CN106841413B - 一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的分离检测方法 - Google Patents
一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的分离检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的分离检测方法。具体而言,本发明涉及一种替格瑞洛对映异构体(B)、非对映异构体(A)分离检测的方法,该方法以纤维衍生物为填充剂的色谱柱为手性色谱柱,低级烷烃与低级醇混合液为流动相,通过高效液相色谱法对替格瑞洛对映异构体(B)、非对映异构体(A)进行分离鉴定。本发明所述分离检测方法能将替格瑞洛与其异构体进行有效的分离,进而高效的控制替格瑞洛原料药和其制剂产品的质量。本检测方法具有较高的准确度和精密度,耐用性强,可用于替格瑞洛原料药及制剂的研发和生产过程中质量控制。
Description
技术领域
本发明涉及一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的分离检测方法,属于药物分析领域。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor),化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇:是由阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板凝集抑制剂,用于急性冠脉综合征患者,包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入治疗的患者,可降低血栓性等心血管疾病的发生率,替格瑞洛结构如式(Ⅰ)所示:
(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(D)-扁桃酸盐,如式(Ⅱ)所示,是合成替格瑞洛的起始物料,其游离碱结构存在两个手性中心,如式(Ⅲ)所示含有一个对映异构体杂质。
在进行替格瑞洛的化学合成中,由化合物Ⅱ引入一个光学异构体,即非对映异构体(异构体C),如式(Ⅳ),化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基-5-(丙硫基)-3氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷1,2-二醇。
此外在替格瑞洛的化学合成过程中可能会产生另外一个对映异构体(异构体B)和非对映异构体(异构体A),分别如式(Ⅴ)、式(Ⅵ),杂质名称分别为(1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基-5-(丙硫基)-3氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷1,2-二醇、(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基-5-(丙硫基)-3氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷1,2-二醇。
由于合成路线的原料,上述三个异构体杂质在样品中普遍存在,被列为替格瑞洛的工艺杂质,影响替格瑞洛原料药和其制剂产品的品质;同时在检测过程中替格瑞洛与其异构体杂质难以分离检测。CN 104634887 A报道了利用直链淀粉-三(3,5-二甲苯氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱,正己烷与乙醇混合溶液作流动相,高效液相分离检测非对映异构体的方法,为解决分离检测替格瑞洛提供一种思路,但是前述方法仍存在其不足之处,需要加入有机酸或缓冲盐调节流动相PH值,避免峰不好、拖尾现象。如实施例1中大赛璐AD-H手性色谱柱,对替格瑞洛对映异构体的分离度不好,载量性差,结果重现性差等问题。
本发明提供了一种以纤维素衍生物为填充剂手性色谱柱,高效液相分离检测替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的方法,可以高效的、高载样量,重现好的检测替格瑞洛对映异构体、非对映异构体。
发明内容
为了准确反映替格瑞洛原料药或制剂中对映异构体的含量,可以为质量标准的制定提供合理的依据,以便能够更好的控制和掌握产品质量,从而提高临床用药的安全性,本发明提供一种替格瑞洛及其异构体的检测方法。该检测方法具有较高的准确度和精密度,耐用性强,适合医药工业上替格瑞洛异构体的检查及质量控制。
本发明所提供的一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体检测方法,以纤维素衍生物为填充剂的色谱柱为手性色谱柱,低级烷烃与低级醇混合液为流动相,通过高效液相色谱法对替格瑞洛对映异构体、非对映异构体进行分离测定。
所述的填充剂选自纤维素-三-(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三-(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三-(4-甲基苯甲酸酯)中至少一种,优选于纤维素-三-(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯);
所述的低级醇为C1-C4的醇,选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇或其组合;
所述的低级烷烃为C6-C8的烷烃,选自正己烷、正庚烷、环己烷或其组合;
所述的低级烷烃与低级醇的体积比为30/70~60/40,优选35:65~55:45,更优选40/60~50/50,最优选43:57~47:53。
所述的流动相中不添加有机酸和/或酸性缓冲盐,如常用有机酸:甲酸、乙酸和三氟乙酸等,酸性缓冲盐:邻苯二甲酸盐、甲酸盐、醋酸盐、磷酸盐等。
为了实现上述目的,本发明提供了如下的技术方案:
1)选择对照物质
替格瑞洛,替格瑞洛非对映异构体A、对映异构体B、非对映异构体C(根据WO2014/166324A1所述的替格瑞洛的工艺合成);
2)样品制备
取替格瑞洛(根据WO2014/166324A1所述方法合成),加流动相溶解稀释,配制成0.5mg/ml~1.5mg/ml的替格瑞洛溶液;
分别取异构体A、异构体B、异构体C对照品、替格瑞洛对照品适量,用流动相溶解并稀释至刻度,配制成含异构体成分0.5μg/ml~20μg/ml、含替格瑞洛0.5mg/ml~1.5mg/ml的混合溶液;
取替格瑞洛对照品适量,用流动相溶解稀释制成每1ml中约含替格瑞洛0.5μg/ml~1.5μg/ml的溶液,作为对照品溶液;
3)色谱条件
高效液相色谱仪,采用手性色谱柱,正己烷-乙醇的混合溶液为流动相,流速为0.6~1.4ml/分钟,检测波长为270~310nm,柱温为25℃~45℃;
4)测定:
分别精密量取所述替格瑞洛溶液、混合溶液、对照品溶液2μl~50μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。
其中,液相色谱仪为美国Agilent 1260型高效液相色谱系统及工作站或为Waterse2998型高效液相色谱系统。
所述的手性柱选自大赛璐OD-H、菲罗门Lux Cellulose-1、菲罗门Lux Cellulose-2、菲罗门LuxTM Cellulose-3及菲罗门LuxTM Cellulose-4,优选于菲罗门Lux Cellulose-2。所述的手性柱的规格为250×4.6mm,5μm。
所述的流动相为正己烷-乙醇的混合溶液。
所述的正己烷-乙醇流动相体积比(V/V)为30/70~60/40;优选为40/60~50/50。
所述的柱温为25℃~35℃;优选为30℃。
所述的流速为0.8~1.2ml/分钟;优选为1.0ml/分钟。
所述的检测波长为300nm。
本发明最优选的技术方案为:
1)选择对照物质:
替格瑞洛,替格瑞洛非对映异构体A、对映异构体B、非对映异构体C;
2)样品制备:
取替格瑞洛,加流动相溶解稀释,配制成1.0mg/ml的替格瑞洛溶液;
分别取异构体A、B、C的对照品、替格瑞洛对照品适量,用流动相溶解并稀释至刻度,配制成含异构体成分1μg/ml、含替格瑞洛1.0mg/ml的混合溶液;
取替格瑞洛对照品适量,用流动相溶解稀释制成每1ml中约含替格瑞洛1.0μg/ml的溶液,作为对照品溶液;
3)色谱条件:
高效液相色谱仪,采用手性色谱柱为正相色谱柱,填充剂为纤维素-三-(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯),正己烷-乙醇(45/55,V/V)为流动相,流速为1.0ml/min,检测波长为300nm,柱温为30℃;
4)测定:
分别精密量取所述替格瑞洛溶液、混合溶液、对照品溶液各10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。
附图说明
图1为空白溶液的检测结果;
图2为替格瑞洛与其异构体的分离度色谱图,其中保留时间为10.681min的为异构体B(对映异构体),保留时间为11.678min的为异构体C(非对映异构体),保留时间为18.445分钟的为异构体A(非对映异构体),保留时间为21.903分钟的为替格瑞洛;
具体实施方式
实验例检测方法中色谱柱与流动相的筛选。
表1替格瑞洛异构体检测色谱条件选择
实验结果发现,当采用手性色谱柱菲罗门Lux Cellulose-2(250×4.6mm,5μm),流动相为正己烷-乙醇=45:55时,所获的HPLC图谱中,替格瑞洛与替格瑞洛异构体、以及替格瑞洛异构体之间的分离度达到了较好的效果。因此将手性色谱柱菲罗门Lux Cellulose-2(250×4.6mm,5μm)、正己烷-乙醇=45:55确定为替格瑞洛异构体杂质分离检测条件。
实施例1本发明所述的替格瑞洛异构体检测方法的方法学考察
1.1方法专属性试验
分离度试验:取替格瑞洛与异构体A、异构体B、异构体C对照品适量,置同一量瓶中,用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含替格瑞洛1mg与异构体A、B、C各1μg的混合溶液,在上述色谱条件下进样,记录色谱图。如附图1所示,异构体B、异构体C、异构体A与替格瑞洛峰依次出峰,分离度依次为1.51、6.55、2.35,结果表明分离度良好。
1.2定量限与检测限
调节仪器灵敏度,用流动相配制成异构体A、B、C溶液,逐步稀释后进样,使主峰高为基线噪音的3倍左右时,得异构体A、B、C检测限分别为1.11ng、0.82ng、0.92ng;使主峰高为基线噪音的10倍左右时,得异构体A、B、C定量限分别为3.32ng、2.05ng、2.28ng
1.3线性与范围
取替格瑞洛、各异构体对照品,精密称定,制备不同浓度的对照品溶液,注入液相色谱仪,记录色谱图,以峰面积为纵坐标,进样量(ng)为横坐标,进行线性回归,并计算相关系数r。结果见表2、表3、表4、表5。
表2替格瑞洛的线性与范围试验结果
表3异构体A的线性与范围试验结果
表4异构体B的线性与范围试验结果
表5异构体C的线性与范围试验结果
结果表明,替格瑞洛在4.634~17.378ng(包含定量限、限度进样量)的范围内与峰面积呈良好的线性,线性方程为y=1.7423x-0.1334,r=0.9997;
异构体A在3.322~16.611ng(包含定量限、限度进样量)的范围内与峰面积呈良好的线性,线性方程为y=1.7483x-0.3316,r=0.9996;异构体B在2.054~15.404ng(包含定量限、限度进样量)的范围内与峰面积呈良好的线性,线性方程为y=1.6341x+0.3545,r=0.9999;异构体C在2.284~17.129ng(包含定量限、限度进样量)的范围内与峰面积呈良好的线性,线性方程为y=1.6853x+0.3006,r=0.9999。
1.4精密度试验
1.4.1重复性试验
取替格瑞洛对照品10mg,精密称定,置10ml容量瓶中,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液,共配制6份供试品溶液进样;另取替格瑞洛对照品10mg,精密称定,置100ml容量瓶中,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取1ml置100ml容量瓶中,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,配制成浓度为1μg的溶液作为对照品溶液,分别精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪中,记录色谱图,对结果进行评价。结果见表6。
表6替格瑞洛异构体重复性试验
重复性 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均值 | RSD% |
异构体A(%) | 0.028 | 0.029 | 0.028 | 0.028 | 0.029 | 0.029 | 0.029 | 1.9 |
异构体B(%) | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | - |
异构体C(%) | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | - |
6份样品中异构体A的平均值为0.029,RSD%为1.9%,异构体B和异构体C均未检出,重复性结果良好。
1.4.1进样精密度试验
取替格瑞洛对照品10mg,精密称定,置100ml容量瓶中,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取1ml置100ml容量瓶中,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,配制成浓度为1μg的溶液,依法测定,连续进样6次,每次10μl,记录色谱峰,并对结果进行评价,结果见表7。
表7替格瑞洛异构体进样精密度试验
结果表明本试验进样精密度很好,RSD%为0.4%。
1.5溶液稳定性试验
取替格瑞洛对照品10mg,精密称定,置10ml容量瓶中,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,配制成浓度为1.0mg/ml的供试品溶液,分别于0,2,4,8,18h,24h的时间点进样,进样量为10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。试验结果见表8。
表8替格瑞洛供试品溶液稳定性
供试品溶液室温放置24h稳定性良好。
1.6替格瑞洛异构体耐用性试验
通过将色谱条件的柱温、有机相比例、色谱柱等进行微小变动,测定结果不受影响的承受程度。异构体检查耐用性结果见表9。
表9替格瑞洛异构体耐用性结果
结果表明本方法耐用性良好。
Claims (14)
1.一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体分离检测的方法,其特征在于,该方法以菲罗门Lux Cellulose-2色谱柱为手性色谱柱,正己烷-乙醇混合液为流动相,通过高效液相色谱法对替格瑞洛对映异构体、非对映异构体进行分离测定,所述对映异构体为(1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基-5-(丙硫基)-3氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷1,2-二醇,非对映异构体为(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基-5-(丙硫基)-3氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷1,2-二醇,所述的正己烷-乙醇的体积比为30/70~60/40。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的正己烷-乙醇的体积比为35:65~55:45。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的正己烷-乙醇的体积比为40/60~50/50。
4.如权利要求2所述的方法,其特征在于所述的正己烷-乙醇的体积比为43:57~47:53。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的流动相中不添加有机酸和/或酸性缓冲盐。
6.如权利要求1至5任意一项所述的方法,包括以下步骤:
1)选择对照品
替格瑞洛,替格瑞洛对映异构体、非对映异构体;
2)样品制备
取替格瑞洛,加正己烷-乙醇的混合溶液流动相溶解稀释,配制成0.5mg/ml~1.5mg/ml的替格瑞洛溶液;
分别取对映异构体、非对映异构体对照品、替格瑞洛对照品适量,用流动相溶解并稀释至刻度,配制成含异构体成分0.5μg/ml~20μg/ml、含替格瑞洛0.5mg/ml~1.5mg/ml的混合溶液;
取替格瑞洛对照品适量,用正己烷-乙醇的混合溶液流动相溶解稀释制成每1ml中含替格瑞洛0.5μg/ml~1.5μg/ml的溶液,作为对照品溶液;
3)色谱条件
高效液相色谱仪,采用手性色谱柱,正己烷-乙醇的混合溶液流动相流速为0.6~1.4ml/min,柱温为25℃~45℃;检测波长为270~310nm;
4)分离测定
精密量取所述替格瑞洛溶液、混合溶液、对照品溶液2μl~50μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。
7.如权利要求6所述的方法,所述分离测定步骤中精密量取所述替格瑞洛溶液、混合溶液、对照品溶液,优选10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。
8.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述的手性色谱柱的规格为250×4.6mm,5μm。
9.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述的检测波长为300nm。
10.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述的柱温为30℃。
11.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述的流动相体积比为40/60~50/50。
12.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述的流速为0.8~1.2ml/分钟。
13.如权利要求12所述的方法,其特征在于,所述流速为1.0ml/分钟。
14.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述的替格瑞洛溶液为1.0mg/ml,所述的混合溶液含异构体1μg/ml,含替格瑞洛1.0mg/ml。
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Determination of ticagrelor and two metabolites in plasma samples by liquid chromatography and mass spectrometry;Henrik Sillén 等;《Journal of Chromatography B》;20100625;第878卷(第25期);第2299-2306页 * |
Evaluation of Crushed Ticagrelor Tablet Doses: Recovery Following Crushing and Naso-gastric Tube Passage Ex Vivo;Barry Crean 等;《Drugs in R&D》;20130605;第13卷(第2期);第153-157页 * |
替卡格雷Dimroth重排杂质的研究;何晓清 等;《中国药物化学杂志》;20150430;第5卷(第2期);第129-131页 * |
替格瑞洛的合成工艺改进;曾志旋 等;《化学研究与应用》;20150331;第27卷(第3期);第373-377页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN106841413A (zh) | 2017-06-13 |
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