CN109521102A - 氢溴酸沃替西汀终产品有关物质的分离测定方法 - Google Patents

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贾少华
王宇杰
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Abstract

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离测定氢溴酸沃替西汀及其有关物质的方法，该方法以辛烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液‑有机相为流动相，可以定量测定氢溴酸沃替西汀及其有关物质的含量，从而有效控制氢溴酸沃替西汀的质量。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。

Description

氢溴酸沃替西汀终产品有关物质的分离测定方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定氢溴酸沃替西汀及其有关物质的方法。
背景技术
氢溴酸沃替西汀可抑制五羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用，适用于重度抑郁症的治疗。英文名称为Vortioxetine Hydrobromide，化学名称为1-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine, hydrobromide，分子式为C18H22N2S·HBr。氢溴酸沃替西汀的结构式为：
。
在合成氢溴酸沃替西汀的过程中，有几个重要的起始物料以及中间体可能会由于去除不完全而影响药物的纯度，这些影响药物纯度的杂质称为工艺杂质；而降解杂质是在药物生产或贮藏过程中产生的。上述有关物质皆无治疗作用，还可能影响药物的稳定性和疗效，甚至危害人体健康，对于氢溴酸沃替西汀的合成主要控制的有关物质有9个，分别是:有关物质1，1-Bromo-2-(2,4-Dimethyl -phenylsulfanyl)- benzene；有关物质2：2,4-Dimethyl-benzenethiol；有关物质3：1-Bromo-2-iodo-benzene；有关物质4：Di(2,4)-xyly)disulphide；有关物质5：1-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfinyl)-phenyl]-piperazine；有关物质6：2-(2,4-Dimethyl -phenylsulfanyl)-nitrobenzene；有关物质7：2,4-Dimethyl-1-phenylsulfanyl-benzene；有关物质8：Toluene；有关物质9：2,2′-bis-diphenylphosphanyl-[1,1′]binaphtalencyl。结构式分别为：
有关物质1 有关物质2 有关物质3
有关物质4 有关物质5 有关物质6
有关物质7 有关物质8 有关物质9 。
对于合成氢溴酸沃替西汀中引入的工艺杂质和贮藏过程中产生的降解杂质，是需要进行质量控制的。因此，实现氢溴酸沃替西汀及其有关物质的分离，在氢溴酸沃替西汀原料药及其制剂的质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析氢溴酸沃替西汀的纯度以及分离其有关物质的方法，从而实现氢溴酸沃替西汀与其有关物质的分离和测定，以保证氢溴酸沃替西汀的纯度，实现其终产品的质量控制。
本发明所述的液相色谱法分析氢溴酸沃替西汀的纯度以及分离其有关物质的方法，是采用辛烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相。
上述所说的色谱柱以辛烷基硅烷键合硅胶为填料，选自Alltima、Kromasil或Apollo等品牌。
上述所说的有机相选自以下试剂：甲醇、乙腈、异丙醇，四氢呋喃，优选乙腈。
上述所说的方法，其流动相缓冲盐溶液-有机相采用梯度洗脱。
上述所说的方法中，缓冲盐溶液中包含的缓冲盐选自磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、高氯酸酸盐，优选高氯酸盐。
其中缓冲盐溶液的浓度为0.05mol/L。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1) 取氢溴酸沃替西汀样品适量，用乙腈溶解样品，配制成每1mL含氢溴酸沃替西汀及其有关物质0.1～1.5mg的样品溶液；
2) 设置流速为0.5～2.5mL/min，流速优选1.0mL/min，检测波长为205～250nm，检测波长优选220nm，柱温箱温度为20～40℃，柱温箱温度优选30℃；
3) 取1)的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成氢溴酸沃替西汀与有关物质的分离测定；
其中：高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津高效液相色谱仪：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp
色谱柱：C8（Alltima，250×4.6mm，5μm）
流动相：A相：0.05mol/L高氯酸钠缓冲溶液（pH 4.0）；B相：乙腈；
流速：1.0mL/min；
检测波长：220nm；
柱温：30℃；
进样体积：10μL；
洗脱梯度：
本发明采用C8（Alltima，250×4.6mm，5μm），能够有效的分离氢溴酸沃替西汀及其有关物质。本发明解决了氢溴酸沃替西汀及其有关物质的分离测定问题，从而确保了氢溴酸沃替西汀原料药及其制剂的质量可控。
附图说明：
图1为实施例1时的系统适用性HPLC图；
图2为实施例1时的氢溴酸沃替西汀HPLC图；
图3为实施例2时的系统适用性HPLC图；
图4为实施例2时的氢溴酸沃替西汀HPLC图；
图5为实施例3时的系统适用性HPLC图；
图6为实施例3时的氢溴酸沃替西汀HPLC图；
图7为实施例3的溶剂HPLC图。
具体实施方式：
以下通过实例形式，对本发明涉及的氢溴酸沃替西汀及其有关物质检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 ：
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：C8（Alltima，250×4.6mm，5μm）
流动相：A相：0.05mol/L乙酸铵缓冲溶液（pH 4.0）；B相：乙腈
洗脱梯度：
流速：1.0mL/min
检测波长：220nm
柱温：30℃
进样体积：10μL
实验步骤
取氢溴酸沃替西汀适量，用乙腈溶解样品，配制成含氢溴酸沃替西汀约0.5mg/mL的溶液；分别取氢溴酸沃替西汀的杂质对照品适量，用乙腈溶解，配制成含各杂质约为0.5mg/ml的杂质混合溶液；取杂质混合溶液及氢溴酸沃替西汀溶液适量，配制成系统适用性溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1~2，图1为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间33.615min的色谱峰为沃替西汀，其余为各有关物质色谱峰；图2为氢溴酸沃替西汀色谱图，图中保留时间33.577min的色谱峰为沃替西汀。
实施例2
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：C8（Alltima，250×4.6mm，5μm）
流动相：A相：0.05mol/L高氯酸钠缓冲溶液（pH 4.0）；B相：乙腈
洗脱梯度：
流速：1.0mL/min
检测波长：220nm
柱温：30℃
进样体积：10μL
实验步骤
取氢溴酸沃替西汀适量，用乙腈溶解样品，配制成含氢溴酸沃替西汀约0.5mg/mL的溶液；分别取氢溴酸沃替西汀杂质对照品适量，用乙腈溶解，配制成含各杂质约为0.5mg/ml的杂质混合溶液；取杂质混合溶液及氢溴酸沃替西汀溶液适量，配制成系统适用性溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图3~4，图3为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间27.518min的色谱峰为沃替西汀，其余为各有关物质色谱峰；图4为氢溴酸沃替西汀色谱图，图中保留时间27.420min的色谱峰为沃替西汀。
实施例3
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：C8（Alltima，250×4.6mm，5μm）
流动相：A相：0.05mol/L高氯酸钠缓冲溶液（pH 4.0）；B相：乙腈
洗脱梯度：
流速：1.0mL/min
检测波长：220nm
柱温：30℃
进样体积：10μL
实验步骤
取氢溴酸沃替西汀适量，用乙腈溶解样品，配制成含氢溴酸沃替西汀约0.5mg/mL的溶液；分别取氢溴酸沃替西汀杂质对照品适量，用乙腈溶解，配制成含各杂质约为0.5mg/ml的杂质混合溶液；取杂质混合溶液及氢溴酸沃替西汀溶液适量，配制成系统适用性溶液；另取乙腈作为空白溶剂。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图5~7，图5为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间32.541min的色谱峰为沃替西汀，其余为各有关物质色谱峰；图6为氢溴酸沃替西汀色谱图，图中保留时间32.110min的色谱峰为沃替西汀；图7为溶剂色谱图。
对上述氢溴酸沃替西汀终产品有关物质分析方法的以下项目进行了验证：
系统适用性试验
根据上述实施例3确定的色谱条件，分别用氢溴酸沃替西汀终产品和各有关物质的混合物来分析此色谱条件是否符合要求。由图5可见此条件下各个有关物质与主峰之间分离度符合要求，峰纯度和单点阀值均符合要求。
溶液稳定性
取系统适用性溶液，按实施例3所述色谱条件，分别于0、2、4、6、8小时进样，考察本品定量测定时在4℃条件下的溶液稳定性，由结果可见，本供试品溶液在4℃条件下于8小时内稳定。
耐用性
由于本品的色谱条件为梯度洗脱，并规定了相应的色谱柱型号、柱温、流速、pH值等，故我们将这些条件作相应的微调，考察方法的耐用性。结果发现，该方法对不同品牌的色谱柱、柱温变化±5℃、流速变化±0.2mL/min、pH值变化±0.2等条件下耐用性良好。在不同品牌色谱柱、不同柱温、流速、pH值等条件下，氢溴酸沃替西汀及其有关物质保留时间无显著变化，且均能达到有效分离。

Claims (10)

1.氢溴酸沃替西汀及其有关物质的分离测定方法，其特征在于：辛烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自品牌为Alltima、Kromasil或Apollo的色谱柱。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的有机相选自以下试剂中的一种或几种：甲醇、乙腈、异丙醇，四氢呋喃。
4.根据权利要求3所述的分离测定方法，有机相优选乙腈。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的缓冲盐溶液选自：磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、高氯酸盐等，优选高氯酸钠。
6.根据权利要求5所述的分离测定方法，所说的缓冲盐溶液的浓度优选0.05mol/L。
7.根据权利要求5所述的分离测定方法，缓冲溶液的pH值优选4.0。
8.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取氢溴酸沃替西汀样品适量，用乙腈溶解样品，配制成每1mL含氢溴酸沃替西汀及其有关物质0.1～1.5mg的样品溶液；
2） 设置流动相流速为0.5～2.5mL/min，检测波长为205～250nm，色谱柱柱温箱温度为20～40℃；
3）取1）的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成氢溴酸沃替西汀及其有关物质的分离测定。
9.根据权利要求8所述的分离分析方法，步骤2）所说的流动相流速优选1.0mL/min。
10.根据权利要求8所述的分离分析方法，步骤2）所说的检测波长优选220nm。
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