CN105092768A - 一种分析分离替格瑞洛中间体的异构体杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替格瑞洛中间体的异构体杂质的分析与分离测定方法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱，以乙腈与磷酸/磷酸盐缓冲液(调至一定pH值)的混合溶液为流动相，用该方法可以快速的分离分析替格瑞洛中间体的异构体杂质。
Description
技术领域
本发明属涉及一种高效液相色谱法，尤其是一种分析分离替格瑞洛中间体的异构体杂质的高效液相色谱法。
背景技术
替格瑞洛是一种口服选择性小分子抗凝血药，能可逆性地作用与血小板上P2Y12受体，对腺苷二磷酸（ADP）引起的血小板聚集有较强的抑制作用，因此可明显改善急性冠心病患者的症状。在其制备过程中，一种中间体的结构式如式1所示：
1
其是制备替格瑞洛的关键中间体，化学名为(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，该中间体的分子中含2个手性碳原子，在通过定向合成目标化合物替格瑞洛的过程中需要控制其异构体的含量。
对于替格瑞洛中间体的异构体杂质，在药物合成过程当中是需要进行质量控制的。含手性碳原子的异构体的分离一直是手性药物合成和制剂过程中质量控制的难点，实现替格瑞洛中间体及其异构体的分离在替格瑞洛药物的合成和制剂过程的质量控制方面具有现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析分离替格瑞洛中间体的异构体杂质的高效液相色谱方法，从而实现替格瑞洛中间体与其异构体杂质的分离测定。
申请人发现，采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以乙腈和0.01mol/l的磷酸二氢铵溶液作为流动相，可以将替格瑞洛中间体及其异构体进行有效分离，从而可以准确控制替格瑞洛的质量。本发明的方法能简单、快速、准确地分析分离替格瑞洛中间体的异构体杂质。
本发明的方法中的流动相选用体积比为80∶20的乙腈与0.01mol/l的磷酸二氢铵溶液的混合液。
本发明的方法中的流动相中的0.01mol/l磷酸二氢铵用磷酸调pH值为2.5-3.5，优选pH值为3.0。
本发明所述的分析分离方法，可按照以下方法实现：
(1)取替格瑞洛中间体及其各异构体样品适量，用甲醇或异丙醇溶解样品，配制成每1mL含替格瑞洛中间体0.1mg～0.5mg的样品溶液。
(2)设置流动相流速为0.4～1.2mL/min，最佳流速为1ml/min，检测波长为205～235nm，最佳检测波长为225nm，色谱柱柱温箱为20～40℃，色谱柱柱温的最佳温度为室温。
(3)取(1)的样品溶液2-50μL注入液相色谱仪，完成替格瑞洛中间体的异构体的分析与分离。
其中：
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp
色谱柱：C18，250mm×4.6mm
流动相∶乙腈-(0.01mol/L磷酸二氢钠，磷酸调pH至3.0)＝80∶20
流速：1.0mL/min
检测波长：225nm
柱温：室温
进样体积：10μL
本发明采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，能够有效的分析分离替格瑞洛中间体及其中间体的对映异构体(杂质)；选择流动相溶解样品，确保了溶液的稳定
性；选择进样体积10μL，柱温为室温，提高了色谱峰的对称性。本发明解决了含替格瑞洛中间体的对映异构体的原料及制剂的分析与分离问题，从而确保了替格瑞洛及其制剂的质量可控。
具体实施方式
实施例1
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp；
色谱柱：C18，250mm×4.6mm；
流动相∶乙腈-(0.01mol/L磷酸二氢铵，磷酸调pH3.0)＝80∶20
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
进样体积：10μL；
检测波长：225nm；
实验步骤
分别称取替格瑞洛中间体及其异构体各5mg，置于25mL容量瓶中，加流动相
溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合样品溶液。并分别称取替格瑞洛中间体其对映异构体各5mg，分别置于4个25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为定性对照溶液。
分别取各对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色
谱图，可以看出在该条件下替格瑞洛中间体及其异构体完全分离开来，且替格瑞洛中间体的主峰在15min左右，并可以采用面积归一化法记录异构体杂质的含量。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp；
色谱柱：C18，250mm×4.6mm；
流动相∶乙腈-(0.01mol/L磷酸二氢铵，磷酸调pH2.5)＝80∶20
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
进样体积：10μL；
检测波长：225nm；
实验步骤
分别称取替格瑞洛中间体及其异构体各5mg，置于25mL容量瓶中，加流动相
溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合样品溶液。并分别称取替格瑞洛中间体其对映异构体各5mg，分别置于4个25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为定性对照溶液。
分别取各对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色
谱图，可以看出在该条件下替格瑞洛中间体及其异构体完全分离开来，且替格瑞洛中间体的主峰在10min左右，并可以采用面积归一化法记录异构体杂质的含量。
实施例3
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp；
色谱柱：C18，250mm×4.6mm；
流动相∶乙腈-(0.01mol/L磷酸二氢铵，磷酸调pH3.5)＝80∶20
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
进样体积：10μL；
检测波长：225nm；
实验步骤
分别称取替格瑞洛中间体及其异构体各5mg，置于25mL容量瓶中，加流动相
溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合样品溶液。并分别称取替格瑞洛中间体其对映异构体各5mg，分别置于4个25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为定性对照溶液。
分别取各对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色
谱图，可以看出在该条件下替格瑞洛中间体及其异构体完全分离开来，且替格瑞洛中间体的主峰在17.5min左右，并可以采用面积归一化法记录异构体杂质的含量。
对比例1
现有技术中对异构体分离普遍采用手性色谱法进行分析，通过对比实施例进一步验证本发明的分离测定效果。
仪器：戴安液相色谱仪
泵：P680
自动进样器：WPS3000
检测器：UVD3400
试药：替格瑞洛中间体及其三个异构体
用三（3,5-二甲基苯基）-氨基甲酸酯直链为填充剂的AD-H色谱柱分析。以正庚烷：无水乙醇=80:20为流动相，控制色谱柱柱温为：30℃，流速为1.0ml/min，检测波长为225nm。
分别取替格瑞洛中间体及其三个异构体用甲醇溶解制成浓度为0.2mg/ml浓度的溶液，分别取上述溶液等量进行混合均匀后，取10μl注入色谱仪，进行检测分析，结果显示替格瑞洛中间体及其相应的异构体能有效分离，且含量测定与本发明的测定无明显差异。
Claims (4)
1.一种分析分离替格瑞洛中间体的异构体杂质的方法，其特征在于：采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以乙腈和0.01mol/l的磷酸二氢铵溶液作为流动相，进行反相高效液相色谱法检测。
2.根据权利要求1所述的分析分离替格瑞洛中间体的异构体杂质的方法，其特征在于所述的流动相中乙腈和0.01mol/l的磷酸二氢铵的体积比为80:20。
3.根据权利要求1所述的分析分离替格瑞洛中间体的异构体杂质的方法，其特征在于所述的0.01mol/l磷酸二氢铵用磷酸调pH值为2.5-3.5，优选pH值为3.0。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的分析分离替格瑞洛中间体的异构体杂质的方法，其特征在于：
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp；
色谱柱：C18，250mm×4.6mm；
流动相：乙腈-(0.01mol/L磷酸二氢铵，磷酸调pH3.0)＝80∶20；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
进样体积：10μL；
检测波长：225nm；
实验步骤：
分别称取替格瑞洛中间体及其异构体各5mg，置于25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合样品溶液；并分别称取替格瑞洛中间体及其异构体各5mg，分别置于4个25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为定性对照溶液；
分别取各对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析。
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