CN106841413B - 一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的分离检测方法 - Google Patents

一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的分离检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的分离检测方法。具体而言，本发明涉及一种替格瑞洛对映异构体(B)、非对映异构体(A)分离检测的方法，该方法以纤维衍生物为填充剂的色谱柱为手性色谱柱，低级烷烃与低级醇混合液为流动相，通过高效液相色谱法对替格瑞洛对映异构体(B)、非对映异构体(A)进行分离鉴定。本发明所述分离检测方法能将替格瑞洛与其异构体进行有效的分离，进而高效的控制替格瑞洛原料药和其制剂产品的质量。本检测方法具有较高的准确度和精密度，耐用性强，可用于替格瑞洛原料药及制剂的研发和生产过程中质量控制。

Description

一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的分离检测方法
技术领域
本发明涉及一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的分离检测方法，属于药物分析领域。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇：是由阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板凝集抑制剂，用于急性冠脉综合征患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入治疗的患者，可降低血栓性等心血管疾病的发生率，替格瑞洛结构如式(Ⅰ)所示：
Figure GDA0002455577780000011
(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(D)-扁桃酸盐，如式(Ⅱ)所示，是合成替格瑞洛的起始物料，其游离碱结构存在两个手性中心，如式(Ⅲ)所示含有一个对映异构体杂质。
Figure GDA0002455577780000012
在进行替格瑞洛的化学合成中，由化合物Ⅱ引入一个光学异构体，即非对映异构体(异构体C)，如式(Ⅳ)，化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基-5-(丙硫基)-3氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷1,2-二醇。
Figure GDA0002455577780000021
此外在替格瑞洛的化学合成过程中可能会产生另外一个对映异构体(异构体B)和非对映异构体(异构体A)，分别如式(Ⅴ)、式(Ⅵ)，杂质名称分别为(1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基-5-(丙硫基)-3氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷1，2-二醇、(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基-5-(丙硫基)-3氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷1，2-二醇。
Figure GDA0002455577780000022
由于合成路线的原料，上述三个异构体杂质在样品中普遍存在，被列为替格瑞洛的工艺杂质，影响替格瑞洛原料药和其制剂产品的品质；同时在检测过程中替格瑞洛与其异构体杂质难以分离检测。CN 104634887 A报道了利用直链淀粉-三(3,5-二甲苯氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱，正己烷与乙醇混合溶液作流动相，高效液相分离检测非对映异构体的方法，为解决分离检测替格瑞洛提供一种思路，但是前述方法仍存在其不足之处，需要加入有机酸或缓冲盐调节流动相PH值，避免峰不好、拖尾现象。如实施例1中大赛璐AD-H手性色谱柱，对替格瑞洛对映异构体的分离度不好，载量性差，结果重现性差等问题。
本发明提供了一种以纤维素衍生物为填充剂手性色谱柱，高效液相分离检测替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的方法，可以高效的、高载样量，重现好的检测替格瑞洛对映异构体、非对映异构体。
发明内容
为了准确反映替格瑞洛原料药或制剂中对映异构体的含量，可以为质量标准的制定提供合理的依据，以便能够更好的控制和掌握产品质量，从而提高临床用药的安全性，本发明提供一种替格瑞洛及其异构体的检测方法。该检测方法具有较高的准确度和精密度，耐用性强，适合医药工业上替格瑞洛异构体的检查及质量控制。
本发明所提供的一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体检测方法，以纤维素衍生物为填充剂的色谱柱为手性色谱柱，低级烷烃与低级醇混合液为流动相，通过高效液相色谱法对替格瑞洛对映异构体、非对映异构体进行分离测定。
所述的填充剂选自纤维素-三-(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三-(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三-(4-甲基苯甲酸酯)中至少一种，优选于纤维素-三-(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)；
所述的低级醇为C1-C4的醇，选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇或其组合；
所述的低级烷烃为C6-C8的烷烃，选自正己烷、正庚烷、环己烷或其组合；
所述的低级烷烃与低级醇的体积比为30/70～60/40，优选35:65～55:45，更优选40/60～50/50，最优选43:57～47:53。
所述的流动相中不添加有机酸和/或酸性缓冲盐，如常用有机酸：甲酸、乙酸和三氟乙酸等，酸性缓冲盐：邻苯二甲酸盐、甲酸盐、醋酸盐、磷酸盐等。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
1)选择对照物质
替格瑞洛，替格瑞洛非对映异构体A、对映异构体B、非对映异构体C(根据WO2014/166324A1所述的替格瑞洛的工艺合成)；
2)样品制备
取替格瑞洛(根据WO2014/166324A1所述方法合成)，加流动相溶解稀释，配制成0.5mg/ml～1.5mg/ml的替格瑞洛溶液；
分别取异构体A、异构体B、异构体C对照品、替格瑞洛对照品适量，用流动相溶解并稀释至刻度，配制成含异构体成分0.5μg/ml～20μg/ml、含替格瑞洛0.5mg/ml～1.5mg/ml的混合溶液；
取替格瑞洛对照品适量，用流动相溶解稀释制成每1ml中约含替格瑞洛0.5μg/ml～1.5μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
3)色谱条件
高效液相色谱仪，采用手性色谱柱，正己烷-乙醇的混合溶液为流动相，流速为0.6～1.4ml/分钟，检测波长为270～310nm，柱温为25℃～45℃；
4)测定：
分别精密量取所述替格瑞洛溶液、混合溶液、对照品溶液2μl～50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
其中，液相色谱仪为美国Agilent 1260型高效液相色谱系统及工作站或为Waterse2998型高效液相色谱系统。
所述的手性柱选自大赛璐OD-H、菲罗门Lux Cellulose-1、菲罗门Lux Cellulose-2、菲罗门LuxTM Cellulose-3及菲罗门LuxTM Cellulose-4，优选于菲罗门Lux Cellulose-2。所述的手性柱的规格为250×4.6mm，5μm。
所述的流动相为正己烷-乙醇的混合溶液。
所述的正己烷-乙醇流动相体积比(V/V)为30/70～60/40；优选为40/60～50/50。
所述的柱温为25℃～35℃；优选为30℃。
所述的流速为0.8～1.2ml/分钟；优选为1.0ml/分钟。
所述的检测波长为300nm。
本发明最优选的技术方案为：
1)选择对照物质：
替格瑞洛，替格瑞洛非对映异构体A、对映异构体B、非对映异构体C；
2)样品制备：
取替格瑞洛，加流动相溶解稀释，配制成1.0mg/ml的替格瑞洛溶液；
分别取异构体A、B、C的对照品、替格瑞洛对照品适量，用流动相溶解并稀释至刻度，配制成含异构体成分1μg/ml、含替格瑞洛1.0mg/ml的混合溶液；
取替格瑞洛对照品适量，用流动相溶解稀释制成每1ml中约含替格瑞洛1.0μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
3)色谱条件：
高效液相色谱仪，采用手性色谱柱为正相色谱柱，填充剂为纤维素-三-(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)，正己烷-乙醇(45/55，V/V)为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为300nm，柱温为30℃；
4)测定：
分别精密量取所述替格瑞洛溶液、混合溶液、对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
附图说明
图1为空白溶液的检测结果；
图2为替格瑞洛与其异构体的分离度色谱图，其中保留时间为10.681min的为异构体B(对映异构体)，保留时间为11.678min的为异构体C(非对映异构体)，保留时间为18.445分钟的为异构体A(非对映异构体)，保留时间为21.903分钟的为替格瑞洛；
具体实施方式
实验例检测方法中色谱柱与流动相的筛选。
表1替格瑞洛异构体检测色谱条件选择
Figure GDA0002455577780000051
实验结果发现，当采用手性色谱柱菲罗门Lux Cellulose-2(250×4.6mm，5μm)，流动相为正己烷-乙醇＝45:55时，所获的HPLC图谱中，替格瑞洛与替格瑞洛异构体、以及替格瑞洛异构体之间的分离度达到了较好的效果。因此将手性色谱柱菲罗门Lux Cellulose-2(250×4.6mm，5μm)、正己烷-乙醇＝45:55确定为替格瑞洛异构体杂质分离检测条件。
实施例1本发明所述的替格瑞洛异构体检测方法的方法学考察
1.1方法专属性试验
分离度试验：取替格瑞洛与异构体A、异构体B、异构体C对照品适量，置同一量瓶中，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含替格瑞洛1mg与异构体A、B、C各1μg的混合溶液，在上述色谱条件下进样，记录色谱图。如附图1所示，异构体B、异构体C、异构体A与替格瑞洛峰依次出峰，分离度依次为1.51、6.55、2.35，结果表明分离度良好。
1.2定量限与检测限
调节仪器灵敏度，用流动相配制成异构体A、B、C溶液，逐步稀释后进样，使主峰高为基线噪音的3倍左右时，得异构体A、B、C检测限分别为1.11ng、0.82ng、0.92ng；使主峰高为基线噪音的10倍左右时，得异构体A、B、C定量限分别为3.32ng、2.05ng、2.28ng
1.3线性与范围
取替格瑞洛、各异构体对照品，精密称定，制备不同浓度的对照品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积为纵坐标，进样量(ng)为横坐标，进行线性回归，并计算相关系数r。结果见表2、表3、表4、表5。
表2替格瑞洛的线性与范围试验结果
Figure GDA0002455577780000061
表3异构体A的线性与范围试验结果
Figure GDA0002455577780000062
表4异构体B的线性与范围试验结果
Figure GDA0002455577780000063
表5异构体C的线性与范围试验结果
Figure GDA0002455577780000064
结果表明，替格瑞洛在4.634～17.378ng(包含定量限、限度进样量)的范围内与峰面积呈良好的线性，线性方程为y＝1.7423x-0.1334，r＝0.9997；
异构体A在3.322～16.611ng(包含定量限、限度进样量)的范围内与峰面积呈良好的线性，线性方程为y＝1.7483x-0.3316，r＝0.9996；异构体B在2.054～15.404ng(包含定量限、限度进样量)的范围内与峰面积呈良好的线性，线性方程为y＝1.6341x+0.3545，r＝0.9999；异构体C在2.284～17.129ng(包含定量限、限度进样量)的范围内与峰面积呈良好的线性，线性方程为y＝1.6853x+0.3006，r＝0.9999。
1.4精密度试验
1.4.1重复性试验
取替格瑞洛对照品10mg，精密称定，置10ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，共配制6份供试品溶液进样；另取替格瑞洛对照品10mg，精密称定，置100ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置100ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，配制成浓度为1μg的溶液作为对照品溶液，分别精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪中，记录色谱图，对结果进行评价。结果见表6。
表6替格瑞洛异构体重复性试验
重复性 1 2 3 4 5 6 平均值 RSD％
异构体A(％) 0.028 0.029 0.028 0.028 0.029 0.029 0.029 1.9
异构体B(％) 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 －
异构体C(％) 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 －
6份样品中异构体A的平均值为0.029，RSD％为1.9％，异构体B和异构体C均未检出，重复性结果良好。
1.4.1进样精密度试验
取替格瑞洛对照品10mg，精密称定，置100ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置100ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，配制成浓度为1μg的溶液，依法测定，连续进样6次，每次10μl，记录色谱峰，并对结果进行评价，结果见表7。
表7替格瑞洛异构体进样精密度试验
Figure GDA0002455577780000071
结果表明本试验进样精密度很好，RSD％为0.4％。
1.5溶液稳定性试验
取替格瑞洛对照品10mg，精密称定，置10ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，配制成浓度为1.0mg/ml的供试品溶液，分别于0，2，4，8，18h，24h的时间点进样，进样量为10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。试验结果见表8。
表8替格瑞洛供试品溶液稳定性
Figure GDA0002455577780000081
供试品溶液室温放置24h稳定性良好。
1.6替格瑞洛异构体耐用性试验
通过将色谱条件的柱温、有机相比例、色谱柱等进行微小变动，测定结果不受影响的承受程度。异构体检查耐用性结果见表9。
表9替格瑞洛异构体耐用性结果
Figure GDA0002455577780000082
结果表明本方法耐用性良好。

Claims (14)

1.一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体分离检测的方法，其特征在于，该方法以菲罗门Lux Cellulose-2色谱柱为手性色谱柱，正己烷-乙醇混合液为流动相，通过高效液相色谱法对替格瑞洛对映异构体、非对映异构体进行分离测定，所述对映异构体为(1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基-5-(丙硫基)-3氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷1，2-二醇，非对映异构体为(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基-5-(丙硫基)-3氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷1,2-二醇，所述的正己烷-乙醇的体积比为30/70～60/40。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的正己烷-乙醇的体积比为35:65～55:45。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的正己烷-乙醇的体积比为40/60～50/50。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的正己烷-乙醇的体积比为43:57～47:53。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的流动相中不添加有机酸和/或酸性缓冲盐。
6.如权利要求1至5任意一项所述的方法，包括以下步骤：
1)选择对照品
替格瑞洛，替格瑞洛对映异构体、非对映异构体；
2)样品制备
取替格瑞洛，加正己烷-乙醇的混合溶液流动相溶解稀释，配制成0.5mg/ml～1.5mg/ml的替格瑞洛溶液；
分别取对映异构体、非对映异构体对照品、替格瑞洛对照品适量，用流动相溶解并稀释至刻度，配制成含异构体成分0.5μg/ml～20μg/ml、含替格瑞洛0.5mg/ml～1.5mg/ml的混合溶液；
取替格瑞洛对照品适量，用正己烷-乙醇的混合溶液流动相溶解稀释制成每1ml中含替格瑞洛0.5μg/ml～1.5μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
3)色谱条件
高效液相色谱仪，采用手性色谱柱，正己烷-乙醇的混合溶液流动相流速为0.6～1.4ml/min，柱温为25℃～45℃；检测波长为270～310nm；
4)分离测定
精密量取所述替格瑞洛溶液、混合溶液、对照品溶液2μl～50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
7.如权利要求6所述的方法，所述分离测定步骤中精密量取所述替格瑞洛溶液、混合溶液、对照品溶液，优选10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的手性色谱柱的规格为250×4.6mm，5μm。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的检测波长为300nm。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的柱温为30℃。
11.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的流动相体积比为40/60～50/50。
12.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的流速为0.8～1.2ml/分钟。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述流速为1.0ml/分钟。
14.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的替格瑞洛溶液为1.0mg/ml，所述的混合溶液含异构体1μg/ml，含替格瑞洛1.0mg/ml。
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