CN107941970B - D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体的分离检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种D‑对羟基苯甘氨酸及其对映异构体的分离检测方法，包括以下步骤，步骤一、使用衍生化试剂和D‑对羟基苯甘氨酸在一定的反应温度及反应溶剂中进行衍生化反应，制备得到衍生化产品；步骤二、将所述衍生化产品使用正相高效液相色谱法进行分析，分离和检测衍生化的D‑对羟基苯甘氨酸及其对映异构体；所述的衍生化试剂选自二碳酸二叔丁酯、9‑氯甲酸笏甲酯、氯甲酸苄酯中的一种；所述高效液相色谱法是以正相色谱柱为分离柱。本发明的方法可有效分离D‑对羟基苯甘氨酸和其对映异构体衍生物，两者可实现基线分离，分离度大于1.5；基线平稳，峰型良好，专属性强，检测灵敏度高，有利于快速、准确地检测D‑对羟基苯甘氨酸中的对映异构体含量。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体的分离检测方法。
背景技术
D-对羟基苯甘氨酸可用于β-内酰胺类半合成抗生素的生产，用其生产的主要药品有头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛、羟氨苄青霉素(阿莫西林)、头孢哌酮等，这些药物用途广泛，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、弓形体、螺旋体等均有杀灭作用，其抗菌能力已超过青霉素，在临床上的应用越来越广。D-对羟基苯甘氨酸还应用于感光领域和用作铁、磷、硅等的分析试剂等。因此，D-对羟基苯甘氨酸是一种重要的化学、化工、医药中间体，同时也是合成手性药物的重要手性源。其化学名为D-4-hydroxyphenylglycine,其结构式如下：
D-对羟基苯甘氨酸的对映异构体为L-对羟基苯甘氨酸，其结构式如下：
通常在手性药物的制备和生产过程中，需要对其对映异构体的含量进行研究和控制，而合成手性化合物的手性源的对映异构体含量的研究和控制进一步保证了手性药物的光学纯度。因此制备高标准、高光学纯度的D-对羟基苯甘氨酸对于合成青霉素、头孢菌素等β-内酰胺类半合成抗生素及其他手性药物具有重要意义。
目前常用于D-对羟基苯甘氨酸光学纯度分析的方法为旋光分析法，采用高效液相色谱法分离检测D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体的文献报导较少。哈婧等将环糊精、羟丙基β-环糊精作为手性流动相添加剂，研究了D,L-对羟基苯甘氨酸在反相高效液相色谱系统中的拆分，建立了以β-环糊精为手性流动相添加剂分离对羟基苯甘氨酸对映异构体的方法，使用ODS柱(250mm×4.6mm)，以V(甲醇-β环糊精)：V(pH 4.5磷酸盐缓冲液)＝30:70为流动相，流速0.2mL/min，柱温25℃，检测波长为230nm；但该方法仍存在一些缺点，在流动相中加入手性添加剂，添加剂消耗大，分析方法成本高，而且系统平衡时间较长。施俊庆等研究了8种商品手性色谱柱对D,L-对羟基苯甘氨酸的拆分，结果表明OD、AD、IA、AS、IB、(S,S)-whelk-O1和QN-AX 7种手性色谱柱对D,L-对羟基苯甘氨酸均未能成功拆分，消旋对羟基苯甘氨酸仅在替考拉宁固定相Chirobitotic T柱上能够得到分离，但该色谱柱并非普通实验室常用色谱柱，而且该色谱柱价格昂贵，使用较少，限制了该方法的广泛应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种通过常规正相高效液相色谱法完成对D-对羟基苯甘氨酸中对映异构体进行分离检测的方法，可用于D-对羟基苯甘氨酸中对映异构体的定性、定量以及对映异构体过量率测定。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：一种D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体的分离检测方法，包括：
步骤一、使用衍生化试剂和D-对羟基苯甘氨酸样品在一定的反应温度及反应溶剂中进行衍生化反应，制备得到衍生化产品；衍生化反应可保证样品中D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体均得到完全的衍生化；
步骤二、将所述衍生化产品使用常规正相高效液相色谱法进行分析，分离和检测衍生化的D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体。
其中，所述的步骤一中的衍生化反应可按照以下方法进行：
将D-对羟基苯甘氨酸样品、衍生化试剂、碱以及反应试剂混合，在一定反应温度下搅拌反应；反应结束后，经后处理得到D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体衍生化产品。
其中，所述的衍生化试剂选自二碳酸二叔丁酯、9-氯甲酸笏甲酯和氯甲酸苄酯中的一种，优选为二碳酸二叔丁酯。
其中，所述的衍生化试剂和D-对羟基苯甘氨酸的摩尔比为n:1，其中1＜n≤10；优选为1＜n≤2；更优选为1.1≤n≤1.5；比如n为1.1、1.2、1.3、1.4或1.5等。
其中，所述的碱选自二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种；优选为三乙胺。
其中，所述反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的一种或多种；优选为1,4-二氧六环和水的混合液。
其中，所述的反应溶剂与D-对羟基苯甘氨酸的体积比可选择1～100:1；优选为3～50:1；更优选为5～10:1。
其中，所述的反应温度可选择从0℃到所使用反应溶剂的常压沸点温度；优选为室温。
具体的，所述的衍生化反应可按照以下方法进行：
(1)在反应器中加入一定量的D-对羟基苯甘氨酸，溶解于反应溶剂中，缓慢加入衍生化试剂和碱，在一定反应温度下搅拌反应。
(2)TLC跟踪至反应结束后，加入稀盐酸调节反应液pH至7，再加入乙酸乙酯萃取，减压浓缩除去乙酸乙酯，即得到D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体衍生化产品。
衍生化反应后的D-对羟基苯甘氨酸产品含有衍生化的D-对羟基苯甘氨酸和衍生化的D-对羟基苯甘氨酸对映异构体，其分离检测方法为高效液相色谱法，所述高效液相色谱法的色谱条件是以正相色谱柱为分离柱。
其中，所述的正相色谱柱可选择硅胶表面共价键合有直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)、或硅胶表面共价键合有纤维素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)、或硅胶表面共价键合有纤维素-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)为固定相的手性色谱柱，优选为硅胶表面共价键合有直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)为固定相的手性色谱柱。
其中，所述高效液相色谱法以低级烷烃、低级醇、有机酸混合液组成正相流动相系统；流速为0.6～1.5mL/min；检测波长为235nm～255nm；色谱柱柱温为15℃～45℃。
其中，所述的低级烷烃选自C6-C8的烷烃；优选的，低级烷烃选自正己烷、正庚烷中的至少一种。
其中，所述的低级醇选自C1-C4的一元醇；优选的，低级醇选自乙醇、异丙醇中的至少一种。
其中，所述的正相流动相系统中低级醇占流动相的体积百分比可选择5％～50％；优选为10％-20％。
其中，所述的正相流动相系统中有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸；优选为三氟乙酸。
其中，所述的正相流动相系统中有机酸的浓度可选择0.05％～0.2％；优选为0.1％。
其中，流速优选为0.8mL/min。
其中，检测波长优选为245nm。
其中，色谱柱柱温优选为25℃。
其中，所述的高效液相色谱法，可按照以下方法进行：
(1)取D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体衍生化产品，用乙醇溶解，配制成每1mL含D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体10-30mg的样品溶液；
(2)设置流动相流速为0.8mL/min，检测波长为245nm，色谱柱柱温25℃；
(3)取步骤(1)的样品溶液5μL注入色谱仪，记录色谱图。
与现有技术相比，本发明所取得的有益效果如下：
在现有技术中，D-对羟基苯甘氨酸的手性纯度分析使用旋光法测量，定量不准确。本发明给出了D-对羟基苯甘氨酸的衍生化方法，通过制备对羟基苯甘氨酸的衍生物，建立了衍生化后的D-对羟基苯甘氨酸的定性、定量和对映异构体过量率测定的高效液相色谱分析方法。
该高效液相色谱分析方法是正相高效液相色谱法，可采用常规的正相色谱柱为分离柱，可有效分离D-对羟基苯甘氨酸和其对映异构体衍生物，两者可实现基线分离，分离度大于1.5。
本发明的方法避免使用常规实验室罕见少用的或价格昂贵的色谱柱，避免添加大量手性试剂，分析检测成本低，可操作性强，不受色谱柱及手性试剂的限制，普通分析实验室均能够完成分析。
本发明的方法基线平稳，峰型良好，专属性强，检测灵敏度高，并且简便有效，有利于快速、准确地检测D-对羟基苯甘氨酸中的对映异构体含量。
附图说明
图1是实施例1中分离检测D,L-对羟基苯甘氨酸衍生化产品的高效液相色谱图
图2是实施例2中分离检测D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品的高效液相色谱图
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：D,L-对羟基苯甘氨酸衍生化产品的制备及分离检测
取D,L-对羟基苯甘氨酸1.0g(5.982mmol),溶于10mL 1,4-二氧六环和水的混合液中(v/v，1:1)，室温搅拌10min后缓慢加入1.2g(11.859mmol)三乙胺和1.60g(1.225mmol)二碳酸二叔丁酯，将反应液放置室温搅拌2h,TLC监测反应完全。向反应液中加入6mol/L盐酸溶液调节pH至7，乙酸乙酯萃取，减压浓缩蒸干得到D,L-对羟基苯甘氨酸衍生化产品。
将D,L-对羟基苯甘氨酸衍生化产品用乙醇溶解后采用高效液相色谱进行检测分析。
液相色谱条件：Daicel ChiralPak IA(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱，流动相为正己烷-乙醇-三氟乙酸(V/V/V，90:10:0.1)，紫外检测波长245nm,流速0.8mL/min,柱温25℃，进样体积5μL，记录色谱图。结果见图1，保留时间为11.176min的为D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品，保留时间为15.117min的为L-对羟基苯甘氨酸衍生化产品，可观察到D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品和L-对羟基苯甘氨酸衍生化产品完全分离，且基线平稳，峰型良好。
实施例2：D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品的制备及分离检测
取D-对羟基苯甘氨酸对照品，按照实施例1的方法制备衍生化产品。将衍生化产品用乙醇溶解后按照实施例1的方法采用高效液相色谱进行检测分析。结果见图2，保留时间为11.129min的为D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品。
实施例3：流动相的选择
将实施例1制备所得D,L-对羟基苯甘氨酸衍生化产品用乙醇溶解后采用高效液相色谱进行检测分析。液相色谱条件：Daicel ChiralPak IA(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱，流动相见表1，紫外检测波长245nm,流速0.8mL/min,柱温25℃，进样体积5μL，记录色谱图。
表1D,L-对羟基苯甘氨酸衍生化产品检测中流动相条件的选择
由表1可见，当流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝90:10:0.1(V/V/V)时，所获得的高效液相谱图中D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品峰型良好，保留时间合适，且主峰与其他杂质峰之间的分离达到了较好的效果。因此，将正己烷：乙醇：三氟乙酸＝90:10:0.1(V/V/V)确定为D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体检测的流动相条件。
实施例4：方法学考察
1、方法专属性实验
取D-对羟基苯甘氨酸与其对映异构体对照品适量，按照实施例1的方法，制备衍生化产品。将衍生化产品用乙醇溶解后按照实施例1的方法采用高效液相色谱进行检测分析。
由图1可见，D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品与其对映异构体衍生化产品峰的分离度为6.2，分离度良好。
2、精密度实验
取D-对羟基苯甘氨酸对照品，按照实施例1的方法，制备衍生化产品。取D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品125mg，精密称定，置于5mL容量瓶中，用乙醇定容至刻度，配制成25mg/mL的溶液，按照实施例1的高效液相色谱条件，连续进样5次，进样体积5μL，注入色谱仪，记录保留时间和峰面积，并对结果进行评价，结果见表2。
表2系统精密度试验结果
| 进样次数 | 保留时间 | 峰面积 |
| 1 | 11.129 | 12664.03 |
| 2 | 11.128 | 12675.15 |
| 3 | 11.127 | 12736.25 |
| 4 | 11.124 | 12667.42 |
| 5 | 11.121 | 12676.67 |
| 平均值 | 11.126 | 12683.90 |
| RSD％ | 0.03％ | 0.23％ |
结果表明，该方法系统精密度良好，符合测试要求。
3、线性与范围
取D-对羟基苯甘氨酸对照品，按照实施例1的方法，制备衍生化产品。取D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品适量，精密称定，用乙醇溶解并依次稀释，制成浓度范围在0.013mg/mL-30.492mg/mL的系列标准溶液。按照实施例1的高效液相色谱条件，进样体积5μL，注入色谱仪，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，进行线性回归，并计算回归方程和相关系数，结果见表3。
表3D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品线性与范围试验结果
结果表明，在0.013mg/mL-30.492mg/mL的范围内，D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品的线性范围良好。
4、定量限和检测限
调节仪器灵敏度，用乙醇配置成一定浓度的，逐步稀释后按照实施例1的高效液相色谱条件进样5μL，使主峰高为基线噪音的2-3倍，记录色谱图，得D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品的最小检测限为0.005mg/mL。
调节仪器灵敏度，用乙醇配置成一定浓度的，逐步稀释后按照实施例1的高效液相色谱条件进样5μL，使主峰高为基线噪音的10倍，记录色谱图，得D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品的最小定量限为0.0125mg/mL。
5、溶液稳定性实验
取D-对羟基苯甘氨酸对照品，按照实施例1的方法，制备衍生化产品。取D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品125mg，精密称定，置于5mL容量瓶中，用乙醇定容至刻度，配制成25mg/mL的溶液，作为标准溶液。按照实施例1的高效液相色谱条件，分别于0，6，8，20，24小时注入色谱仪，进样体积5μL，记录色谱图，结果见表4。
表4标准溶液稳定性试验结果
结果表明，D-对羟基苯甘氨酸衍生化产品的乙醇溶液室温放置24小时稳定性良好。
采用与实施例1相同的方法，以9-氯甲酸笏甲酯或氯甲酸苄酯为衍生化试剂，可制得D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体的另外两类衍生物，经验证，这两类衍生物按实施例2-4相似的方法也能够建立正相高效液相色谱分析方法，能够达到与实施例2-4基本一致的分析效果。
综上所述，上述各实施例及附图仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。
Claims (11)
1.一种D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体的分离检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、使用衍生化试剂和D-对羟基苯甘氨酸在室温及反应溶剂中进行衍生化反应，制备得到衍生化产品；所述的步骤一中的衍生化反应按照以下方法进行：将D-对羟基苯甘氨酸、衍生化试剂、碱以及反应溶剂混合，在室温下搅拌反应；反应结束后，经后处理得到D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体衍生化产品；
所述的衍生化试剂和D-对羟基苯甘氨酸的摩尔比为n:1，其中1＜n≤10；
所述反应溶剂选自下列溶剂中的一种或多种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；
所述反应温度从0℃到所使用反应溶剂的常压沸点温度；
所述的碱选自下列中的一种或多种：二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾；
步骤二、将所述衍生化产品使用正相高效液相色谱法进行分析，分离和检测衍生化的D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体；
所述的衍生化试剂选自二碳酸二叔丁酯、9-氯甲酸笏甲酯、氯甲酸苄酯中的一种；
所述高效液相色谱法的液相色谱条件为：Daicel ChiralPak IA 250 mm×4.6 mm, 5μm色谱柱，流动相为正己烷-乙醇-三氟乙酸体积比为90:10:0.1，紫外检测波长245 nm, 流速0.8 mL/min, 柱温25℃，进样体积5μL。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于， 1＜n≤2。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于， 1.1≤n≤1.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的衍生化试剂为二碳酸二叔丁酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为1,4-二氧六环和水的混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂与D-对羟基苯甘氨酸的体积比为1~100:1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述体积比为3~50:1。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述体积比为5~10:1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的衍生化反应按照以下方法进行：
（1）在反应器中加入D-对羟基苯甘氨酸，溶解于所述反应溶剂中，缓慢加入所述衍生化试剂和所述碱，在室温下搅拌反应；
（2）TLC跟踪至反应结束后，加入稀盐酸调节反应液pH至7，再加入乙酸乙酯萃取，减压浓缩除去乙酸乙酯，即得到D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体衍生化产品。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的高效液相色谱法按照以下方法进行：
(1) 取D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体衍生化产品，用乙醇溶解，配制成每1 mL 含D-对羟基苯甘氨酸及其对映异构体10-30 mg 的样品溶液；
(2) 设置流动相流速为0.8 mL/min，检测波长为245 nm，色谱柱柱温25℃；
(3) 取步骤(1) 的样品溶液5 μL注入色谱仪，记录色谱图。
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| CB02 | Change of applicant information | ||
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Effective date of registration: 20190123 Address after: 213034 No. 589 Yulong North Road, Xinbei District, Changzhou City, Jiangsu Province Applicant after: CHANGZHOU HEQUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant after: WUXI HEQUAN MEDICINE Co.,Ltd. Address before: 213000 No. 1568 Longjiang North Road, Xinbei District, Changzhou City, Jiangsu Province Applicant before: CHANGZHOU HEQUAN NEW DRUG RESEARCH AND DEVELOPMENT CO.,LTD. Applicant before: CHANGZHOU HEQUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant before: WUXI HEQUAN MEDICINE Co.,Ltd. |
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