CN106596798A - 一种氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以三乙胺水溶液和乙腈的混合溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为224‑228nm，进行梯度洗脱。本发明检测出的杂质多，能快速、有效、准确监控氢溴酸沃替西汀中的有关物质，本发明专属性高，灵敏度高，回收率高，通过外标法对杂质进行定量分析，增加本发明有关物质检测的准确性。

Description

一种氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法
技术领域
本发明涉及化学药物分析方法技术领域，尤其涉及一种氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法。
背景技术
氢溴酸沃替西汀(Vortioxetinehydrobromide)，化学名为1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪氢溴酸盐，其分子式为C18H22N2S·HBr，分子量为379.36，CAS号为960203-27-4，其结构式如下：
沃替西汀是由武田制药公司和灵北制药公司联合研制开发，于2013年9月30日经美国食品与药物管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为规格分别为5mg、10mg、15mg和20mg。用于治疗成人重度抑郁症。沃替西汀属于新一代抗抑郁药，被开发用于重度抑郁症患者的治疗。该药被认为通过两种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白(SERT)抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质-血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平。沃替西汀的多模式作用属性，有望能够为那些使用现有药物未能充分控制的重度抑郁症患者带来临床益处。据EvaluatePharma预测，2018年沃替西汀的销售额将达到5.27亿美元，具有非常好的市场前景。
为了保证药物的安全有效，需要对药物中的有关物质进行研究、检测和监控。有关物质(Related substances)是指在原料药生产中带入的起始物料、试剂、中间体、副产物和异构体等物质，也可能是制剂在生产、储藏和运输过程中产生的降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质。有关物质的种类与药物的合成路线和生产工艺密切相关，不同的合成路线和生产工艺，药品的杂质谱也会发生变化，因此需要根据不同的合成路线和生产工艺建立合适的分析方法，达到对氢溴酸沃替西汀有关物质准确、有效的检测和监控。
发明内容
基本背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法，本发明检测出的杂质多，能快速、有效、准确监控氢溴酸沃替西汀中的有关物质，本发明专属性高，灵敏度高，回收率高，通过外标法对杂质进行定量分析，增加本发明有关物质检测的准确性。
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以三乙胺水溶液和乙腈的混合溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为224-228nm，进行梯度洗脱。
优选地，所述梯度洗脱过程为：0-10min内，流动相A和流动相B的体积比从90：10匀速渐变至55：45；10-20min内，流动相A和流动相B的体积比为55：45；20-28min内，流动相A和流动相B的体积比从55：45匀速渐变至15：85；28-50min内，流动相A和流动相B的体积比为15：85；50-50.1min内，流动相A和流动相B的体积比从15：85匀速渐变至90：10；50.1-60min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10。
优选地，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。
优选地，流动相A中，三乙胺水溶液和乙腈的体积比为85-95：5-15。
优选地，流动相A中，三乙胺水溶液和乙腈的体积比可以为85.5：14.5、86：14、86.5：13.5、87：13、87.5：12.5、88：12、88.5：11.5、89：11、89.5：10.5、90：10、90.5：9.5、91：9、91.5：8.5、92：8、92.5：7.5、93：7、93.5：6.5、94：6或94.5：5.5。
优选地，三乙胺水溶液中，三乙胺和水的体积比为0.1-0.9：100。
优选地，三乙胺水溶液中，三乙胺和水的体积比可以为0.15：100、0.2：100、0.25：100、0.3：100、0.35：100、0.4：100、0.45：100、0.5：100、0.55：100、0.6：100、0.65：100、0.7：100、0.75：100、0.8：100或0.85：100。
优选地，三乙胺水溶液的pH为2.5-3.5。
优选地，三乙胺水溶液的pH可以为2.55、2.6、2.65、2.7、2.75、2.8、2.85、2.9、2.95、3.0、3.05、3.1、3.15、3.2、3.25、3.3、3.35、3.4或3.45。
优选地，三乙胺水溶液中，用磷酸调节pH为2.5-3.5。
优选地，流速为0.8-1.2ml/min。
优选地，流速可以为0.85、0.9、0.95、1.0、1.05、1.1或1.15ml/min。
优选地，柱温为35-42℃。
优选地，柱温可以为35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41或41.5℃。
优选地，进样量为5-50μl。
优选地，进样量可以为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49μl。
优选地，所述有关物质为：
上述杂质中，杂质1-2为降解杂质，杂质3-9为工艺杂质。
本发明的具体步骤为：分别配制系统适用性溶液、混合对照品溶液、供试品溶液并进样，通过杂质对照品外标法计算杂质1-9的含量，以主成分外标法计算未知杂质的含量。
上述混合对照品溶液为：取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9对照品各约10mg，置同一100ml量瓶中，加乙腈溶解并定容，摇匀得到溶液A；精密量取1.0ml溶液A，置20ml量瓶中，加乙腈定容，摇匀，作为混合对照品储备溶液；再取氢溴酸沃替西汀对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈溶解并定容，从中精密量取1.0ml，置20ml量瓶中，加乙腈定容，摇匀得到溶液B；精密量取混合对照品储备溶液10ml，溶液B1ml置同一10ml量瓶中，加乙腈定容，摇匀，作为混合对照品溶液。
上述系统适用性溶液为：取氢溴酸沃替西汀对照品约10mg，精密称定，置20ml量瓶中，再精密量取混合对照品储备溶液2.0ml，置同一20ml量瓶中，加乙腈溶解并定容，摇匀，制成每1ml中含杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9对照品均为0.5μg，含氢溴酸沃替西汀为0.5mg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。
上述供试品溶液为：取氢溴酸沃替西汀供试品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈超声溶解并定容，摇匀，作为供试品溶液。
本发明人对氢溴酸沃替西汀、杂质1-9分别进行紫外吸收光谱扫描，结果见表1和图1-10：
表1氢溴酸沃替西汀和各杂质的紫外吸收波长
物质名称 杂质1 杂质2 杂质3 杂质4 杂质5
最大吸收波长nm 208 238 229 244 205
物质名称 杂质6 杂质7 杂质8 杂质9 氢溴酸沃替西汀
最大吸收波长nm 244 250 212 205 203
由表1和图1-10可以看出，氢溴酸沃替西汀的最大吸收波长近紫外末端，吸收干扰大，综合其他杂质的紫外光谱结果，发现各杂质紫外最大吸收波长靠近氢溴酸沃替西汀第二吸收波长226nm，所以筛选最终检测波长为226nm。
本发明人通过筛选合适流动相并优化流动相中各组分比例，以及筛选合适的其他色谱条件，对氢溴酸沃替西汀以及上述9个杂质进行色谱分析，确定了本发明分析方法，通过对各杂质和氢溴酸沃替西汀的峰定位试验，干扰性试验和氢溴酸沃替西汀的降解试验对本发明进行专属性验证，结果见表2和图11：
表2专属性验证结果
峰名称 保留时间min 相对保留时间 分离度＞1.5
杂质1 9.884 0.49 ---
杂质2 10.398 0.52 2.1
杂质3 19.737 0.98 42.6
氢溴酸沃替西汀 20.106 1.00 1.6
杂质6 21.036 1.05 2.7
杂质5 21.383 1.06 1.3
杂质4 37.850 1.88 58.7
杂质7 38.806 1.93 3.2
杂质8 40.863 2.03 5.9
杂质9 46.299 2.30 12.1
由表2和图11可以看出，各杂质峰之间、氢溴酸沃替西汀主峰及其相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5，峰纯度均较好，本发明的专属性好。
本发明人还选用市场上常用的制备氢溴酸沃替西汀制剂的药用辅料和空白溶剂即乙腈对本发明进行了研究，发现常用的药用辅料和空白溶剂对本发明没有干扰。
本发明人对氢溴酸沃替西汀和各杂质的检测限、定量限、线性进行检测，结果见表3：
表3氢溴酸沃替西汀和各杂质的检测限、定量限、线性试验结果
由表3可以看出，本发明氢溴酸沃替西汀和各杂质检测灵敏度均较高，其检测限和定量限均较小，并且各杂质在较低浓度范围内线性关系良好。
本发明人配制供试品溶液，分别于配制后的0、2、4、6、8、12h进样并记录图谱，统计并计算供试品中氢溴酸沃替西汀和各杂质的含量，计算得到供试品中杂质1-9未检出，最大单杂含量和总杂含量无明显变化，并统计新生杂质个数为0。结果表明，供试品溶液在12h内稳定。
本发明人对各杂质进行回收率试验，结果见表4：
表4各杂质的回收率验证结果
由表4可以看出，本发明的回收率试验结果符合要求，本发明回收率高。
本发明人取氢溴酸沃替西汀配制供试品溶液，进样并记录图谱，按杂质对照品外标法计算供试品中杂质1-9的含量，以主成分外标法计算供试品中未知杂质的含量，结果见表5和图12。
表5氢溴酸沃替西汀中各杂质的含量测定结果
名称 含量％
杂质1 未检出
杂质2 未检出
杂质3 未检出
杂质4 未检出
杂质5 未检出
杂质6 未检出
杂质7 未检出
杂质8 未检出
杂质9 未检出
最大未知单杂 0.009
总杂 0.013
由表5和图12可以看出，氢溴酸沃替西汀供试品中杂质1-9均未检出，最大未知单杂的含量为0.009％，总杂为0.013％。
本发明检测出的杂质多，能快速、有效、准确监控氢溴酸沃替西汀中的有关物质；本发明具有良好的专属性，各杂质峰之间、氢溴酸沃替西汀主峰及其相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5，峰纯度较好，杂质和主峰可以有效分离；本发明检测限、定量限均较小，本发明的灵敏度高；本发明回收率高，可以准确测量氢溴酸沃替西汀中的有关物质；本发明通过外标法对杂质进行定量分析，增加本发明有关物质检测的准确性。
附图说明
图1为杂质1的UV光谱扫描图。
图2为杂质2的UV光谱扫描图。
图3为杂质3的UV光谱扫描图。
图4为杂质4的UV光谱扫描图。
图5为杂质5的UV光谱扫描图。
图6为杂质6的UV光谱扫描图。
图7为杂质7的UV光谱扫描图。
图8为杂质8的UV光谱扫描图。
图9为杂质9的UV光谱扫描图。
图10为氢溴酸沃替西汀的UV光谱扫描图。
图11为系统适用性溶液HPLC色谱图。
图12为氢溴酸沃替西汀原料药有关物质HPLC色谱图。
图13为氢溴酸沃替西汀制剂有关物质HPLC色谱图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
高效液相色谱条件：
十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱(250×4.6mm，5μm)，以磷酸调节pH＝3.0的三乙胺水溶液和乙腈的体积比为90：10为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为226nm，流速为1.0ml/min，柱温为40℃，进行梯度洗脱，其中，三乙胺水溶液中，三乙胺和水的体积比为0.5：100；
所述梯度洗脱过程为：0-10min内，流动相A和流动相B的体积比从90：10匀速渐变至55：45；10-20min内，流动相A和流动相B的体积比为55：45；20-28min内，流动相A和流动相B的体积比从55：45匀速渐变至15：85；28-50min内，流动相A和流动相B的体积比为15：85；50-50.1min内，流动相A和流动相B的体积比从15：85匀速渐变至90：10；50.1-60min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10。
样品配制：
系统适用性溶液：取氢溴酸沃替西汀对照品约10mg，精密称定，置20ml量瓶中，再精密量取混合对照品储备溶液2.0ml，置同一20ml量瓶中，加乙腈溶解并定容，摇匀，制成每1ml中含杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9对照品均为0.5μg，含氢溴酸沃替西汀为0.5mg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。
试验操作：取系统适用性溶液20μl进样，记录色谱图。
典型色谱图见图11。
实施例2
高效液相色谱条件：
十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱(250×4.6mm，5μm)，以磷酸调节pH＝2.5的三乙胺水溶液和乙腈的体积比为95：5为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为228nm，流速为0.8ml/min，柱温为42℃，进行梯度洗脱，其中，三乙胺水溶液中，三乙胺和水的体积比为0.1：100；所述梯度洗脱过程同实施例1。
样品配制：
系统适用性溶液：同实施例1。
混合对照品溶液：取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9对照品各约10mg，置同一100ml量瓶中，加乙腈溶解并定容，摇匀得到溶液A；精密量取1.0ml溶液A，置20ml量瓶中，加乙腈定容，摇匀，作为混合对照品储备溶液；再取氢溴酸沃替西汀对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈溶解并定容，从中精密量取1.0ml，置20ml量瓶中，加乙腈定容，摇匀得到溶液B；精密量取混合对照品储备溶液10ml，溶液B 1ml置同一10ml量瓶中，加乙腈定容，摇匀，作为混合对照品溶液。
供试品溶液：取氢溴酸沃替西汀供试品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈超声溶解并定容，摇匀，作为供试品溶液。
试验操作：取系统适用性溶液、混合对照品溶液、供试品溶液各50μl进样，记录色谱图。
实施例3
高效液相色谱条件：
十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱(250×4.6mm，5μm)，以磷酸调节pH＝3.5的三乙胺水溶液和乙腈的体积比为85：15为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为224nm，流速为1.2ml/min，柱温为35℃，进行梯度洗脱，其中，三乙胺水溶液中，三乙胺和水的体积比为0.9：100；所述梯度洗脱过程同实施例1。
样品配制：
系统适用性溶液：同实施例1。
混合对照品溶液：同实施例2。
供试品溶液：同实施例2。
试验操作：取系统适用性溶液、混合对照品溶液、供试品溶液各5μl进样，记录色谱图。
实施例4
高效液相色谱条件：同实施例1。
样品配制：
系统适用性溶液：同实施例1。
混合对照品溶液：同实施例2。
供试品溶液：同实施例2。
试验操作：取系统适用性溶液、混合对照品溶液、供试品溶液各20μl进样，记录色谱图。
典型色谱图见图12。
实施例5
高效液相色谱条件：同实施例1。
样品配制：
系统适用性溶液：同实施例1。
混合对照品溶液：同实施例2。
供试品溶液：取规格为20mg的氢溴酸沃替西汀片10片，研碎混匀，取细粉适量(约相当于含氢溴酸沃替西汀25mg)，精密称定，置50ml量瓶中，用流动相溶解并定容，摇匀，过滤得到供试品溶液。
试验操作：取系统适用性溶液、混合对照品溶液、供试品溶液各20μl进样，记录色谱图。
典型色谱图见图13。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以三乙胺水溶液和乙腈的混合溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为224-228nm，进行梯度洗脱。
2.根据权利要求1所述氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法，其特征在于，所述梯度洗脱过程为：0-10min内，流动相A和流动相B的体积比从90：10匀速渐变至55：45；10-20min内，流动相A和流动相B的体积比为55：45；20-28min内，流动相A和流动相B的体积比从55：45匀速渐变至15：85；28-50min内，流动相A和流动相B的体积比为15：85；50-50.1min内，流动相A和流动相B的体积比从15：85匀速渐变至90：10；50.1-60min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10。
3.根据权利要求1或2所述氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法，其特征在于，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。
4.根据权利要求1-3任一项所述氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法，其特征在于，流动相A中，三乙胺水溶液和乙腈的体积比为85-95：5-15。
5.根据权利要求1-4任一项所述氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法，其特征在于，三乙胺水溶液中，三乙胺和水的体积比为0.1-0.9：100。
6.根据权利要求1-5任一项所述氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法，其特征在于，三乙胺水溶液的pH为2.5-3.5。
7.根据权利要求1-6任一项所述氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法，其特征在于，三乙胺水溶液中，用磷酸调节pH为2.5-3.5。
8.根据权利要求1-7任一项所述氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法，其特征在于，流速为0.8-1.2ml/min；优选地，柱温为35-42℃。
9.根据权利要求1-8任一项所述氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法，其特征在于，进样量为5-50μl。
10.根据权利要求1-9任一项所述氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法，其特征在于，所述有关物质为：
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