CN102276624A - 一种奥氮平有关物质及其制备方法和高效液相色谱分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奥氮平有关物质、制备和高效液相色谱分析方法，其结构式如下，
Figure DDA0000069001620000011
其制备方法是将奥氮平乙醇重结晶母液浓缩，经硅胶柱层析分离得到。此外，本发明提供了了一种该奥氮平有关物质的高效液相色谱分析方法，选用反相C18色谱柱，检测波长为220～280nm，流速为0.8～1.0ml/min，柱温为25～30℃，以乙腈和0.1％～0.4％等比例的冰乙酸及三乙胺缓冲溶液为流动相进行梯度洗脱，可同时检测该奥氮平有关物质及其它8个有关物质，可全面、科学、有效、快捷地实现奥氮平及含有奥氮平药物的质量控制。

Description

一种奥氮平有关物质及其制备方法和高效液相色谱分析方法
技术领域
本发明属于医药制备和药物分析领域，涉及一种奥氮平有关物质及其制备方法和高效液相色谱分析方法。
背景技术
奥氮平(Olanzapine，商品名为再普乐)，主要用于治疗精神分裂症，分子式为C17H20N4S，化学名为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓，其结构式如下。
Figure BDA0000069001600000011
据报道，奥氮平常见的有关物质有四个：1、2、3、4，其合成中间体有三个：I、II、III(Journal of Separation Science，2008，31，107-118；ARKIVOC，2008，xi，195-201))。这些有关物质和中间体的种类和含量直接影响奥氮平的质量。
Figure BDA0000069001600000012
奥氮平、各中间体及有关物质极性差别较大，因此等度洗脱实现分离比较困难。本发明采用普通的C18色谱柱，在同一色谱条件下采用梯度洗脱法实现奥氮平、中间体和有关物质的分离，为药品原料药、制剂制备过程和产品的质量控制提供了一种可靠的方法。
发明内容
本发明提供了一种奥氮平有关物质及其制备方法和高效液相色谱分析方法。
所述的奥氮平有关物质，1-(2-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑基)-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓，其结构式如下：
Figure BDA0000069001600000021
所述的奥氮平有关物质，1-(2-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑基)-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓，其X-射线单晶衍射数据如下：
原子位置参数或等效位移参数如下：
Figure BDA0000069001600000041
键长如下：
Figure BDA0000069001600000051
键角如下：
Figure BDA0000069001600000052
Figure BDA0000069001600000071
所述的奥氮平有关物质，1-(2-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑基)-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓，其X-射线单晶结构如下：
Figure BDA0000069001600000072
所述的奥氮平有关物质，1-(2-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑基)-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓的理化性质为：分子式为C29H28N6S2，分子量为524.69，类白色块状固体，熔点为256.9～259.3℃，易溶于二氯甲烷、甲醇，几乎不溶于水。
所述的奥氮平有关物质，其制备方法为：4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌嗪回流反应，反应结束后减压蒸馏回收过量的N-甲基哌嗪得奥氮平固体粗品，用乙醇水溶液重结晶，过滤干燥得奥氮平产品，再用乙醇重结晶精制；将奥氮平乙醇重结晶母液浓缩，经硅胶柱层析分离，收集用薄层色谱检测Rf为0.3的流出液，展开剂为二氯甲烷-甲醇-二乙胺95∶5∶0.5，浓缩得到该有关物质。
另外，本发明提供了一种高效液相色谱方法分析所述的奥氮平有关物质，可快速、简便地实现1-(2-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑基)-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓和其它8个有关物质的同时检测与测定，色谱条件如下：
分析柱：反相C18色谱柱；
检测波长：220～280nm；
流速：0.8～1.0ml/min；
柱温：25～30℃；
有机相：乙腈；
水相：0.1％～0.4％等比例的冰乙酸和三乙胺缓冲溶液；
乙腈与水相的比例为10％～80％∶90％～20％。
所述的高效液相色谱分析方法，检测波长选254nm，梯度洗脱方式如下：
Figure BDA0000069001600000081
采用该高效液相色谱分析方法能够同时测定1-(2-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑基)-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓和其它8个奥氮平有关物质，其它8个有关物质为：2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(1)、2-甲基-4-(4-甲基-N-氧代-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(2)、4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐(III)、2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈(I)、2-甲基-4-氧代-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(3)、二聚-2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(4)、1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮(5)、2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(II)。
本发明的有益效果是可同时检测的潜在杂质种类多、简单快捷、灵敏度高，可用于奥氮平及含有奥氮平的药物的质量控制。
附图说明
图1奥氮平和9个有关物质的高效液相色谱图。
图2奥氮平原料的高效液相色谱图。
具体实施例
下面以实施例进一步解释本发明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。
实施例1奥氮平的制备和精制
向250ml三口瓶中加入4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐19.99g(0.075mol)、N-甲基哌嗪45.01g(0.45mol)，通氮气并搅拌，加热至回流反应2h。降温，减压蒸馏回收75％以上过量的N-甲基哌嗪得奥氮平固体粗品。
向三口烧瓶中加入60ml乙醇，加热至回流使固体全溶。再在搅拌下将溶解奥氮平的乙醇溶液倒入400ml水中，析出黄色粉末固体，过滤干燥得奥氮平产品23.37g，收率99.7％，纯度99.0％(HPLC)。
奥氮平的精制：将23.37g奥氮平产品转移入500ml单口瓶中，加入250ml乙醇，搅拌，加热至回流使产品全溶。向体系加入0.04g活性炭和0.03g硅藻土，回流脱色处理20min，过滤，滤液冷至室温析晶，过滤干燥得黄色晶体粉末17.07g，收率73.0％，纯度99.8％(HPLC)。
实施例2奥氮平有关物质1-(2-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑基)-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓的制备
将实施例1得到的奥氮平重结晶母液浓缩得褐色粉末7.00g，用6.20g硅胶拌匀；采用硅胶柱层析，干法上样，以二氯甲烷-甲醇98∶2为洗脱剂洗脱，二氯甲烷-甲醇-二乙胺95∶5∶0.5为展开剂用薄层色谱检测流出液；将含Rf为0.3的流出液合并后浓缩，以二氯甲烷-甲醇97∶3为洗脱剂进行柱层析纯化，浓缩得类白色块状固体0.98g。此化合物结构经X-射线单晶衍射确定，单晶结构见上。
实施例3奥氮平和9个有关物质的高效液相色谱分析
9个有关物质为：2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(1)、2-甲基-4-(4-甲基-N-氧代-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(2)、4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐(III)、2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈(I)、2-甲基-4-氧代-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(3)、二聚-2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(4)、1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮(5)、1-(2-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑基)-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(6)、2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(II)，结构式如下。
Figure BDA0000069001600000101
仪器与分析条件-日本分光JASCO HPLC系统，包括：PU-1580双泵、UV-1575紫外检测器、Borwin色谱工作站、AS-1559自动进样器、CBL 1690柱温箱。色谱柱为Agilent TC-C18(4.6mm×250mm，5μm)，检测波长为254nm，流速为1.0ml/min，柱温30℃，水相为0.3％等比例的冰乙酸和三乙胺缓冲溶液，有机相为乙腈，梯度洗脱方式为：0～10分钟内水相和乙腈比例为80％∶20％，10～15分钟内水相和乙腈比例为80％∶20％→45％∶55％，15分钟～30分钟内水相和乙腈比例为45％∶55％，30分钟～34分钟内水相和乙腈比例为45％∶55％→80％∶20％。
实验步骤
精密称取奥氮平和9个有关物质适量，用稀释液(乙腈∶水20∶80)溶解并定容，配成含奥氮平100μg/ml和各有关杂质2μg/ml的混合溶液作为供试品溶液。按上述条件进行高效液相分析，进样20μl，色谱图见图1。
结果显示，保留时间为12.492min的色谱峰为奥氮平，奥氮平和9个有关物质可以在同一色谱条件下达到良好的分离，分离度Rs＞2.0。
实施例4分析方法稳定性试验
为了更好地考察本方法的专属性和稳定性，设计了酸、碱、氧化、光破坏试验。
仪器与分析条件-日本分光JASCO HPLC系统，包括：PU-1580双泵、UV-1575紫外检测器、Borwin色谱工作站、AS-1559自动进样器、CBL 1690柱温箱。色谱柱为Agilent TC-C18(4.6mm×250mm，5μm)，检测波长为220nm，流速为0.8ml/min，柱温28℃，水相为0.3％等比例的冰乙酸和三乙胺缓冲溶液，有机相为乙腈，梯度洗脱方式为：0～10分钟内水相和乙腈比例为80％∶20％，10～15分钟内水相和乙腈比例为80％∶20％→45％∶55％，15分钟～30分钟内水相和乙腈比例为45％∶55％，30分钟～34分钟内水相和乙腈比例为45％∶55％→80％∶20％。
实验步骤
精密称取奥氮平25mg，置于25ml容量瓶中，用甲醇溶解并定容，摇匀。
酸破坏试验：量取奥氮平的甲醇溶液1ml，置于10ml容量瓶中；加1mol/L盐酸溶液1ml，摇匀；置于水浴中70℃加热破坏2h，冷却，加1mol/L NaOH溶液1ml中和，用甲醇定容，摇匀，进样20μl，记录色谱图。
碱破坏试验：量取奥氮平的甲醇溶液1ml，置于10ml容量瓶中；加1mol/L NaOH溶液1ml，摇匀；置于水浴中70℃加热破坏2h，冷却，加1mol/L盐酸溶液1ml中和，用甲醇定容，摇匀，进样20μl，记录色谱图。
氧化破坏试验：量取奥氮平的甲醇溶液1ml，置于10ml容量瓶中；加30％双氧水1ml，摇匀；置于水浴中70℃加热破坏1h，冷却，用甲醇定容，摇匀，进样20μl，记录色谱图。
光破坏试验：量取奥氮平的甲醇溶液1ml，置于10ml容量瓶中；置于自然光下照射4h，用甲醇定容，摇匀，进样20μl，记录色谱图。
结果表明，奥氮平在酸、碱、氧化、光破坏条件下的降解产物能与奥氮平较好地分离，表明该色谱系统的灵敏度，专属性良好。
实施例5奥氮平有关物质的测定
仪器与分析条件-日本分光JASCO HPLC系统，包括：PU-1580双泵、UV-1575紫外检测器、Borwin色谱工作站、AS-1559自动进样器、CBL 1690柱温箱。色谱柱为Agilent TC-C18(4.6mm×250mm，5μm)，检测波长为254nm，流速为1.0ml/min，柱温28℃，水相为0.1％等比例的冰乙酸和三乙胺缓冲溶液，有机相为乙腈，梯度洗脱方式为：0～10分钟内水相和乙腈比例为80％∶20％，10～15分钟内水相和乙腈比例为80％∶20％→45％∶55％，15分钟～30分钟内水相和乙腈比例为45％∶55％，30分钟～34分钟内水相和乙腈比例为45％∶55％→80％∶20％。
实验步骤
精密称取奥氮平原料25mg置于25ml容量瓶中，用甲醇溶解并定容，摇匀；精密量取1ml定容的溶液置于10ml容量瓶中，用稀释液(乙腈∶水20∶80)稀释并定容，摇匀，配成含奥氮平100μg/ml的溶液作为供试品溶液。按上述分析条件进样20μl，色谱图见图2。奥氮平原料中有关物质的测定结果如下：
Figure BDA0000069001600000111
图中保留时间12.558min的色谱峰为奥氮平峰，其单一杂质含量低于0.1％，总杂质含量低于1.0％。结果表明，此奥氮平原料符合原料药要求。

Claims (7)

1.一种奥氮平有关物质，其特征在于，该化合物为1-(2-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑基)-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓，结构式如下：
Figure FDA0000069001590000011
2.如权利要求1所述的奥氮平有关物质，其特征在于，其X-射线单晶结构如下：
Figure FDA0000069001590000012
3.权利要求1或2所述奥氮平有关物质的制备方法，其特征在于，4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌嗪回流反应，反应结束后减压蒸馏回收过量的N-甲基哌嗪得奥氮平固体粗品，用乙醇水溶液重结晶，过滤干燥得奥氮平产品，再用乙醇重结晶精制；将奥氮平乙醇重结晶母液浓缩，经硅胶柱层析分离，收集用薄层色谱检测Rf为0.3的流出液，展开剂为二氯甲烷-甲醇-二乙胺95∶5∶0.5，浓缩得该有关物质。
4.一种高效液相色谱法分析权利要求1或2所述的奥氮平有关物质，同时分析奥氮平其它8个有关物质，其特征在于，色谱条件如下：
分析柱：反相C18色谱柱；
检测波长：220～280nm；
流速：0.8～1.0ml/min；
柱温：25～30℃；
有机相：乙腈；
水相：0.1％～0.4％等比例的冰乙酸和三乙胺缓冲溶液；
乙腈与水相的比例为10％～80％∶90％～20％。
5.如权利要求4所述的高效液相色谱分析方法，其特征在于，检测波长选254nm，梯度洗脱方式如下：
Figure FDA0000069001590000021
6.如权利要求4所述的高效液相色谱分析方法，其特征在于，将奥氮平用甲醇溶解并定容，取定容后的溶液用乙腈∶水为20∶80稀释液进行稀释，配制成1ml含奥氮平0.1mg的溶液；检测，记录谱图，完成奥氮平有关物质的分析。
7.如权利要求5所述的高效液相色谱分析方法，其特征在于，将奥氮平用甲醇溶解并定容，取定容后的溶液用乙腈∶水为20∶80稀释液进行稀释，配制成1ml含奥氮平0.1mg的溶液；检测，记录谱图，完成奥氮平有关物质的分析。
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