CN105044231A - 一种分离测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物有关物质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物Olanzapine？pamoate的有关物质及含量的方法，该方法以辛烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相，可以定量测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质的含量，从而有效控制奥氮平双羟萘酸盐一水合物的质量。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体而言，涉及一种奥氮平双羟萘酸盐一水合物的质量控制方法，尤其涉及奥氮平双羟萘酸盐一水合物有关物质和含量的检测方法。
背景技术
奥氮平双羟萘酸盐一水合物注射液是一种长效的抗精神病药，它结合了双羟萘酸和非典型抗精神病药奥氮平，能够将药效最长持续至四周。奥氮平双羟萘酸盐一水合物化学名为2-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepine4,4’-methylenebis(3-hydroxy-2-naphthoate)hydrate，分子式为C41H39N4O6S。奥氮平双羟萘酸盐一水合物结构式为：
。
在该化合物的合成过程中，有几步重要的中间体可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量，在药物储存和运输过程中也可能会产生一些降解物质，这些中间体和降解物即药物质量控制中的有关物质，对于该化合物主要控制的有关物质有3个，有关物质1：4-2-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepine；有关物质2：5-Methyl-2-((2-nitrophenyl)amino)-3-thiophenecarbonitrile；有关物质3：2-Methyl-10H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4[5H]-one。结构式分别为：
。
对于奥氮平双羟萘酸盐一水合物在合成、储存和运输过程中引入的杂质，在原料药中是需要进行质量控制的，因此，实现奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质的分离，在奥氮平双羟萘酸盐一水合物的质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明人通过大量实验摸索了一种分离奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质，并测定其化学纯度的方法，保证奥氮平双羟萘酸盐一水合物的质量可控。
本发明所述的一种测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物有关物质的方法，是采用辛硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相；
上述所说的色谱柱以辛硅烷键合硅胶为填充剂，选自Phenomenex、Kromasil和Apollo等品牌的色谱柱。
上述所说的有机相来自以下化合物：甲醇、乙腈，优选乙腈。
上述所说的缓冲盐可为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠或庚烷磺酸钠、辛烷磺酸钠，优选十二烷基硫酸钠。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1）取奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质样品适量，分别用0.2%氨水：乙腈（1：1）溶解样品，配制成每1mL含奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质0.1～1.5mg的样品溶液；
2）设置流动相流速为0.5～1.5mL/min，检测波长为205~280nm；
3）流动相A为25~35mmol/L十二烷基硫酸钠，用磷酸调pH至2.5~4.0；
流动相B为乙腈或甲醇：十二烷基硫酸钠缓冲液-7：3；
4）取1）的样品溶液10~50μL注入液相色谱仪，完成奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质的分离测定。其中：
高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津高效液相色谱仪：
LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp
色谱柱：C8（Phenomenex，250×4.6mm，5μm）
流动相：A：30mmol/L十二烷基硫酸钠（pH2.5）
B：乙腈：十二烷基硫酸钠缓冲液-7：3
流速：1.5mL/min
检测波长：220nm
进样体积：10μL
洗脱梯度：
| 时间（min） | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 55 | 45 |
| 10 | 55 | 45 |
| 20 | 30 | 70 |
| 35 | 30 | 70 |
| 36 | 55 | 45 |
| 45 | 55 | 45 |
本发明采用C8（Phenomenex，250×4.6mm，5μm）色谱柱，能够有效分离奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质。本发明解决了奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质的分离和含量测定问题，从而确保了奥氮平双羟萘酸盐一水合物原料药的质量可控（结果见附图1～7）。
附图说明
图1为实施例1时的奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质HPLC图；
图2为实施例1时的奥氮平双羟萘酸盐一水合物HPLC图；
图3为实施例2时的奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质HPLC图；
图4为实施例2时的奥氮平双羟萘酸盐一水合物的HPLC图；
图5为实施例3时的奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质HPLC图；
图6为实施例3时的奥氮平双羟萘酸盐一水合物的HPLC图。
图7为实施例3时的溶剂HPLC图；
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实验的范围。
实施例1
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：C8（Phenomenex，250×4.6mm，5μm）；
流动相：A：乙腈：8mmol/L十二烷基硫酸钠（pH2.5）-45：55
B：乙腈：8mmol/L十二烷基硫酸钠（pH2.5）-7:3
流速：1.5mL/min
检测波长：220nm
进样体积：10μL
洗脱梯度：
| 时间（min） | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 100 | 0 |
| 15 | 100 | 0 |
| 30 | 0 | 100 |
| 35 | 0 | 100 |
| 37 | 100 | 0 |
| 45 | 100 | 0 |
实验步骤
取奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质适量，分别用0.2%氨水：乙腈-1：1溶解样品，配制成含奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质约0.5mg/mL的样品溶液。按上述条件进行液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1~2，图1中保留时间8.728min的色谱峰为奥氮平双羟萘酸盐一水合物，其余色谱峰为其各有关物质的色谱峰；图2中保留时间8.747min的色谱峰为奥氮平双羟萘酸盐一水合物。
实施例2
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：C8（Phenomenex，250×4.6mm，5μm）；
流动相：A：30mmol/L十二烷基硫酸钠（pH2.5）
B：乙腈：30mmol/L十二烷基硫酸钠（pH2.5）-7:3
流速：1.5mL/min
检测波长：220nm
进样体积：10μL
洗脱梯度：
| 时间（min） | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 55 | 45 |
| 10 | 55 | 45 |
| 20 | 15 | 85 |
| 30 | 15 | 85 |
| 35 | 55 | 45 |
| 45 | 55 | 45 |
实验步骤
取奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质适量，分别用0.2%氨水：乙腈-1：1溶解样品，配制成含奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质约0.5mg/mL的样品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图3~4，图3中保留时间为19.624min为奥氮平的色谱峰、23.460min为双羟萘酸色谱峰，其余色谱峰为奥氮平双羟萘酸盐一水合物各有关物质的色谱峰；图4中保留时间19.896min为奥氮平的色谱峰、23.718min为双羟萘酸色谱峰。
实施例3
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：C8（Phenomenex，250×4.6mm，5μm）；
流动相：A：30mmol/L十二烷基硫酸钠（pH2.5）
B：乙腈：30mmol/L十二烷基硫酸钠（pH2.5）-7:3
流速：1.5mL/min
检测波长：220nm
进样体积：10μL
洗脱梯度：
| 时间（min） | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 55 | 45 |
| 10 | 55 | 45 |
| 20 | 30 | 70 |
| 35 | 30 | 70 |
| 36 | 55 | 45 |
| 45 | 55 | 45 |
对上述奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质分析方法的以下项目进行了验证：
1、系统适用性试验
在上述确定的色谱条件下，取奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质适量，分别用0.2%氨水：乙腈-1：1溶解样品，配制成含奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质约0.5mg/mL的样品溶液；另取0.2%氨水：乙腈-1：1作为空白溶剂。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图5~7，图7为溶剂色谱图；图5中保留时间21.431min为奥氮平的色谱峰、27.850min为双羟萘酸色谱峰，其余色谱峰为奥氮平双羟萘酸盐一水合物各有关物质的色谱峰，由图可以看出，奥氮平双羟萘酸盐一水合物与其有关物质能够达到基线分离，符合中国药典的要求；图6中保留时间21.412min为奥氮平的色谱峰，27.812min为双羟萘酸色谱峰，可以看出在该条件下奥氮平双羟萘酸盐一水合物与其有关物质之间分离度符合要求，同时，各物质峰纯度和单点阈值均符合要求。
2、专属性
取奥氮平双羟萘酸盐一水合物样品适量，分别于各苛刻条件下进行破坏试验，考察破坏产物与主成分峰的分离情况。
酸破坏：取本品适量（约含奥氮平双羟萘酸盐一水合物5mg），精密称定，置于10mL试管中，加1mol/L盐酸1mL，80℃放置1h，加1mol/L氢氧化钠溶液中和至中性，加0.2%氨水：乙腈-1：1溶解并稀释至刻度，摇匀。
碱破坏：取本品适量（约含奥氮平双羟萘酸盐一水合物5mg），精密称定，置于10mL试管中，加1mol/L氢氧化钠1mL，室温放置1h，加1mol/L盐酸溶液中和至中性，加0.2%氨水：乙腈-1：1溶解并稀释至刻度，摇匀。
氧化破坏：取本品适量（约含奥氮平双羟萘酸盐一水合物5mg），精密称定，置于10mL试管中，加1%双氧水1mL，放置1h，加0.2%氨水：乙腈-1：1溶解并稀释至刻度，摇匀。
高温破坏：取本品适量（约含奥氮平双羟萘酸盐一水合物5mg），精密称定，置于10mL试管中，置于60℃烘箱中放置15天，加0.2%氨水：乙腈-1：1溶解并稀释至刻度，摇匀。
光照破坏：取本品适量（约含奥氮平双羟萘酸盐一水合物5mg），精密称定，置于10mL试管中，在4500±500LUX放置10天，加0.2%氨水：乙腈-1：1溶解并稀释至刻度，摇匀。
取各破坏条件下的样品，照有关物质的液相条件进样，记录色谱图。结果可见，本品用于各破坏条件下生成的杂质峰均能与主成分峰分离良好。本品在各破坏条件下所生成的杂质均不大，且降解的杂质峰均在检测波长220nm附近有较大的吸收。
3、溶液稳定性
取奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质的供试液，分别于0、2、4、6、8、10、12、24小时进样，考察样品定量测定时溶液的稳定性，由结果可见，本溶液在24小时内稳定。
4、耐用性
由于上述确定的色谱条件为梯度洗脱，并确定了相应的流速、柱温、流动相pH和色谱柱型号，故将这些条件作相应的微调，考察色谱条件的耐用性。
流速变化在±0.1mL/min范围内，奥氮平双羟萘酸盐一水合物其有关物质的峰形没有变化，但保留时间有相应的前移和后移；柱温变化在±5℃范围内，各物质的峰形和保留时间均无较大变化；流动相的pH变化在±0.2范围内，各物质的峰形和保留时间也无较大变化；色谱柱的耐用性考察中，Apollo色谱柱分析时出峰较慢，但未影响各物质的峰纯度和分离度，Kromasil色谱柱分析时，各物质保留时间和分离度无明显变化，各物质峰纯度和分离度均符合要求。
5、定量限和检测限
取奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质各适量，精密称定，0.2%氨水：乙腈-1：1分别溶解各样品配成相应的供试液，再精密量取供试液适量，逐级稀释，进样考察。各物质定量限和检测限数据如下表所示：
| 项目 | 奥氮平 | 双羟萘酸 | 有关物质1 | 有关物质2 | 有关物质3 |
| 定量限(ng/mL) | 2.06 | 1.65 | 1.86 | 1.98 | 1.89 |
| 检测限(ng/mL) | 0.82 | 0.65 | 0.74 | 0.78 | 0.76 |
Claims (9)
1.一种测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物有关物质的方法，其特征在于：采用反相高效液相色谱法，辛烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例缓冲盐溶液-有机相为流动相。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自Phenomenex、Kromasil和Apollo品牌。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的有机相为甲醇或乙腈。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的缓冲盐为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠或庚烷磺酸钠、辛烷磺酸钠。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的缓冲盐溶液pH为2.0~4.0。
6.根据权利要求4所述的分离测定方法，所说的缓冲盐优选十二烷基硫酸钠。
7.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于：
1）取奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质样品适量，分别用乙腈：0.2%氨水（1：1）溶解样品，配制成每1mL含奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质0.1～1.5mg的样品溶液；
2）设置流动相流速为0.5～1.5mL/min，检测波长205~280nm；
3）流动相A为20~35mmol/L十二烷基硫酸钠缓冲液，用磷酸调pH至2.0~4.0；
流动相B为乙腈或甲醇：十二烷基硫酸钠缓冲液-7：3
流动相的洗脱梯度设置如下：
4）取1）的样品溶液10~50μL注入液相色谱仪，完成奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质的分离测定。
8.根据权利要求7所述的测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物有关物质和含量的方法，其特征在于：缓冲盐为30mmol/L十二烷基硫酸钠溶液，流动相用磷酸调pH至2.5；流动相B为乙腈：十二烷基硫酸钠缓冲液-7：3。
9.根据权利要求7所述的测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物有关物质和含量的方法，其特征在于：色谱柱为C8，5μm，250×4.6mm（I.D.），流速为1.5mL/min，检测波长为220nm，柱温：35℃。
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Denomination of invention: A method for separating and determining substances related to olanzapine dihydroxynaphthalate monohydrate Granted publication date: 20220913 Pledgee: Sanya Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: AVENTIS PHARMA (HAINAN) Co.,Ltd. Registration number: Y2024980014810 |
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