CN107091886A - 高效液相色谱法测定盐酸齐拉西酮中间体化学纯度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离检测盐酸齐拉西酮中间体3‑（1‑哌嗪基）‑1,2‑苯并异噻唑盐酸盐及其有关物质的方法，该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以缓冲盐‑有机相溶液为流动相梯度洗脱，可以定量测定依普利酮中间体及其有关物质的含量，从而有效控制盐酸齐拉西酮中间体的化学纯度，减少副反应的发生和杂质的生成，实现盐酸齐拉西酮的质量可控。本发明方法灵敏度高，专属性强，准确度高，且操作简便。
Description
技术领域
本发明公开了一种液相色谱分析方法，具体涉及一种分离盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的分析方法。
背景技术
齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对多巴胺D2、5HT2A、5HT1D受体具有拮抗作用，对5HT1A受体具有激动作用，能抑制突触对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，临床用于治疗精神分裂症。盐酸齐拉西酮中间体的化学名为3-（1-哌嗪基）-1,2-苯并异噻唑盐酸盐，分子式C11H14ClN3S。其化学结构式为：
。
在合成盐酸齐拉西酮的过程中，需要控制一些关键中间体的纯度，以减少副反应的发生和杂质的生成，从而提高产物收率和纯度。合成该化合物涉及的有关物质有2个，分别为有关物质A和有关物质B，结构式分别为：
，
有关物质A 有关物质B。
对盐酸齐拉西酮中间体的化学纯度进行控制，在终产品盐酸齐拉西酮的合成及其质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分离测定盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的高效液相色谱分析方法，从而保证盐酸齐拉西酮中间体的化学纯度，减少副反应的发生和杂质的生成，以实现其终产品原料药的质量控制。
本方法所述的用高效液相色谱法分离检测盐酸齐拉西酮中间体的化学纯度的方法，是采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以缓冲盐溶液-有机相为流动相进行梯度洗脱。
上述所说的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，色谱柱选自Apollo、Alltima或Merk等品牌。
上述所说的有机相选自以下化合物中的一种或几种：甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇、四氢呋喃等，优选乙腈或甲醇溶液。
上述所说的方法中，缓冲盐溶液选自磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、高氯酸盐，优选高氯酸盐。缓冲盐溶液的浓度为0.01～0.1mol/L，缓冲盐溶液的pH为2.0~5.0。
上述所说的方法中，流动相的洗脱梯度为：
。
本发明所述的分离分析方法，可按照以下方法实现：
（1）取盐酸齐拉西酮中间体样品适量，用高氯酸盐-乙腈（1：1）溶解样品，配制成每1mL含盐酸齐拉西酮中间体0.1～1 .0mg的样品溶液；
（2）设置流动相流速为0.5～1.5mL/min，检测波长为200～300 nm，柱温：20℃~40℃；
（3）取（1）的样品溶液10～50 μl注入液相色谱仪，完成盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的分离与测定。其中：
高效液相色谱仪型号无特别要求，本发明采用岛津高效液相色谱仪：LC-20AT泵；SPD-M20A检测器；SIL-20AC自动进样器；CTO-10ASVP柱温箱；DGU-20A3脱气机；CBM-20A控制器；
色谱柱：C18 ( Merk，250 mm×4.6 mm，5 μm)；
流动相：A相：0.05 mol/mL高氯酸钠（pH 4.5），B相：乙腈 ；
洗脱梯度：
；
流速：1.0mL/min；
检测波长：230 nm；
柱温：25℃；
进样体积：10 μL。
本发明采用C18 ( 250 mm×4.6 mm，5 μm)，高氯酸盐缓冲液-乙腈为流动相进行梯度洗脱，能够有效分离盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质，准确测定盐酸齐拉西酮中间体的化学纯度；本发明解决了盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的分离测定问题，确保了盐酸齐拉西酮中间体的化学纯度，从而保证了盐酸齐拉西酮的质量可控（结果见附图1～5）。
附图说明：
图1为实施例1时的盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质HPLC图；
图2为实施例2时的盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质HPLC图；
图3为实施例3时的溶剂HPLC图；
图4为实施例3时的盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的HPLC图；
图5为实施例3时的盐酸齐拉西酮中间体的HPLC图。
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的分离测定盐酸齐拉西酮中间体有关物质的方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT泵；SPD-M20A检测器；SIL-20AC自动进样器；
CTO-10ASVP柱温箱；DGU-20A3脱气机；CBM-20A控制器；
色谱柱：C18 (Apollo，250 mm×4.6 mm，5 μm)；
流动相：A相：0.05 mol/mL高氯酸钠（pH 2.0），B相：乙腈 ；
洗脱梯度：
；
流速：1.0mL/min；
检测波长：230 nm；
柱温：25℃；
进样体积：10 μL。
实验步骤
取盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质适量，分别用0.05mol/mL高氯酸钠-乙腈（1：1）溶解样品，配制成约含盐酸齐拉西酮中间体0.2 mg/mL及各有关物质2 μg/mL的供试品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1，图1中保留时间10.439min的色谱峰为盐酸齐拉西酮中间体的色谱峰，保留时间6.408min的色谱峰为盐酸齐拉西酮中间体的有关物质A，保留时间24.568min的色谱峰为盐酸齐拉西酮中间体的有关物质B。在该条件下，盐酸齐拉西酮中间体与其有关物质可实现分离。
实施例2
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT泵；SPD-M20A检测器；SIL-20AC自动进样器；
CTO-10ASVP柱温箱；DGU-20A3脱气机；CBM-20A控制器；
色谱柱：C18 ( Apollo，250 mm×4.6 mm，5 μm)；
流动相：A相：0.05 mol/mL高氯酸钠（pH 4.5），B相：乙腈 ；
洗脱梯度：
；
流速：1.0mL/min；
检测波长：230 nm；
柱温：40℃；
进样体积：10 μL。
实验步骤
取盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质适量，分别用0.05mol/mL高氯酸钠-乙腈（1：1）溶解样品，配制成约含盐酸齐拉西酮中间体0.2 mg/mL及各有关物质2 μg/mL的供试品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图2，图2中保留时间10.218min的色谱峰为盐酸齐拉西酮中间体的色谱峰，保留时间5.876min的色谱峰为盐酸齐拉西酮中间体的有关物质A，保留时间23.406min的色谱峰为盐酸齐拉西酮中间体的有关物质B。在此条件下，盐酸齐拉西酮中间体与其有关物质实现完全分离。
实施例3
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT泵；SPD-M20A检测器；SIL-20AC自动进样器；
CTO-10ASVP柱温箱；DGU-20A3脱气机；CBM-20A控制器；
色谱柱：C18 ( Merk，250 mm×4.6 mm，5 μm)；
流动相：A相：0.05 mol/mL高氯酸钠（pH 4.5），B相：乙腈 ；
洗脱梯度：
；
流速：1.0mL/min；
检测波长：230 nm；
柱温：25℃；
进样体积：10 μL。
实验步骤
取盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质适量，分别用0.05mol/mL高氯酸钠-乙腈（1：1）溶解样品，配制成约含盐酸齐拉西酮中间体0.2 mg/mL及各有关物质2 μg/mL的供试品溶液；另取无水乙醇适量作为空白溶剂。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图3~5，图3为溶剂色谱图；图4中保留时间9.466min的色谱峰为盐酸齐拉西酮中间体的色谱峰，保留时间5.666min的色谱峰为盐酸齐拉西酮中间体的有关物质A，保留时间26.543min的色谱峰为盐酸齐拉西酮中间体的有关物质B；图5中保留时间9.504 min的色谱峰为盐酸齐拉西酮中间体。从图中可以看出，在该条件下，溶剂对待测峰无干扰，盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质峰形良好，分离度符合要求。
对上述盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的分析方法进行如下验证：
1、系统适用性试验
取盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质适量，分别用0.05mol/mL高氯酸钠-乙腈（1：1）溶解样品，配制成约含盐酸齐拉西酮中间体0.2 mg/mL及各有关物质2 μg/mL的供试品溶液；另取无水乙醇适量作为空白溶剂。按实施例3的色谱条件进行分离测定，记录色谱图。由图3~图5可知，在此条件下，盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的色谱峰峰形良好，分离度符合要求，且溶剂对盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的测定无干扰。
2、进样重复性
取盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的供试品溶液，按实施例3的色谱条件，重复进样6针，考察样品定量测定时的进样重复性。由结果可见，各物质保留时间和峰面积无明显变化，RSD%值符合要求，进样重复性良好。
。
3、溶液稳定性
取盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的供试品溶液，在室温条件下，按实施例3的色谱条件，分别于0、1、2、4、6、8、10和12小时进样，考察样品定量测定时溶液的稳定性，由结果可见，该供试品溶液在12小时内稳定。
。
4、耐用性
我们进一步考察了流速、色谱柱品牌的耐用性。结果发现，在微调流速和改变色谱柱品牌的条件下，盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质保留时间无显著变化，且均能达到有效分离，说明该方法对流速以及不同品牌的色谱柱耐用性良好。
5、定量限和检测限
取盐酸齐拉西酮中间体适量，精密称定，加无水乙醇溶解样品，配制成供试液，再精密量取供试液适量，逐级稀释，按实施例3的色谱条件进样考察。盐酸齐拉西酮中间体定量限和检测限数据如下表所示：
。
Claims (9)
1.一种用高效液相色谱法分离分析盐酸齐拉西酮中间体有关物质的方法，其特征在于：采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以缓冲盐-有机相为流动相进行梯度洗脱。
2.根据权利要求1所述的分离分析方法，所说的色谱柱选自Apollo、Alltima或Merk等品牌。
3.根据权利要求1 所述的分离分析方法，所说的流动相中的有机相选自以下化合物中的一种或几种：甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇、四氢呋喃等，优选乙腈或甲醇溶液。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的流动相中的缓冲盐溶液选自磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、高氯酸盐，优选高氯酸盐。
5.根据权利要求5所述的分离测定方法，所说的缓冲盐溶液的浓度为0.01～0.1mol/L。
6.根据权利要求5所述的分离测定方法，所说的缓冲盐溶液的pH为2.0~5.0。
7.根据权利要求1 所述的分离分析方法，所说的流动相的洗脱梯度为：
。
8.根据权利1 所述的分离分析方法，其特征在于包括以下几个步骤：
（1）取盐酸齐拉西酮中间体样品适量，用高氯酸盐-乙腈（1：1）溶解样品，配制成每1mL含盐酸齐拉西酮中间体0.1～1 .0mg的样品溶液；
（2）设置流动相流速为0.5～1.5mL/min，检测波长为200～300 nm，柱温：20℃~40℃；
（3）取（1）的样品溶液10～50 μl注入液相色谱仪，完成盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的分离与测定。
9.根据权利要求8所述的分离分析方法，步骤2）所说的检测波长优选230 nm，柱温优选25℃，流速优选1.0 mL/min。
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