CN102305837A - 控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法 - Google Patents
控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法。属于药物化学分析技术领域。该方法是采用反相色谱法结合手性色谱法一起检测分析；所述的反相色谱法是采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以水相为流动相A，以乙腈为流动相B；所述的手性色谱法是采用以三(3，5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯直链为填充剂的手性色谱柱，以低级烷烃-低级醇为流动相。本发明具有以下优点：恩替卡韦异构体及其中间体异构体的能够有效分离，分离度大。从源头控制恩替卡韦产品的质量，且得到的恩替卡韦产品的手性纯度高，产品稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种检测方法，更具体地说，涉及一种控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法。属于药物化学分析技术领域。
背景技术
恩替卡韦是一种抗乙肝病毒药，能有效地抑制乙肝病毒的复制，具有较强的抗HBV作用，恩替卡韦的结构为：
恩替卡韦分子结构中含有3个手性碳原子，其是一种手性药物，所以在实际合成过程中，除合成恩替卡韦的有效成份(1S，3R，4S)-恩替卡韦药物外，其它的手性结构的恩替卡韦则相应的生成光学异构体杂质。相应的从原料开始合成目标产物的过程中，则也只有一种结构的中间体最终才能合成(1S，3R，4S)-恩替卡韦，其它结构的中间体异构体则也相应的生成光学异构体杂质。
然而，现有技术中对恩替卡韦的检测方法的报道，尤其是对恩替卡韦合成过程中恩替卡韦中间体的检测方法的报道较少见。如中国专利申请(公开号：101701942A)公开了一种用高效液相色谱法分离测定恩替卡韦及其对映体的检测方法，其中采用三(3，5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯链淀粉为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇溶液为流动相，正己烷-低级醇溶液体积比为25∶75～75∶25，设定柱温为40℃，流速为1.3ml/min，检测波长为254nm。该方法虽然能够检测出恩替卡韦药物中其它异构体的含量，且从谱图中也可以看出，其恩替卡韦主峰也能够很好的与其它异构体分离开，但是该方法只针对最终的恩替卡韦药物的检测分析，更具体的说，该方法只是对恩替卡韦成品的一种检测分析方法，并没有披露恩替卡韦在合成过程中涉及的中间体的检测分析方法。
发明内容
本发明针对以上现有技术中所存在的缺陷，提出一种控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，该方法分离度大、能够从源头控制恩替卡韦产品的质量，使得到的恩替卡韦产品的手性纯度高，产品稳定。
本发明的上述目的是通过以下技术方案得以实现的：一种控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，该方法是采用反相色谱法结合手性色谱法一起检测分析；所述的反相色谱法是采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以水相为流动相A，以乙腈为流动相B；所述的手性色谱法是采用以三(3，5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯直链为填充剂的手性色谱柱，以低级烷烃-低级醇为流动相。
上述控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法中，其中，恩替卡韦是采用以下方法合成的，该方法的反应方程式：
从上述原料N5合成目标产物恩替卡韦N9，需要经过合成中间体N6、中间体N7、中间体N8，最终才合成目标产物恩替卡韦N9。恩替卡韦是含有3个手型原子结构的物质，其有8异构体，除目标产物(1S，3R，4S)-恩替卡韦，其它异构体则以异构体杂质的形式存在。相应的在合成过程中，其中间体也同样存在着异构体杂质，从而影响到最终产品的纯度。而利用本发明的方法，能够有效的分离出主峰与其它异构体的出峰时间，也能有效的分离出其在合成过程中各个中间体的异构体之间的分离，从而实现了从源头控制和生产过程控制来全面的控制恩替卡韦的手性纯度。
本发明的控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，其中所述的水相为乙腈-水缓冲液、磷酸盐缓冲液、TFA缓冲液或水中的一种或几种。其中的乙腈-水缓冲液的乙腈与水的体积比为1～5∶99∶95，作为优选，乙腈与水的体积比为3∶97；其中所述的磷酸缓冲液的质量分数为0.01％～0.5％，所述的磷酸为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸中的或几种，作为优选，质量分数为0.1％；其中所述的TFA的质量分数为0.01％～0.5％，作为优选，质量分数为0.1％。
上述所述的控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，其中所述的手性色谱柱为Daicel CHIRALPAKAD、Daicel CHIRALPAK AD-H、CHIRALPAK IC、AD-H中的一种，作为优选，所述的手性色谱柱为CHIRALPAK AD-H、AD-H中的一种。采用AD-H等手性色谱柱，能够有效的分离出恩替卡韦的光学异构体，达到控制产品手性纯度的要求，更重要是的能够实现从原料N5及其各中间体的光学异构体的手性纯度，达到了从源头控制产品的纯度。
所述的控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，其中所述的低级烷烃为正庚烷、正己烷、正丁烷或正戊烷中的一种或几种，作为优选，所述的低级烷烃为正庚烷、正己烷中的一种或两种。
所述的控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，其中所述低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种，作为优选，所述低级醇为甲醇、乙醇中的一种或两种。
所述的控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，还包括以下方法：
设定柱温为15℃～60℃，流速为0.2～1.5ml/min，检测波长为200～270nm。
在上述的柱温条件下，能够提高出峰的对称性。其中的流速条件下进行检测分析，结合其他条件(如色谱柱的要求)，能够使恩替卡恩异构体及其中间体异构体之间达到有效的分离，得到的分离度大。
综上所述，本发明具有以下优点：
1、利用本发明控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，能够实现恩替卡韦异构体及其中间体物质异构体的有效分离，分离度大。
2、利用本发明控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，实现了从源头控制恩替卡韦产品的质量。
3、利用本发明控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，得到的恩替卡韦产品的手性纯度高，产品稳定。
附图说明
图1是本发明的N5及其异构体的反相色谱法谱图。
图2是本发明的N5及其N5对映异构体的手性色谱法谱图。
图3是本发明的N7及其异构体的反相色谱法谱图。
图4是本发明的N7及其N7对映异构体的手性色谱法谱图。
图5是本发明N8及其异构体的反相色谱法谱图。
图6是本发明N8和N8对映异构体N8-(1R.3S.4R)的手性色谱法谱图。
图7是本发明恩替卡恩及其异构体的反相色谱法谱图。
图8是本发明恩替卡恩及其异构体的手性色谱法谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
采用反相色谱法结合手性色谱法对N5进行检测分析。
反相色谱法
仪器：戴安液相色谱仪
泵：P680
自动进样器：WPS3000
检测器：UVD3400
试药：N5-(2R.3S.5R)、N5-(2R.3R.5R)、N5-(2S.3R.5R)、N5-(2R.3R.5S)及N5、纯化水、乙腈。
精密称取N5-(2R.3S.5R)，N5-(2R.3R.5R)，N5-(2S.3R.5R)，N5-(2R.3R.5S)和N5适量，用甲醇溶解制成浓度为0.2mg/ml的溶液。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以纯化水为流动相A；以乙腈为流动相B，设定流速为每分钟1.0ml；检测波长为254nm，按表1进行梯度洗脱：
表1：
分别取上述N5、N5-(2R.3S.5R)、N5-(2R.3R.5R)、N5-(2S.3R.5R)和N5-(2R.3R.5S)溶液等量进行混合均匀后，取20μl注入液相色谱仪，进行检测分析，得色谱图，如图1。
手性色谱法：
仪器：戴安液相色谱仪
泵：P680
自动进样器：WPS3000
检测器：UVD3400
试药：N5-(2S.3R.5R)及N5、正庚烷、无水乙醇
用三(3，5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯直链为填充剂的AD-H色谱柱分析，以正庚烷∶无水乙醇＝90∶10为流动相，控制色谱柱柱温为：35℃，流速为0.7ml/min，检测波长为254nm。
取N5-(2S.3R.5R)和N5用甲醇溶解制成浓度为0.2mg/ml浓度的溶液。分别取上述N5、N5-(2R.3R.5R)溶液等量进行混合均匀后，取20μl注入液相色谱仪，进行检测分析，得图谱2。
实施例2
采用反相色谱法结合手性色谱法对N5进行检测分析，其中的反相色谱法与实施例1采用的条件相同，所述的手性色谱法按下列方法操作：
仪器：戴安液相色谱仪
泵：P680
自动进样器：WPS3000
检测器：UVD3400
试药：N5-(2S.3R.5R)及N5、正己烷、无水乙醇
用三(3，5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯直链为填充剂的AD-H色谱柱分析，以正己烷∶无水乙醇＝92∶8为流动相，控制色谱柱柱温为：15℃，流速为0.7ml/min，检测波长为254nm。取N5及N5-(2S.3R.5R)的混样注入液相色谱仪，记录色谱图：
取N5-(2S.3R.5R)和N5用甲醇溶解制成浓度为0.2mg/ml浓度的溶液。分别取上述N5、N5-(2R.3R.5R)溶液等量进行混合均匀后，取20μl注入液相色谱仪，进行检测分析。
实施例3
仪器：戴安液相色谱仪
泵：P680
自动进样器：WPS3000
检测器：UVD3400
试药：N7-(1R.3R.4R)，N7-(1R.3R.4S)，N7-(1S.3R.4R)，N7-(1R.3S.4R)和N7，纯化水，乙腈，TFA
反相色谱法：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％TFA为流动相A；以乙腈为流动相B，流速为每分钟1.0ml；检测波长为254nm，按表2进行梯度洗脱。
表2
取N7-(1R.3R.4R)，N7-(1R.3R.4S)，N7-(1S.3R.4R)，N7-(1R.3S.4R)和N7适量，用甲醇溶解，配制成浓度为0.2mg/ml的溶液。分别取上述N7-(1R.3R.4R)，N7-(1R.3R.4S)，N7-(1S.3R.4R)，N7-(1R.3S.4R)和N7溶液等量进行混合均匀后取20μl注入液相色谱仪进行分析，得图谱3。
手性色谱法
仪器：戴安液相色谱仪
泵：P680
自动进样器：WPS3000
检测器：UVD3400
试药：N7，N7-(1R.3S.4R)，正己烷，乙醇
用三(3，5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯直链为填充剂的AD-H手型色谱柱进行分析；以正己烷∶无水乙醇＝97∶3为流动相，设定柱温为35℃，流速为每分钟0.7ml/ml；检测波长为254nm。
取N7-(1R.3S.4R)和N7用甲醇溶解制成浓度为0.2mg/ml的溶液。分别取上述N7、N7-(1R.3S.4R)溶液等量进行混合均匀后，取20μl注入液相色谱仪，进行检测分析，如图4所示。
实施例4
采用反相色谱法结合手性色谱法对中间体N7进行检测分析。
反相色谱法：
仪器：戴安液相色谱仪
泵：P680
自动进样器：WPS3000
检测器：UVD3400
试药：N7-(1R.3R.4R)，N7-(1R.3R.4S)，N7-(1S.3R.4R)，N7-(1R.3S.4R)和N7，纯化水，乙腈。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以乙腈∶水＝85∶15为流动相，设定柱温为30℃，流速为1.0ml/min；检测波长为254nm，按表3进行梯度洗脱。
表3
精密取N7-(1R.3R.4R)，N7-(1R.3R.4S)，N7-(1S.3R.4R)，N7-(1R.3S.4R)和N7适量，配制成浓度适宜的溶液，取上述溶液混样20μl进样。
其中所述的手性色谱法与实施例3中的方法一致，这里不再赘述。
实施例5
采用反相色谱法结合手性色谱法对中间体N8进行检测分析。
反相色谱法
仪器：戴安液相色谱仪
泵：P680
自动进样器：WPS3000
检测器：UVD3400
试药：N8-(1R.3R.4S)，N8-(1R.3R.4R)N8-(1S.3R.4R)，N8-(1R.3S.4R)和N8，磷酸，纯化水，乙腈
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以0.1％磷酸为流动相A；以乙腈为流动相B，设定柱温为25℃，流速为1.0ml/min；检测波长为254nm，按表4进行梯度洗脱。
表4
取N8-(1R.3R.4S)、N8-(1R.3R.4R)、N8-(1S.3R.4R)，N8-(1R.3S.4R)和N8适量，用甲醇溶解，配制成浓度为0.2mg/ml的溶液，再分别取上述等量的溶液进行混合均匀，取20μl注入液相色谱仪进行检测分析，得色谱图，如图5所示。
手性色谱法
仪器：戴安液相色谱仪
泵：P680
自动进样器：WPS3000
检测器：UVD3400
试药：N8-(1R.3S.4R)和N8，正庚烷，乙醇
用三(3，5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯直链为填充剂的AD-H手型色谱柱；以正庚烷∶无水乙醇＝85∶15为流动相，流速为每分钟0.7ml/ml；检测波长为254nm。
称取N8和N8对映异构体N8-(1R.3S.4R)适量，用甲醇溶解配制成浓度0.2mg/ml的溶液，再取上述配制好的溶液等量进行均匀混合后，取20μl注入液相色谱仪进行检测分析，得色谱图，如图6所示，其中N8和其对映异构体分离度能达到1.5。
实施例6
采用反相色谱法结合手性色谱法对恩替卡韦进行检测分析。
反相色谱法
仪器：戴安液相色谱仪
泵：P680
自动进样器：WPS3000
检测器：UVD3400
试药：恩替卡韦，恩替卡韦-(1R.3R.4S)，恩替卡韦-(1R.3R.4R)，恩替卡韦-(1S.3R.4R)，纯化水，乙腈
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以乙腈-水(3∶97)为流动相A；以乙腈为流动相B，流速为1.0ml/min；检测波长为254nm，按表5进行梯度洗脱。
表5
称取恩替卡韦和恩替卡韦异构体恩替卡韦-(1R.3R.4S)，恩替卡韦-(1R.3R.4R)，恩替卡韦-(1S.3R.4R)适量，用流动相A：甲醇(80∶20)制成浓度分别为0.2mg/ml，0.2ng/ml，0.2ng/ml和0.2ng/ml的混合溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪进行检测分析，得色谱图，如图7所示。
手性色谱法
仪器：戴安液相色谱仪
泵：P680
自动进样器：WPS3000
检测器：UVD3400
试药：恩替卡韦，恩替卡韦-(1R.3S.4R)，恩替卡韦-(1R.3R.4S)，恩替卡韦-(1R.3R.4R)，恩替卡韦-(1S.3R.4R)
用三(3，5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯直链为填充剂的AD-H手性色谱柱；以正庚烷∶无水乙醇∶无水甲醇＝70∶25∶5(0.1％)为流动相，流速为0.7ml/min；检测波长为254nm。
称取恩替卡韦和恩替卡韦异构体适量，用无水乙醇溶解配制成浓度0.2mg/ml的溶液，再取上述配制好的溶液等量进行均匀混合后，取20μl注入液相色谱仪进行检测分析，得手性色谱法谱图。
实施例7
采用反相色谱法结合手性色谱法对恩替卡韦进行检测分析。
所述的方法与实施例6中的方法一致，其区别在于所用的试药为恩替卡韦样品，配制成浓度0.2mg/ml的溶液，取20μl注入液相色谱仪，分别进行反相色谱分析和手性色谱分析，所述的手性色谱图如图8所示。
实施例8
采用反相色谱法结合手性色谱法对N5进行检测分析，所述的分析方法与实施例1的方法一致，其区别在于手性色谱法中所述的手性色谱柱为DaicelCHIRALPAKAD、Daicel CHIRALPAK AD-H、CHIRALPAK IC、AD-H中的一种进行分析检测。
实施例9
采用反相色谱法结合手性色谱法对N5进行检测分析，所述的分析方法与实施例2的方法一致，其区别在于手性色谱法中所述的手性色谱柱为DaicelCHIRALPAKAD、Daicel CHIRALPAK AD-H、CHIRALPAK IC、AD-H中的一种进行分析检测。
实施例10
采用反相色谱法结合手性色谱法对N7进行检测分析，所述的分析方法与实施例3的方法一致，其区别在于手性色谱法中所述的手性色谱柱为DaicelCHIRALPAKAD、Daicel CHIRALPAK AD-H、CHIRALPAK IC、AD-H中的一种进行分析检测。
实施例11
采用反相色谱法结合手性色谱法对N8进行检测分析，所述的分析方法与实施例4的方法一致，其区别在于手性色谱法中所述的手性色谱柱为DaicelCHIRALPAKAD、Daicel CHIRALPAK AD-H、CHIRALPAK IC、AD-H中的一种进行分析检测。
从上述实施例中的反相色谱法结合手性色谱法可以很好的分离出各异构体的杂质的含量情况，所以利用本发明的检测方法，能够恩替卡韦合成过程中的中间体及其原料和最终产品的质量控制，实现了从源头控制产品质量的要求。从图1中可以看出，N5各异构体都能够很好的分离开，除了N5与N5-(2S.3R.5R)的出峰重叠在一起，不能分离开，而结合本发明所述的手性色谱法检测分析后，则能使其所有的异构体的含量情况都区分开来。从图2的谱图中就可以看的出N5与N5-(2S.3R.5R)的出峰都能够很好的分离。表6是图1中各异构体的出峰情况。
表6：
从图2中可以看出，N5与N5-(2S.3R.5R)的出峰情况，具体数据如表7所示。
表7：
所以利用本发明的检测方法，能够有效的控制N5及其异构体的含量情况，从而实现了有效控制其他异构体杂质的含量。
从图3可以看出，虽然异构体杂质N7-(1R，3R，4R)和N7-(1R，3R，4S)保留时间一致，但是杂质N7-(1S，3R，4R)，N7-(1R，3R，4R)和N7-(1R，3R，4S)均不干扰主峰的纯度，所以认为该方法能有效分离N7非对映异构体杂质。图3中各峰的出峰情况如表8所示。
表8：
结合本发明所述的手性色谱法检测分析后，则能使其所有的异构体的含量情况都区分开来。图4是利用手性色谱法的分析谱图，从图中可以看出，N7和其对映异构体N7-(1R.3S.4R)也能够很好的分离开，图4的出峰情况见表9。所以也能够将N7与其异构体区分开。从而对中间体N7实现了有效的控制，达到了控制其异构体杂质的含量。
表9
从图5可以看出，N8-(1R.3R.4S)，N8-(1R.3R.4R)，N8-(1S.3R.4R)均能和主峰分离，而N8和其对映异构体N8-(1R.3S.4R)保留时间一致。具体的数据见表10所示。
表10：
而针对N8和其对映异构体N8-(1R.3S.4R)保留时间一致，利用本发明的方法，就能实现有效的分离，从图6中的谱图就可以看出，N8和其对映异构体N8-(1R.3S.4R)能够有效的分离开。图6中N8及其对映异构体的出峰情况见表11。
表11
从图7中可以看出，图谱显示非对映异构体和恩替卡韦的出峰顺序依次为恩替卡韦-(1S.3R.4R)，恩替卡韦，恩替卡韦-(1R.3R.4S)，恩替卡韦-(1R.3R.4R)，相邻峰间的分离度分别为2.08，3.45和6.50。对映异构体和主峰重合，如表12所示：
表12
其中异构体A，B，C分别为恩替卡韦-(1S.3R.4R)，恩替卡韦-(1R.3R.4S)，恩替卡韦-(1R.3R.4R)。研究显示，在该方法中，互为对映异构体的物质共流出，该方法能控制产品中可能存在的(1S.3R.4R)-恩替卡韦，(1R.3S.4S)-恩替卡韦；(1R.3R.4S)-恩替卡韦，(1S.3S.4R)-恩替卡韦；(1R.3R.4R)-恩替卡韦，(1S.3S.4S)-恩替卡韦6个非对映异构体杂质，而不能检测出其对映异构体的情况，利用本发明的方法则能检测出其对映异构体的含量情况，具体如图8和表13所示，从图中还可以看出，恩替卡韦对映异构体和主峰分离度为6.89。方法经验证灵敏可靠，不受其他杂质干扰，能检验产品中存在的微量对映异构体杂质。
表13
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (9)
1.一种控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，该方法是采用反相色谱法结合手性色谱法一起检测分析；所述的反相色谱法是采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以水相为流动相A，以乙腈为流动相B；所述的手性色谱柱是采用以三(3，5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯直链为填充剂的手性色谱柱，以低级烷烃-低级醇为流动相。
2.根据权利要求1所述的一种控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，其特征在于：所述的水相为乙腈-水缓冲液、磷酸缓冲液、TFA缓冲液或水中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的一种控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，其特征在于：所述的乙腈-水缓冲液乙腈与水的体积比为1～5∶99∶95。
4.根据权利要求2所述的一种控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，其特征在于：所述的磷酸缓冲液为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸中的或几种。
5.根据权利要求2或4所述的一种控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，其特征在于：所述的磷酸缓冲液的质量分数为0.01％～0.5％。
6.根据权利要求2所述的一种控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，其特征在于：所述的TFA的质量分数为0.01％～0.5％。
7.根据权利要求1所述的一种控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，其特征在于：所述的手性色谱柱为Daicel CHIRALPAKAD、Daicel CHIRALPAK AD-H、CHIRALPAK IC、AD-H中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，其特征在于：所述的低级烷烃为正庚烷、正己烷、正丁烷或正戊烷中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的一种控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法，其特征在于：低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种。
Priority Applications (1)
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