mL30％的双氧水混合，50℃反应30min得到。
将氧化破坏样品溶液与其他各杂质的混合溶液再混合进行色谱分析，得即对待测样进行色谱分析，结果参见图1，图1为按照本发明实施例1所述的测试方法对实施例1所述的待测样检测的HPLC图谱；
将乙腈与水体积比为50:50的乙腈水溶液结果参见图2，图2为按照本发明实施例1所述的测试方法对实施例1所述的空白试剂检测的HPLC图谱；
其中，色谱分析的检测条件为：
仪器：Agilent 1100(或1200)高效液相色谱仪及其工作站VWD(或DAD)检测器
色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C184.6×150mm，5μm
流动相A：0.01mol/L醋酸铵缓冲液(含0.1％三乙胺，0.05％庚烷磺酸钠，用醋酸调pH至5.0)
流动相B：乙腈
检测波长：254nm
流速：1.0mL/min
进样量：10μL
柱温：40℃
洗脱梯度：见表1，
表1为实施例1提供的线性洗脱梯度中洗脱剂与时间的变化关系
通过图1和图2，同时结合液质联用试验可以得出，保留时间为15.016的色谱峰为式(V)结构的化合物，保留时间为16.562的色谱峰为式(VI)结构的化合物，保留时间为19.074的色谱峰为式(VIII)结构的化合物，保留时间为19.501的色谱峰为比拉斯汀加双氧水破坏的氧化物(氮氧化物，氧化物的氧化位置未知)，保留时间为20.023的色谱峰为式(III)结构的化合物，保留时间为21.451的色谱峰为比拉斯汀，保留时间为22.712的色谱峰为式(II)结构的化合物，保留时间为23.269的色谱峰为式(IV)结构的化合物，保留时间为32.967的色谱峰为式(VII)结构的化合物。
且通过图1和2可以看出，空白溶剂不干扰测定，且比拉斯汀及其各杂质均能达到良好的分离，符合中国药典的要求。
实施例2
待测样准备
取比拉斯汀原料药加入乙腈与水体积比为50:50的乙腈水溶液制成含比拉斯汀约为2mg/mL的溶液，即为待测样。
将得到的待测样进行色谱分析，结果参见图3，图3为按照本发明实施例2所述的测试方法对实施例2所述的待测样检测的HPLC图谱；
仪器：Agilent 1100(或1200)高效液相色谱仪及其工作站VWD(或DAD)检测器
色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C184.6×150mm，5μm
流动相A：0.01mol/L醋酸铵缓冲液(含0.1％三乙胺，0.05％庚烷磺酸钠，用醋酸调pH至5.0)
流动相B：乙腈
检测波长：254nm
流速：1.0mL/min
进样量：10μL
柱温：40℃
洗脱梯度：见表2，
表2为实施例2提供的线性洗脱梯度中洗脱剂与时间的变化关系
通过图3，结合液质联用试验结果可以得出，保留时间为13.429的色谱峰为式(V)结构的化合物，保留时间为17.493的色谱峰为式(VIII)结构的化合物，保留时间为18.264的色谱峰为比拉斯汀加双氧水破坏的氧化物(氮氧化物，氧化物氧化位置未知)，保留时间为18.908的色谱峰为比拉斯汀，保留时间为20.641的色谱峰为式(II)结构的化合物，保留时间为21.001的色谱峰为式(IV)结构的化合物。
且由图3可以看出，本发明提供的检测方法对各杂质的检测限均在0.03％以下，本法可用于比拉斯汀原料药的质量监测，且检测的灵敏度高。
实施例3
待测样准备
取比拉斯汀制剂细粉适量，约相当于比拉斯汀20mg，置10mL量瓶中，加乙腈与水体积比为50:50的乙腈水溶液(稀释液)适量超声15min，再加稀释液定容至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即为待测样。
同法制备空白辅料溶液，得到空白对照样。
将得到的待测样进行色谱分析，结果参见图4，图4为按照本发明实施例3所述的测试方法对实施例3所述的待测样的HPLC图谱；
将空白对照样进行色谱分析，结果参见图5，图5为按照本发明实施例3所述的测试方法对实施例3提供的空白试剂对照样检测的HPLC图谱；
其中，色谱分析的检测条件为：
仪器：Agilent 1100(或1200)高效液相色谱仪及其工作站VWD(或DAD)检测器
色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C184.6×150mm，5μm
流动相A：0.01mol/L醋酸铵缓冲液(含0.1％三乙胺，0.05％庚烷磺酸钠，用醋酸调pH至5.0)
流动相B：乙腈
检测波长：254nm
流速：1.0mL/min
进样量：10μL
柱温：40℃
洗脱梯度：见表3，
表3为实施例3提供的线性洗脱梯度中洗脱剂与时间的变化关系
通过图4，结合液质联用试验结果可以得出，保留时间为14.366的色谱峰为式(V)结构的化合物，保留时间为17.493的色谱峰为式(VIII)结构的化合物，保留时间为18.264的色谱峰为比拉斯汀加双氧水破坏的氧化物(氮氧化物，氧化物的氧化位置未知)，保留时间为19.659min的色谱峰为比拉斯汀。
从图4以及图5可以看出，空白辅料不干扰测定；本方法可以用于比拉斯汀制剂的质量监测。
实施例4
待测样准备
将实施例1制备的比拉斯汀破坏样将加入乙腈与水体积比为50:50的乙腈水溶液制成含比拉斯汀约为0.06mg/mL的溶液，即为待测样。
将得到的待测样进行色谱分析，结果参见图6，图6为按照本发明实施例4所述的测试方法对实施例4所述的待测样检测的HPLC图谱；
其中，色谱分析的检测条件为：
仪器：Agilent 1100(或1200)高效液相色谱仪及其工作站VWD(或DAD)检测器
色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C184.6×150mm，5μm
流动相A：0.01mol/L醋酸铵缓冲液(含0.1％三乙胺，0.05％庚烷磺酸钠，用醋酸调pH至5.0)
流动相B：乙腈
检测波长：254nm
流速：1.0mL/min
进样量：10μL
柱温：40℃
洗脱梯度：见表4，
表4为实施例4提供的线性洗脱梯度中洗脱剂与时间的变化关系
通过图6可以看出，保留时间为17.850的色谱峰为式(VIII)结构的化合物，保留时间为18.385的色谱峰为比拉斯汀加双氧水破坏的氧化物(未找到标准谱)，保留时间为19.224的色谱峰为比拉斯汀。
对比例1
待测样准备
将实施例1制备的比拉斯汀破坏样将加入乙腈与水体积比为50:50的乙腈水溶液制成含比拉斯汀约为0.06mg/mL的溶液，即为待测样。
将得到的待测样进行色谱分析，结果参见图7，图7为按照本发明对比例1所述的测试方法对对比例1所述的待测样检测的HPLC图谱；
其中，色谱分析的检测条件为：
仪器：Agilent 1100(或1200)高效液相色谱仪及其工作站VWD(或DAD)检测器
色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C184.6×150mm，5μm
流动相A：0.01mol/L醋酸铵缓冲液(含0.1％三乙胺，用醋酸调pH至5.0)
流动相B：乙腈
检测波长：254nm
流速：1.0mL/min
进样量：10μL
柱温：40℃
洗脱梯度：见表5，
表5为对比例1提供的线性洗脱梯度中洗脱剂与时间的变化关系
通过图7可以看出，不加离子对试剂的流动相无法有效检出比拉斯汀氧化降解杂质。
对比例2
待测样与对比例1相同；
色谱检测时，将流动相的离子对试剂浓度换为0.04％，其他检测条件不变，其检测结果如图8所示，图8为按照本发明对比例2所述的测试方法对对比例2所述的待测样检测的HPLC图谱；结果表明无法有效检出比拉斯汀氧化降解杂质。
对比例3
待测样与对比例1相同；
色谱检测时，将流动相的离子对试剂换为0.05％三氟乙酸水溶液，其他检测条件不变，其检测结果如图9所示，图9为按照本发明对比例3所述的测试方法对对比例3所述的待测样检测的HPLC图谱；结果表明无法有效检出比拉斯汀氧化降解杂质。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种比拉斯汀的检测方法，包括：
将比拉斯汀待测样进行色谱分析，所述色谱分析的流动相为含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液和有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液中的离子对试剂为庚烷磺酸钠。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液中的无机盐为醋酸铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述含有离子对试剂的无机盐缓冲溶液中还含有三乙胺和醋酸。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述无机盐缓冲溶液的pH值为4.8～5.2。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述无机盐缓冲溶液中无机盐的浓度为0.008moL/L～0.05moL/L。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇或乙腈。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱分析为线性梯度洗脱。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于，所述线性梯度洗脱的线性梯度为有机溶剂在流动相中的体积百分含量在0～30min从10％变为50％。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱分析中流动相的流速为0.8～1.2mL/min。
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