CN107782832A - Hplc法分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的方法 - Google Patents
Hplc法分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于分析化学领域,具体涉及一种HPLC法分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的方法。所述方法采用的色谱柱是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料,采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱,进入检测器进行检测;所述潜在基因毒性杂质为苯磺酸乙酯和苯磺异丙酯;所述流动相A为磷酸溶液,所述流动相B为酸性乙腈溶液。该方法能有效分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的含量,且灵敏度高、专属性和重复性好,检测中溶剂峰不干扰测定,检查结果准确可靠,对于实现苯磺酸贝他斯汀及其制剂的质量控制具有极其重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域,具体涉及一种HPLC法分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的方法。
背景技术
贝他斯汀为一种非镇静、高选择性组胺(H1)受体抑制剂,对组胺H1受体具有高选择性抑制作用,对5-HT2、α1、α2无亲和性,对肥大细胞有稳定作用,能够抑制过敏性炎症时嗜酸性粒细胞向炎症部位的浸润,并可抑制活化嗜酸性粒细胞白细胞介素-5(IL-5)、白三烯B4(LTB4)和血小板活化因子(PAF),减轻过敏炎症。药效学试验显示:贝他斯汀能够抑制组胺导致的皮肤反应;体外试验可抑制组胺引起豚鼠离体平滑肌的收缩,抑制Ⅰ性过敏反应模型的被动皮内过敏反应(PCA),抑制试验性过敏性鼻炎模型的鼻腔抵抗上升和抗原诱发的鼻粘膜血管渗透性亢进,抑制血小板激活因子及抗原引起的嗜酸性粒细胞浸润,抑制抗原诱发的末梢血中嗜酸性粒细胞的增多。
苯磺酸贝他斯汀是贝他斯汀的苯磺酸盐,是一种具有抗组胺活性的药物,是日本田边(Tanabe Seiyaku)公司和日本宇部(UBE Industries)公司联合开发的组胺H1受体拮抗剂,2000年在日本批准用于治疗过敏性鼻炎,2002年批准用于荨麻疹/瘙痒,由Mitsubishi Tanabe Pharma公司在日本销售,商品名为Talion(坦亮),为10mg白色薄膜衣片剂。苯磺贝他斯汀片已进口我国,用于治疗鼻炎等过敏性疾病,以及湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒、荨麻疹等皮肤疾病。其化学名为(+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸盐,化学结构式如下:
CN1098262C是制备苯磺酸贝他斯汀化合物的专利,其中记载:为了使贝他斯汀更为稳定,通过成盐的方式,得到了浅灰色棱晶形式的苯磺酸贝他斯汀。申请号为201180048106.3的专利公布了一种苯磺酸贝他斯汀组合物用于鼻部给药治疗鼻炎等症状。
到目前为止,还没有公开的方法报道可有效对苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质进行分离和定量测定。
因此开发一种同时分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的方法,对于实现苯磺酸贝他斯汀及其自己的质量控制具有极其重要的意义。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种HPLC法分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的方法,该方法能有效分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的含量,且灵敏度高、专属性和重复性好,检测中溶剂峰不干扰测定,检查结果准确可靠。
为实现上述目的,本发明的技术方案为:
HPLC法分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的方法,所述方法采用的色谱柱是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料,采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱,进入检测器进行检测;所述潜在基因毒性杂质为苯磺酸乙酯和苯磺异丙酯,具体结构式如下式I、式II所示:
所述流动相A为磷酸溶液,所述流动相B为酸性乙腈溶液。
苯磺酸乙酯及苯磺酸异丙酯具有基因毒性结构,对人体及环境具有危害。本方法为自建HPLC方法,常规简便,能有效的分离待测成分及苯磺酸贝他斯汀成品中的其他所有杂质,专属性好,且其检测灵敏度高,重复性好。
进一步,所述磷酸溶液中磷酸的体积百分比为0.06~0.13%。
作为一种优选,所述磷酸溶液中磷酸的体积百分比为0.1%。
进一步,所述酸性乙腈溶液为磷酸与乙腈的混合溶液。
进一步,所述酸性乙腈溶液中磷酸的体积百分比为0.06~0.13%。
作为一种优选,所述酸性乙腈溶液中磷酸的体积百分比为0.1%。
进一步,所述梯度洗脱设置如下:
所述流动相进行洗脱的流速为0.7-1.3ml/min。
作为一种优选,所述梯度洗脱设置如下:
所述流动相进行洗脱的流速为1.0ml/min。
进一步,所述色谱柱的温度为25~35℃。
作为一种优选,所述色谱柱的温度为30℃。
进一步,所述检测器的检测波长为220±5nm。
作为一种优选,所述检测器的检测波长为220nm。
进一步,所述方法具体包括以下步骤:
1)配制供试品溶液:取供试样品溶于溶剂,得供试品溶液;
2)配制对照品溶液:分别取苯磺酸乙酯和苯磺异丙酯的对照品,用溶剂溶解稀释制成对照品溶液;
3)分别取步骤1)所述供试品溶液和步骤2)中的对照品溶液进样,进行高效液相色谱分析,记录色谱图,确定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的保留时间,按外标法以峰面积计算供试样品溶液中潜在基因毒性杂质的含量。
所述对照品溶液的浓度为0.3μg/ml。
进一步,步骤1)和步骤2)中的溶剂为体积分数为50%的乙腈溶液。
本发明的目的之二在于提供一种用于固液分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的试剂组合物,由以下试剂组成:
试剂A:磷酸溶液;
试剂B:酸性乙腈溶液;
所述潜在基因毒性杂质为苯磺酸乙酯和苯磺异丙酯;
所述磷酸溶液中磷酸的体积百分比为0.06~0.13%;
所述酸性乙腈溶液为磷酸与乙腈的混合溶液,所述酸性乙腈溶液中磷酸的体积百分比为0.06~0.13%。
作为一种优选,所述磷酸溶液中磷酸的体积百分比为0.1%;所述酸性乙腈溶液中磷酸的体积百分比为0.1%。
本发明的有益效果在于:
1)本发明提供的HPLC法分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的方法能有效分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的含量,且灵敏度高、专属性和重复性好,检测中溶剂峰不干扰测定,检查结果准确可靠,苯磺酸乙酯、苯磺酸异丙酯与邻近杂质峰间的分离度大于1.5,各已知杂质峰和苯磺酸贝他斯汀主峰不影响其检测。
2)本发明提供的试剂组合物能有效分离苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质,对于实现苯磺酸贝他斯汀的质量控制具有重要的意义。
附图说明
图1为苯磺酸贝他斯汀样品高效液相色谱图。
图2为苯磺酸乙酯、苯磺酸异丙酯检测限图谱。
具体实施方式
以下将参照附图,对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明,但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。
实施例1 分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的方法
仪器:SHIMADZU LC-20A(日本岛津)
色谱柱:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(XB-C18 100mm×4.6mm,3μm或性能相当的色谱柱
流动相A:体积百分数为0.1%磷酸溶液
流动相B:体积百分数为0.1%的酸性乙腈溶液,磷酸的体积百分比为0.1%
流速:1.0ml/min
检测器:UV
检测波长:220nm
进样体积:20μl
色谱工作站:LabSolution
线性梯度洗脱程序:
表1 线性梯度洗脱程序
取苯磺酸贝他斯汀适量,用50%乙腈溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含4mg的溶液,摇匀,作为供试品溶液;取苯磺酸乙酯、苯磺酸异丙酯对照品适量,精密称定,用50%乙腈溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质0.3μg的溶液,作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(XB-C18100mm×4.6mm,3μm或性能相当的色谱柱);以0.1%磷酸溶液(1ml磷酸溶于1000ml水中)为流动相A,酸性乙腈溶液(1ml磷酸溶于1000ml乙腈中)为流动相B,按表1进行线性梯度洗脱,流速为每分钟1.0ml,柱温为30℃,检测波长为220nm。取供试品溶液和对照品溶液20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,供试品溶液色谱图中苯磺酸乙酯、苯磺酸异丙酯峰面积均不得大于对照品溶液(出峰顺序依次为苯磺酸乙酯、苯磺酸异丙酯)中保留时间一致对应的杂质峰面积(0.0075%)。
结果表明:该方法能有效将苯磺酸乙酯、苯磺酸异丙酯与已知杂质A、B、C及一些未知杂质分离,进行检测;苯磺酸乙酯、苯磺酸异丙酯与邻近杂质峰间的分离度大于1.5,各已知杂质峰和苯磺酸贝他斯汀主峰不影响其检测,见图1。
此法测定的灵敏度高。苯磺酸乙酯的LOD浓度为8.9ng/ml,相当于成品含量为0.0002%;苯磺酸异丙酯的LOD浓度为17.9ng/ml,相当于成品含量为0.0005%,见图2。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.HPLC法分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的方法,其特征在于,所述方法采用的色谱柱是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料,采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱,进入检测器进行检测;所述潜在基因毒性杂质为苯磺酸乙酯和苯磺异丙酯,具体结构式如下式I、式II所示:
所述流动相A为磷酸溶液,所述流动相B为酸性乙腈溶液。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述磷酸溶液中磷酸的体积百分比为0.06~0.13%。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述酸性乙腈溶液为磷酸与乙腈的混合溶液。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述酸性乙腈溶液中磷酸的体积百分比为0.06~0.13%。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述梯度洗脱设置如下:
所述流动相进行洗脱的流速为0.7-1.3ml/min。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述色谱柱的温度为25~35℃。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述检测器的检测波长为220±5nm。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法,其特征在于,具体包括以下步骤:
1)配制供试品溶液:取供试样品溶于溶剂,得供试品溶液;
2)配制对照品溶液:分别取苯磺酸乙酯和苯磺异丙酯的对照品,用溶剂溶解稀释制成对照品溶液;
3)分别取步骤1)所述供试品溶液和步骤2)中的对照品溶液进样,进行高效液相色谱分析,记录色谱图,确定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的保留时间,按外标法以峰面积计算供试样品溶液中潜在基因毒性杂质的含量。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,步骤1)和步骤2)中的溶剂为体积分数为50%的乙腈溶液。
10.用于固液分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的试剂组合物,其特征在于,由以下试剂组成:
试剂A:磷酸溶液;
试剂B:酸性乙腈溶液;
所述潜在基因毒性杂质为苯磺酸乙酯和苯磺异丙酯;
所述磷酸溶液中磷酸的体积百分比为0.06~0.13%;
所述酸性乙腈溶液为磷酸与乙腈的混合溶液,所述酸性乙腈溶液中磷酸的体积百分比为0.06~0.13%。
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