CN104020239B - 通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法 - Google Patents

通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，采用以下方式：色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以醋酸铵溶液-甲醇为流动相，检测波长210～310nm，柱温20～45℃，流动相速度0.5～2.0mL/min，其中醋酸铵溶液为含体积分数0.1%的氨水，用乙酸调节pH值至6.5～8.5；样品溶液配制：采用极性溶剂分别配制含雷贝拉唑钠及其杂质各0.05～0.5 mg/mL的溶液；测定：将溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。利用本发明的方法可以准确的进行原料药雷贝拉唑钠及其制剂的有关物质的定量分析，从而保证了雷贝拉唑钠及其制剂的质量可控性。

Description

通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法。
背景技术
雷贝拉唑钠(Sodium Reheprazole)是第二代质子泵抑制剂，其通过特异性地抑制H+/K+-ATP酶系统的作用而抑制胃酸分泌。临床上适用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎和胃泌素瘤。雷贝拉唑钠由日本卫材公司研发，于1997年在日本上市，剂型为肠溶片。目前在全世界21个国家上市，中国也有多家公司生产雷贝拉唑钠肠溶片、肠溶胶囊两种剂型。注射用雷贝拉唑钠为印度Cadila制药有限公司于2004年5月在印度首次批准上市，规格为20mg。雷贝拉唑钠现已成为质子泵抑制剂的主导产品。
雷贝拉唑钠的化学名为：2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H–苯并咪唑钠盐，分子式：C18H20N3NaO3S，结构式如下：
雷贝拉唑钠的常见不良反应为头痛，其它少见的不良反应有无力、便秘、头晕、恶心、腹痛及尿异常，可能由其中的杂质引起。雷贝拉唑钠合成过程中的起始原料、中间体、终产物类似物及降解产物等均可能成为其杂质，从而影响产品的质量。因此，对原料药及制剂进行质量控制是药物研发工作中的重点和难点。
雷贝拉唑钠相关的杂质包括：雷贝拉唑砜、雷贝拉唑N-氧化物、雷贝拉唑硫醚、2-巯基苯并咪唑、雷贝拉唑羧酸体、去甲氧基雷贝拉唑，其结构式和化学式等信息如下表所示：
雷贝拉唑砜、雷贝拉唑N-氧化物及去甲氧基雷贝拉唑为雷贝拉唑钠合成过程中较易引入的杂质，雷贝拉唑硫醚为合成雷贝拉唑钠的中间体，2-巯基苯并咪唑为合成雷贝拉唑钠的起始原料，雷贝拉唑羧酸体为雷贝拉唑钠的常见降解杂质。因此，对这六个相关物质的定量控制具有重要意义。
专利申请CN201310468372.2公开了一种雷贝拉唑砜的合成方法，并记载了以pH7.4磷酸盐缓冲液-甲醇体系为流动相用高效液相色谱法分离测定原料药雷贝拉唑钠中的雷贝拉唑砜的含量。
专利申请CN200910243915.4公开了以磷酸盐缓冲液-乙腈体系为流动相用高效液相色谱法测定雷贝拉唑钠冻干粉针制剂中有关物质的方法。
专利申请201210433342.3公开了以磷酸盐缓冲液-甲醇体系为流动相用高效液相色谱法测定雷贝拉唑钠冻干粉针制剂中有关物质的方法。
文献《HPLC-DAD-MS鉴定注射用雷贝拉唑钠杂质及其特征谱研究》(沈阳药科大学学报，2011,28(6)：433-437)利用HPLC-DAD-MS联用技术对注射用雷贝拉唑钠中的杂质进行了定性推断和定量测定，涉及的杂质包括2-巯基苯并咪唑、雷贝拉唑砜等。
目前尚未见关于雷贝拉唑钠与上述六个杂质的分离测定方法的文献报道，寻找一种分离测定雷贝拉唑钠与该六个杂质的方法对于控制雷贝拉唑钠的质量、提高药品疗效、降低毒副作用迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的在于为了克服以上现有技术的不足而提供一种通过高效液相色谱法分离 测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，可以对雷贝拉唑钠及其相关的杂质进行分离测定。
所述的相关杂质为雷贝拉唑砜、雷贝拉唑N-氧化物、雷贝拉唑硫醚、2-巯基苯并咪唑、雷贝拉唑羧酸体及去甲氧基雷贝拉唑，其具体的化学结构如前所述。
本发明是通过以下技术手段实现的：
一种通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，采用以下方式进行：
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以醋酸铵溶液-甲醇为流动相，检测波长为210～310nm，柱温为20～45℃，流动相速度为0.5～2.0mL/min，其中醋酸铵溶液为含体积分数0.1％的氨水，用乙酸调节pH值至6.5～8.5；
样品溶液配制：采用极性溶剂分别配制含雷贝拉唑钠及其杂质各0.05～0.5mg/mL的溶液，所述极性溶剂选自水、0.001mol/L氢氧化钠溶液、甲醇或乙腈；
测定：将溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析；
所述杂质雷贝拉唑羧酸体、雷贝拉唑N-氧化物、2-巯基苯并咪唑、去甲氧基雷贝拉唑、雷贝拉唑砜、雷贝拉唑硫醚；雷贝拉唑与各杂质的分离度均大于1.5，各杂质间的分离度均大于1.2。
所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，流动相醋酸铵溶液和甲醇的体积比可以为30:70～40:60。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，醋酸铵溶液的浓度可以为20mmol/L。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，所述流动相优选为醋酸铵溶液用乙酸调节pH值至7.5，醋酸铵溶液与甲醇的体积比35:65。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，检测波长优选为286nm。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，柱温优选为30℃。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，流动相流速优选为1.0mL/min。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，样品溶液配制可以采用的溶剂为0.001mol/L氢氧化钠溶液或乙腈。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，样品溶液配制优选为含雷贝拉唑钠0.5mg/mL,杂质各0.1mg/mL的溶液。
本发明的有益效果：采用本发明的方法来控制雷贝拉唑钠中的杂质含量，可以实现雷 贝拉唑与各杂质的完全分离，其与各杂质的分离度均大于1.5，各杂质间的分离度均大于1.2，理论板数按雷贝拉唑钠峰计算达到7139，且杂质的检测灵敏度非常高，雷贝拉唑羧酸体、雷贝拉唑N-氧化物、2-巯基苯并咪唑、去甲氧基雷贝拉唑、雷贝拉唑砜、雷贝拉唑硫醚的检测限依次为5.1ng、5.0ng、2.5ng、6.0ng、4.0ng、4.1ng。利用本发明的方法可以准确的进行原料药雷贝拉唑钠及其制剂的有关物质的定量分析，从而保证了雷贝拉唑钠及其制剂的质量可控性。
附图说明
图1：实施例1雷贝拉唑钠及其杂质分离的图谱；
图2：实施例1雷贝拉唑钠杂质测定的图谱；
图3：实施例1注射用雷贝拉唑钠杂质测定的图谱；
图4：实施例1注射用雷贝拉唑钠杂质测定的空白辅料图谱；
图5：实施例2雷贝拉唑钠及其杂质分离的图谱；
图6：实施例2雷贝拉唑钠杂质测定的图谱；
图7：实施例2注射用雷贝拉唑钠杂质测定的图谱；
图8：实施例3雷贝拉唑钠及其杂质分离的图谱；
图9：参考例1雷贝拉唑钠与杂质混合溶液的分离图谱；
图10：参考例2雷贝拉唑钠与杂质混合溶液的分离图谱。
具体实施方式
以下实施例仅对本发明内容做进一步说明，并不限定本发明。
以下实施例所用的雷贝拉唑砜、雷贝拉唑N-氧化物购自CellTrend GmbH公司，雷贝拉唑硫醚、雷贝拉唑羧酸体、去甲氧基雷贝拉唑购自CHEMO公司，2-巯基苯并咪唑购自阿拉丁试剂公司，雷贝拉唑钠及注射用雷贝拉唑钠冻干粉针制剂为自制。
实施例1
仪器：Waters2695-2998高效液相色谱仪；
色谱柱：Kromasil C18色谱柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相：20mmol/L的醋酸铵溶液(含0.1％的氨水，用乙酸调节pH值至7.5)－甲醇(35:65)；
柱温：30℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：286nm。
定位溶液的配制：精密称取杂质雷贝拉唑硫醚、去甲氧基雷贝拉唑，分别加乙腈适量溶解后用0.001mol/L氢氧化钠溶液稀释制成每1mL各含0.1mg的溶液，另取杂质雷贝拉唑砜、雷贝拉唑N-氧化物、2-巯基苯并咪唑、雷贝拉唑羧酸体，分别加0.001mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释制成每1mL含0.1mg的溶液，分别作为杂质定位溶液。
雷贝拉唑钠与杂质混合溶液的配制：取雷贝拉唑钠约10mg，精密称定，置20mL量瓶中，精密加入上述各杂质定位溶液1mL，再用0.001mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
雷贝拉唑钠供试品溶液的配制：精密称取雷贝拉唑钠适量，用0.001mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成0.5mg/mL的溶液。
注射用雷贝拉唑钠冻干粉针制剂供试品溶液的配制：精密称取注射用雷贝拉唑钠冻干粉针制剂适量，用0.001mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成0.5mg/mL的溶液。
注射用雷贝拉唑钠冻干粉针制剂空白辅料溶液的配制：精密称取注射用雷贝拉唑钠冻干粉针制剂的空白辅料适量，用0.001mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成相应浓度的溶液。
测定：取定位溶液各20μL注入高效液相色谱仪，记录色谱图，结果雷贝拉唑羧酸体、雷贝拉唑N-氧化物、2-巯基苯并咪唑、去甲氧基雷贝拉唑、雷贝拉唑砜、雷贝拉唑硫醚依次出峰,保留时间分别为1.808min、3.088min、3.309min、4.094min、4.713min、13.72min。取雷贝拉唑钠与杂质的混合溶液20μL注入高效液相色谱仪，记录色谱图，结果见图1，雷贝拉唑钠峰与雷贝拉唑砜峰和雷贝拉唑硫醚峰的分离度分别为3.5和22.7，其他相邻杂质峰间分离度依次为：9.7、1.6、5.4、1.3，均符合要求。取雷贝拉唑钠供试品溶液20μL注入高效液相色谱仪，记录色谱图，结果见图2，按自身对照法计算，雷贝拉唑钠的总杂质含量为0.16％，雷贝拉唑砜含量为0.16％，其它各已知杂质均未检出。取注射用雷贝拉唑钠冻干粉针制剂供试品溶液和空白辅料溶液各20μL分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，结果分别见图3和4，结果显示空白辅料无干扰，按自身对照法计算，注射用雷贝拉唑钠冻干粉针制剂的总杂质含量为0.18％，雷贝拉唑砜含量为0.18％，其它各已知杂质均未检出。所以本法可以用于雷贝拉唑钠原料及制剂的质量控制。
在以上测定方法以及测定条件的试验过程中，进行了以下条件范围内的试验：流动相以醋酸铵溶液-甲醇30:70～40:60，其中醋酸铵溶液用乙酸调节pH值至6.5～8.5；检测波长210～310nm；柱温为20～45℃；流动相速度为0.5～2.0mL/min；
样品溶液配制：采用极性溶剂分别配制含雷贝拉唑钠及其杂质各0.05～0.5mg/mL的溶液，所述极性溶剂选自水、0.001mol/L氢氧化钠溶液、甲醇或乙腈；
以上试验条件都可以达到分离与测量雷贝拉唑钠与各杂质的目的，其中雷贝拉唑与各杂质的分离度均大于1.5，各杂质间的分离度均大于1.2；因此进一步增加了检测方法及条件的稳定性以及可应用性。
实施例2
仪器：戴安SUMMIT型高效液相色谱仪；
色谱柱：Dikma C18色谱柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相：20mmol/L的醋酸铵溶液(含0.1％的氨水，用乙酸调节pH值至6.5)－甲醇(40:60)；
柱温：30℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：286nm。
溶液配制方法及测定方法照实施例1进行，雷贝拉唑钠与杂质混合溶液、雷贝拉唑钠供试品溶液、注射用雷贝拉唑钠冻干粉针溶液的图谱分别见图5、6、7。
实施例3
仪器：Agilent6460LC/MS/MS；
色谱柱:安捷伦ZORBAX SB-C18色谱柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相：20mmol/L的醋酸铵溶液(含0.1％的氨水，用乙酸调节pH值至7.5)－甲醇(40:60)为流动相
柱温：30℃；
流速：1.2mL/min；
检测波长：286nm。
质谱条件：离子化方式：ESI(-)；质量扫描范围：m/z：100-800，传输电压：80V；干燥气流速：10L/min；喷雾气压力：60psi；干燥气温度：350℃；毛细管电压：3000V。
溶液配制同实施例1，取定位溶液各20μL注入LC/MS/MS系统，记录色谱图，结果雷贝拉唑羧酸体、雷贝拉唑N-氧化物、2-巯基并咪唑、去甲氧基雷贝拉唑、雷贝拉唑砜、雷贝拉唑硫醚依次出峰,保留时间分别为：2.310min、3.402min、3.898min、4.489min、4.853min、13.72min，各杂质与雷贝拉唑钠重叠图见图5；各杂质的m/z分别为：270.1、376.1、151.2、302.1、376.1、344.1，与杂质分子量相符。
实施例4  专属性试验
本发明人对注射用雷贝拉唑钠进行了破坏降解试验，考察所产生的降解产物与主峰的分离情况，并采用光二极管阵列检测器进行主峰纯度检查以验证本方法专属性是否达到要求，并考察可能的降解途径及降解产物。
a.样品溶液：取注射用雷贝拉唑钠内容物适量，精密称定，加0.001mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释制成0.5mg/ml的溶液，即得。同法配制空白辅料溶液。
b.光破坏溶液：取注射用雷贝拉唑钠内容物适量，分别置紫外光灯(254nm)下和日光灯下照射24小时后，分别精密称取适量，约含雷贝拉唑钠5mg，置10ml量瓶中，加0.001mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。同法配制空白辅料溶液。
c.热破坏溶液：取注射用雷贝拉唑钠内容物适量，置105℃烘箱内加热4小时后，精密称取适量，约含雷贝拉唑钠5mg，置10mL量瓶中，加0.001mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。同法配制空白辅料溶液。
d.酸破坏溶液：取注射用雷贝拉唑钠内容物适量，约含雷贝拉唑钠5mg，置10ml量瓶中，加0.01mol/L的盐酸溶液2ml，放置2小时后，用0.01mol/L的氢氧化钠溶液中和后，加0.001mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，即得。同法配制空白辅料溶液。
e.碱破坏溶液：取注射用雷贝拉唑钠内容物适量，约含雷贝拉唑钠5mg，置10ml量瓶中，加0.01mol/L的氢氧化钠溶液2ml，放置4小时后，用0.01mol/L的盐酸溶液中和后，加0.001mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，即得。同法配制空白辅料溶液。
f.氧化破坏溶液：取注射用雷贝拉唑钠内容物适量，约含雷贝拉唑钠5mg，置10mL量瓶中，加30％的双氧水2mL，放置15分钟后，加0.001mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，即得。同法配制空白辅料溶液。
精密量取上述溶液各20μl注入液相色谱仪，同时使用DAD检测器对各溶液进行200～400nm的UV波长扫描。结果见表
结果显示，本品在酸、氧化、热条件下易降解，在紫外光照、光照箱lx4500光强度照射、碱破坏条件下较稳定。在此色谱条件下，本品经过各种强力破坏后，本品主峰前 后的杂质峰与主峰均能达基线分离，空白辅料均无干扰。经过全波长扫描的主峰纯度分析可知主峰纯度角度均小于纯度阈值，显示主峰纯度均达到要求。因此本方法专属性好。
实施例5  检测限试验
取各定位溶液分别用0.001mol/L氢氧化钠稀释制成一系列低浓度的溶液，分别进样，直至S/N≥3，即为检测限，结果：雷贝拉唑羧酸体、雷贝拉唑N-氧化物、2-巯基并咪唑、去甲氧基雷贝拉唑、雷贝拉唑砜、雷贝拉唑硫醚的检测限依次为5.1ng、5.0ng、2.5ng、6.0ng、4.0ng、4.1ng。
参考例1
仪器：Waters2695-2998高效液相色谱仪；
色谱柱：Kromasil C18色谱柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相：20mmol/L的醋酸铵溶液(含0.1％的氨水，用乙酸调节pH值至6.0)－甲醇(35:65)；
柱温：30℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：286nm。
溶液配制方法及测定方法照实施例1进行，雷贝拉唑钠与杂质混合溶液的图谱见图9，从图中可以看出，雷贝拉唑N-氧化物与2-巯基苯并咪唑完全重合，杂质之间的分离度达不到1.2，说明流动相的pH值对分离效果影响大。
参考例2
仪器：Agilent1260高效液相色谱仪；
色谱柱：Agilent SB-C18色谱柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相：20mmol/L的醋酸铵溶液(含0.1％的氨水，用乙酸调节pH值至9.0)－甲醇(45:55)；
柱温：30℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：286nm。
溶液配制方法及测定方法照实施例1进行，雷贝拉唑钠与杂质混合溶液的图谱见图10，从图中可以看出，雷贝拉唑砜与雷贝拉唑钠峰的分离度＜1.5，达不到基线分离。

Claims (8)

1.一种通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，其特征在于，采用以下方式进行：
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以醋酸铵溶液-甲醇为流动相，醋酸铵溶液和甲醇的体积比为30:70～40:60，检测波长为210～310 nm，柱温为20～45℃，流动相速度为0.5～2.0 mL/min，其中醋酸铵溶液含体积分数0.1%的氨水，用乙酸调节pH值至6.5～8.5；
     样品溶液配制：采用极性溶剂分别配制含雷贝拉唑钠及其杂质各0.05～0.5 mg/mL的溶液，所述极性溶剂选自水、0.001mol/L氢氧化钠溶液、甲醇或乙腈；
测定：将溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析；
所述杂质为雷贝拉唑羧酸体、雷贝拉唑N-氧化物、2-巯基苯并咪唑、去甲氧基雷贝拉唑、雷贝拉唑砜、雷贝拉唑硫醚；雷贝拉唑与各杂质的分离度均大于1.5，各杂质间的分离度均大于1.2。
2.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，其特征在于，所述醋酸铵溶液的浓度为20 mmol/L。
3.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，其特征在于，所述流动相为醋酸铵溶液用乙酸调节pH值至7.5，醋酸铵溶液与甲醇的体积比35:65。
4.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，其特征在于，检测波长为286 nm。
5.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，其特征在于，柱温为30℃。
6.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，其特征在于，流动相流速为1.0 mL/min。
7.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，其特征在于，样品溶液配制采用的溶剂为0.001 mol/L氢氧化钠溶液或乙腈。
8.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定雷贝拉唑钠及其杂质的方法，其特征在于，样品溶液配制为含雷贝拉唑钠0.5 mg/mL,杂质各0.1 mg/mL的溶液。
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