CN102276592A - 一种奥氮平有关物质及其制备方法、分析方法 - Google Patents

一种奥氮平有关物质及其制备方法、分析方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种奥氮平有关物质及其制备方法、分析方法，其结构式如下，其制备方法是将奥氮平乙醇重结晶母液浓缩，经硅胶柱层析分离得到。此外，本发明提供了一种该奥氮平有关物质的高效液相色谱分析方法，采用反相C18色谱柱，检测波长为220～280nm，流速为0.5～1.0ml/min，柱温为25～30℃，以甲醇和0.3％三乙胺再用冰乙酸调pH至3.50～4.20的水相为流动相进行梯度洗脱，可同时分析该奥氮平有关物质及其它7个有关物质，任意两个化合物的分离度均大于2.0，托尾因子均为1.0～1.5，塔板数均大于5000，精密度RSD均小于2.0％，适用于奥氮平的制备工艺及产品的质量控制，达到国内外药典要求。

Description

一种奥氮平有关物质及其制备方法、分析方法
技术领域
本发明属于医药制备和药物分析领域，涉及奥氮平的一种有关物质及其制备方法、用高效液相色谱分析的方法。
背景技术
奥氮平(Olanzapine)，化学名为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓。按干燥品计算，含C17H20N4S不低于98.0％，奥氮平为黄色结晶粉末，无臭，在丙酮或氯仿中略溶，在甲醇中极微溶解，在水中几乎不溶，结构式如下。
Figure BDA0000068998560000011
Rao RN等人分离并表征了四种奥氮平有关物质：1、2、3、5，结构式如下(Journal ofSeparation Science，2008，31，107-118)；Poornachander T等人报道了四种奥氮平有关物质并分别进行了制备和结构表征：4、6、7、8，结构式如下(ARKIVOC，2008，xi，195-201)。
Figure BDA0000068998560000012
结合文献资料和本奥氮平制备工艺，奥氮平合成中间体有三个：2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈(I)、2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(II)、4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐(III)(Journal of Separation Science，2008，31，107-118)，结构式如下。
Figure BDA0000068998560000021
本奥氮平制备工艺可能引入的有关物质有：2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(1)、2-甲基-4-(4-甲基-N-氧代-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(2)、二聚-2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(3)、2-甲基-4-氧代-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(4)。
有关物质的种类和含量，直接关系到药品的质量和安全性。在同一色谱条件下各种有关物质的同时检测与分析，对药品原料药、制剂生产过程和产品质量控制具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种有关物质及其制备方法、用高效液相色谱分析的方法。
所述的奥氮平的一种有关物质，1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮，其结构式如下：
所述的奥氮平的一种有关物质，1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮，其X-射线单晶衍射数据如下：
Figure BDA0000068998560000023
Figure BDA0000068998560000031
原子位置参数或等效位移参数如下：
Figure BDA0000068998560000032
Figure BDA0000068998560000051
键长如下：
Figure BDA0000068998560000052
Figure BDA0000068998560000071
键角如下：
Figure BDA0000068998560000081
Figure BDA0000068998560000091
所述的奥氮平的一种有关物质，1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮，其X-射线单晶结构如下：
Figure BDA0000068998560000101
所述的奥氮平的一种有关物质，1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮的理化性质为：分子式为C12H10N2OS，分子量为230.28，白色针状固体，熔点为168.2～170.7℃，溶于乙醇、二氯甲烷、甲醇，几乎不溶于水。
所述的奥氮平的一种有关物质，其制备方法为：4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌嗪回流反应，反应结束后减压蒸馏回收过量的N-甲基哌嗪得奥氮平固体粗品，用乙醇水溶液重结晶，过滤干燥得奥氮平产品，再用乙醇重结晶精制；将奥氮平乙醇重结晶母液浓缩，经硅胶柱层析分离，收集用薄层色谱检测Rf为0.5的流出液，展开剂为二氯甲烷-甲醇-二乙胺95∶5∶0.5，浓缩得该有关物质。
另外，本发明提供了一种高效液相色谱法分析所述的奥氮平有关物质，该方法以甲醇为有机相采用梯度洗脱进行分析，可科学、有效、便捷、廉价地实现1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和其它7个有关物质的同时检测，为奥氮平的制备过程及产品的质量控制提供了一种可靠的方法，色谱条件如下：
分析柱：反相C18色谱柱；
检测波长：220～280nm；
流速：0.5～1.0ml/min；
柱温：25～30℃；
有机相：甲醇；
水相：0.3％三乙胺，再用冰乙酸调pH至3.50～4.20；
甲醇和水相的比例为：10％～90％∶90％～10％。
所述的高效液相色谱分析方法，检测波长选254nm，梯度洗脱方式如下：
Figure BDA0000068998560000111
采用该高效液相色谱分析方法能有效地同时检测1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和其它7个奥氮平有关物质，其它7个有关物质为：2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(1)、2-甲基-4-(4-甲基-N-氧代-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(2)、2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈(I)、4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐(III)、二聚-2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(3)、2-甲基-4-氧代-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(4)、2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(II)。
本发明的有益效果是任意两个化合物的分离度均大于2.0，托尾因子均为1.0～1.5，塔板数均大于5000，精密度RSD均小于2.0％，适用于奥氮平的制备工艺及产品的质量控制，达到国内外药典要求。
附图说明
图1奥氮平的高效液相色谱图。
图2奥氮平和8个有关物质的高效液相色谱图。
具体实施例
下面以实施例进一步解释本发明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。
实施例1奥氮平的制备和精制
向250ml三口瓶中加入4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐20.00g(0.075mol)、N-甲基哌嗪62.34g(0.62mol)，通氮气并搅拌，加热至回流反应2h。降温，减压蒸馏回收75％以上过量的N-甲基哌嗪得奥氮平固体粗品。
向三口烧瓶中加入60ml乙醇，加热至回流使固体全溶，再在搅拌下将溶解奥氮平的乙醇溶液倒入600ml水中，析出黄色粉末固体，过滤干燥得奥氮平产品23.37g，收率99.7％，纯度99.0％(HPLC)。
奥氮平的精制：将23.37g奥氮平产品转移入500ml单口瓶中，加入280ml乙醇，搅拌，加热至回流使产品全溶。向体系加入0.03g活性炭和0.03g硅藻土，回流脱色处理15min，过滤，滤液冷至室温析晶，过滤干燥得黄色晶体粉末16.76g，收率71.7％，纯度99.7％(HPLC)，HPLC谱图见图1。
实施例2奥氮平有关物质1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮的制备
将实施例1得到的奥氮平乙醇重结晶母液浓缩得褐色粉末7.00g，用6.20g硅胶拌匀；采用硅胶柱层析，干法上样，以二氯甲烷-甲醇98∶2为洗脱剂洗脱，二氯甲烷-甲醇-二乙胺95∶5∶0.5为展开剂用薄层色谱检测流出液；将Rf为0.5的流出液合并后浓缩，以二氯甲烷-甲醇97∶3为洗脱剂进行柱层析纯化，浓缩得白色针状固体0.22g。此化合物结构经X-射线单晶衍射确定，单晶结构见上。
实施例3奥氮平和8个有关物质的高效液相色谱分析
8个有关物质为：2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(1)、2-甲基-4-(4-甲基-N-氧代-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(2)、2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈(I)、4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐(III)、二聚-2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(3)、2-甲基-4-氧代-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓(4)、1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮(5)、2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(II)，结构式如下。
Figure BDA0000068998560000121
仪器与分析条件-日本分光JASCO HPLC系统，包括：PU-1580双泵、UV-1575紫外检测器、Borwin色谱工作站、AS-1559自动进样器、CBL 1690柱温箱。分析柱为SHISEIDO C18(4.6mm×250mm，5μm)，检测波长为254nm，流速为1.0ml/min，柱温为30℃，有机相为甲醇，水相为0.3％三乙胺再用冰乙酸调pH至3.73，梯度洗脱方式为：0分钟～5分钟内水相和甲醇比例为64％∶36％，5分钟～20分钟内水相和甲醇的比例为64％∶36％→40％∶60％，20分钟～40分钟内水相和甲醇比例为40％∶60％，40分钟～49分钟内水相和甲醇的比例为40％∶60％→64％∶36％。
实验步骤
精密称取奥氮平和8个有关物质，用稀释液(甲醇∶水36∶64)溶解并定容，配成含奥氮平200μg/ml和各有关物质4ug/ml的混合溶液作为供试品溶液。按上述条件进行高效液相分析，进样20μl，色谱图见图2。
结果显示，保留时间为10.025min的色谱峰为奥氮平峰，其余为8个有关物质的色谱峰，在上述分析条件下奥氮平和8个有关物质达到良好的分离，分离度均大于2.0。
实施例4分析方法线性试验
精密称取奥氮平和8个有关物质，用稀释液(甲醇∶水36∶64)溶解并定容，分别配成含奥氮平50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml、280μg/ml、320μg/ml和各有关物质0.05μg/ml、0.1μg/ml、0.2μg/ml、0.5μg/ml、1.0μg/ml、2.0μg/ml的溶液，摇匀，按实施例3的分析条件分别进样20μl，记录色谱图，以各物质浓度为横坐标，对应峰面积为纵坐标，进行线性回归得回归方程，结果如下。
表1线性试验结果
Figure BDA0000068998560000131
结果表明，奥氮平在50～320μg/ml线性关系良好，r2＝0.9998；8个有关物质在0.05/0.1～1.0μg/ml线性关系良好，r2＞0.9985。
实施例5分析方法回收率试验
精密称取奥氮平和8个有关物质，用稀释液(甲醇∶水36∶64)溶解并定容，分别配成含奥氮平100μg/ml、200μg/ml、300μg/ml和各有关物质为2μg/ml、4μg/ml、6μg/ml的溶液，摇匀，按实施例3的分析条件分别进样20μl，记录色谱图，计算回收率。结果如下，表明该方法准确度良好。
表2回收率试验结果
Figure BDA0000068998560000141
实施例6分析方法精密度试验
取实施例3含奥氮平200μg/ml和8个有关物质4μg/ml的供试品溶液按实施例3的分析条件进样20μl，连续6次，计算各物质的峰面积RSD，结果如下。
表3精密度和检测限、定量限试验结果
Figure BDA0000068998560000142
结果表明，奥氮平和8个有关物质峰面积的RSD均小于2.0％，该仪器和色谱条件精密度良好。
实施例7分析方法检测限和定量限试验
奥氮平和8个有关物质的溶液经连续稀释，按实施例3的分析条件进样20μl，记录色谱图，测定各物质峰高S和噪声峰高N；当S/N＝3时该浓度确定为检测限，当S/N＝10时该浓度确定为定量限，试验结果见表3。
结果表明，奥氮平检测限为0.4ng/ml，8个有关物质检测限均小于34ng/ml，该仪器和色谱条件灵敏度高。
实施例8三批奥氮平原料有关物质的测定
仪器与分析条件-日本分光JASCO HPLC系统，包括：PU-1580双泵、UV-1575紫外检测器、Borwin色谱工作站、AS-1559自动进样器、CBL 1690柱温箱。分析柱为Agilent TC-C18(4.6mm×250mm，5μm)，检测波长为254nm，流速为0.8ml/min，柱温为25℃，有机相为甲醇，水相为0.3％三乙胺再用冰乙酸调pH至3.72，梯度洗脱方式为：0～5分钟内水相和甲醇比例为64％∶36％，5～20分钟内水相和甲醇的比例为64％∶36％→40％∶60％，20～40分钟内水相和甲醇比例为40％∶60％，40～49分钟内水相和甲醇比例为40％∶60％→64％∶36％。
实验步骤
分别精密称三批奥氮平原料25mg置于25ml容量瓶中，用甲醇溶解并定容；再从中精密量取2ml于10ml容量瓶中，用稀释液(甲醇∶水36∶64)稀释并定容，摇匀，作为三批供试品溶液。
依次取三批供试品溶液，按上述色谱条件进行高效液相分析，分别进样20μl，记录色谱图，测定结果见表4。
表4三批奥氮平原料的有关物质测定结果
Figure BDA0000068998560000151
结果显示，三批奥氮平原料中单一有关物质含量均低于0.1％，总杂质含量低于1.0％，有关物质含量满足原料药要求。

Claims (7)

1.一种奥氮平有关物质，其特征在于，该化合物为1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮，结构式如下：
Figure FDA0000068998550000011
2.如权利要求1所述的奥氮平有关物质，其特征在于，其X-射线单晶结构如下：
Figure FDA0000068998550000012
3.权利要求1或2所述奥氮平有关物质的制备方法，其特征在于，4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌嗪回流反应，反应结束后减压蒸馏回收过量的N-甲基哌嗪得奥氮平固体粗品，用乙醇水溶液重结晶，过滤干燥得奥氮平产品，再用乙醇重结晶精制；将奥氮平乙醇重结晶母液浓缩，经硅胶柱层析分离，收集用薄层色谱检测Rf为0.5的流出液，展开剂为二氯甲烷-甲醇-二乙胺95∶5∶0.5，浓缩得该有关物质。
4.一种用高效液相色谱分析权利要求1或2所述奥氮平有关物质的方法，同时分析奥氮平其它7个有关物质，其特征在于，色谱条件如下：
分析柱：反相C18色谱柱；
检测波长：220～280nm；
流速：0.5～1.0ml/min；
柱温：25～30℃；
有机相：甲醇；
水相：0.3％三乙胺，再用冰乙酸调pH至3.50～4.20；
甲醇和水相的比例为：10％～90％∶90％～10％。
5.如权利要求4所述的分析方法，其特征在于，检测波长选254nm，梯度洗脱方式如下：
6.如权利要求4所述的分析方法，其特征在于，将奥氮平用甲醇溶解并定容，取定容后的溶液用甲醇∶水为36∶64的稀释液进行稀释，配成1ml含奥氮平0.2mg的溶液；检测，记录谱图，完成奥氮平有关物质的分析。
7.如权利要求5所述的分析方法，其特征在于，将奥氮平用甲醇溶解并定容，取定容后的溶液用甲醇∶水为36∶64的稀释液进行稀释，配成1ml含奥氮平0.2mg的溶液；检测，记录谱图，完成奥氮平有关物质的分析。
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