CN107907607B - 一种氯羟吡啶有关物质的高效液相色谱检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种氯羟吡啶有关物质的高效液相色谱检测方法；本发明采用的固定相为十八烷基键和硅胶，流动相为pH3.0‑8.0的磷酸盐缓冲液（或醋酸盐或硼酸盐）和甲醇（或乙腈或四氢呋喃）的混合液，柱温为20‑60℃，进样5‑50μL，流速0.5‑2mL/min的条件下注入高效液相色谱仪，选择在波长范围为200‑380nm内进行样品的分析；本发明的检测方法分离效率高、分析速度快、检测灵敏性高，通过检测氯羟吡啶中杂质的含量，控制氯羟吡啶的质量，更好的控制产品的稳定性和质量。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种氯羟吡啶有关物质的高效液相色谱检测方法。
背景技术
氯羟吡啶属羟基吡啶类抗球虫药，在国内是使用最广泛的抗球虫药之一，对各种鸡球虫均有效，通常混在动物饲料中连续用药，国内氯羟吡啶产品主要有氯羟吡啶预混剂。
氯羟吡啶原料药有关物质测定的现有技术仅有中国兽药典标准，如下：
取本品0.10g，置10mL量瓶中，加甲醇约5mL，混匀，加氢氧化钠溶液（1→50）2mL，超声使完全溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量，用甲醇定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5μL，点于硅胶G254薄层板[以甲苯-甲醇-三乙胺（3:4:3）预展开，取出后晾干]上，以甲苯-甲醇-三乙胺（3:2:5）为展开剂，展开，晾干。吸取对照溶液5μL，点于同一薄层板上，再以甲苯-甲醇-三乙胺（3:4:3）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品溶液如显杂质斑点，不得多于1个，与对照溶液的主斑点比较，不得更深（1.0%）。
然而，现有薄层色谱技术在工艺研究和质量控制上存在显著不足，现有薄层色谱技术专属性差，杂质笼统的显示为斑点，不利于工艺研究的开展，灵敏度差且不能杂质定量，标准限度1.0%证实了薄层色谱技术在有关物质控制上的粗放性和局限性。
综上所述，现有技术在针对氯羟吡啶有关物质检测方面存在显著不足。因此，亟需提供一种全新的氯羟吡啶有关物质检测方法，在保证各相关杂质与有效成分高效分离的基础上，使其具有良好的专属性，精密度和准确度，从而更好地实现对氯羟吡啶的工艺研究和质量控制，为生产工艺优化，扩大经济效益，提供质量更优的产品提供可靠的检测方法。
发明内容
本发明为了克服现有技术中存在的缺陷，提供一种氯羟吡啶有关物质的高效液相色谱检测方法。
本发明提供了一种氯羟吡啶有关物质的高效液相色谱检测方法，包括以下步骤：
（1）样品配制：
取氯羟吡啶样品适量，加碱液与有机相溶解，制成氯羟吡啶样品的储备溶液；流动相稀释，配制成约含氯羟吡啶0.02-0.5mg/mL的供试品溶液。
因氯羟吡啶在有机相与水中均不溶解，只有加少许碱液才能使氯羟吡啶达到有关物质检测所需的浓度，同时碱性不宜太强，以每毫升有机相含10mmol碱量最优。碱液太少样品溶解度不够，碱液过多液相图谱溶剂峰过大及主峰面积不稳定。
当对已知杂质A的检测时，需配置杂质A的检测溶液。
杂质A溶液：取杂质A适量，用流动相溶解，稀释成含杂质A约为0.4-10μg/mL的溶液。
杂质A为2,6-二甲基-4-羟基吡啶或其他杂质，2,6-二甲基-4-羟基吡啶是氯羟吡啶合成过程关键中间体，其结构式如下：
氯羟吡啶与已知杂质A的混合：取杂质A溶液适量与氯羟吡啶溶液适量置量瓶中，流动相稀释，配制成含杂质A一定限度的溶液作为供试品溶液。
所述的流动相为pH3.0-8.0的磷酸盐缓冲液（或醋酸盐或硼酸盐）和甲醇（或乙腈或四氢呋喃）的混合液，其中磷酸盐缓冲液（或醋酸盐或硼酸盐）和甲醇（或乙腈或四氢呋喃）的体积比为80:10-50，优选80:20；优选的流动相pH为7.0。
（2）检测：高效液相色谱仪的固定相为十八烷基键和硅胶，柱温为20-60℃，取上述供试品溶液，进样5-50μL，注入高效液相色谱仪，读取数据，记录色谱图。
其中，所用色谱柱为十八烷基键和硅胶色谱柱（250×4.6mm，5μm）；进样量优选20μL；
流速控制在0.5-2mL/min，优选1.0mL/min。
柱温优选30℃；
所述高效液相色谱仪的检测器为紫外吸收检测器，检测波长为200-380nm ，优选254nm。
与现有的检测技术相比较，本发明的有益效果体现如下：
本发明方法可用于多种氯羟吡啶质量研究和控制的领域，涉及到的氯羟吡啶和以氯羟吡啶为主要成分的药物制剂有关物质检测均可应用本发明方法，如生产、检验和贮存过程中的质量控制、稳定性研究、强制降解研究中有关物质检测；本发明的检测方法分离效率高、分析速度快、检测灵敏性高，通过检测氯羟吡啶中杂质的含量，控制氯羟吡啶的质量，更好的控制产品的稳定性和质量。
本发明所用高效液相色谱法，是比薄层色谱法更现代化的检测方法，运用现代化的光电检测器，可以对各个成分进行定性定量检测，弥补了薄层色谱粗放的缺陷。本发明的方法检测的专属性更好，如实施例2的图2，高效液相色谱图中分离出多个关键杂质，这些关键杂质与关键工艺参数密切相关，为工艺优化提供了可能，从而提供更高的经济效益，薄层色谱法通过少数斑点判断个别杂质，不具备本发明的作用。
本发明的方法检测的灵敏度更好，如实施例1的图1，对杂质A的限度控制0.2%，此限度对其他未知杂质也适用，明显优于现有技术1.0%杂质限度，为提供质量标准更优的产品提供可靠的检测方法。
本发明的高效液相色谱法可提供峰纯度数据，除被检出的杂质外，还可判断主峰中有没有包含其他杂质峰，运用于产品的强制降解研究、稳定性研究中，能提供比薄层色谱技术更可靠的研究结果，如实施例3系列强制降解图谱。
附图说明
图1是实施例1中氯羟吡啶与已知杂质的混合色谱图。
图2是实施例2中氯羟吡啶粗品检测色谱图。
图3是实施例3氯羟吡啶未破坏样品检测色谱图。
图4是实施例3酸破坏氯羟吡啶样品检测色谱图。
图5是实施例3碱破坏氯羟吡啶样品检测色谱图。
图6是实施例3氧化破坏氯羟吡啶样品检测色谱图。
图7是实施例3高温破坏氯羟吡啶样品检测色谱图。
图8是实施例3高湿破坏氯羟吡啶样品检测色谱图。
图9是实施例3光照破坏氯羟吡啶样品检测色谱图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例和附图对本发明的技术方案进一步阐述。
实施例1：对已知杂质的检测
试验仪器和色谱条件：
安捷伦（Agilent）1260高效液相色谱仪
色谱柱：德国迈可Dr.MaischC18柱（250mm×4.6mm，5μm）
流动相：pH7.0磷酸盐缓冲液-甲醇混合液，二者体积比80:20
流速设为1.0mL/min，柱温采用30℃，检测波长254nm。
实验步骤：
（1）样品配制：
杂质A溶液：取杂质A约10mg，用流动相溶解，稀释成含杂质A约为4μg/mL的溶液。
氯羟吡啶溶液：取氯羟吡啶10mg置10mL量瓶中，加100mL甲醇与1mol/L氢氧化钠溶液100μL，超声溶解，甲醇定容。
氯羟吡啶与已知杂质的混合：取杂质A溶液1mL与氯羟吡啶溶液2mL置10mL量瓶中，流动相定容，作为供试品溶液。
（2）检测：取上述供试品溶液，进样20μL，记录色谱图。典型色谱图见图1。
图1是实施例1中氯羟吡啶与已知杂质的混合色谱图；图中可见，保留时间5.067分钟的杂质为2,6-二甲基-4-羟基吡啶，保留时间18.279分钟的为氯羟吡啶，杂质与主峰完全分离，杂质明显高于检出限，并且能够定量计算，此方法能够用于成品已知杂质的定量。
实施例2：对未知杂质的检测
试验仪器和色谱条件：
Agilent1260高效液相色谱仪
色谱柱：Dr.MaischC18柱（250mm×4.6mm，5μm）
流动相：pH7.0磷酸盐缓冲液-甲醇混合液，二者体积比80:20
流速设为1.0mL/min，柱温采用30℃，检测波长254nm。
实验步骤：
（1）样品配制：
样品配制：取氯羟吡啶粗品10mg置10mL量瓶中，加100mL甲醇与1mol/L氢氧化钠溶液100μL，超声溶解，甲醇定容，精密量取2mL该溶液置10mL量瓶中，流动相定容，作为供试品溶液。
（2）检测：取上述供试品溶液，进样20μL，记录色谱图。典型色谱图见图2。
图2 为氯羟吡啶粗品的色谱图，关键杂质都能相互分离，可用于工艺研究中的关键工艺参数研究。图谱中3个主要杂质峰分别为2,6-二甲基-4-羟基吡啶，2,6-二甲基-3-氯-4-羟基吡啶和2,6-二甲基-3-氯-5-羧基-4-羟基吡啶，其他为未知杂质，杂质之间且杂质与主峰均能完全分离，各杂质可以定量，将工艺参数与关键杂质联系，进行工艺优化。
实施例3：对样品的纯度检测
试验仪器和色谱条件：
Agilent1260高效液相色谱仪
色谱柱：Dr.MaischC18柱（250mm×4.6mm，5μm）
流动相：pH7.0磷酸盐缓冲液-甲醇混合液，二者体积比80:20
流速设为1.0mL/min，柱温采用30℃，检测波长DAD全波长扫描。
（1）样品配制：
未破坏：取氯羟吡啶样品10mg置10mL量瓶中，加少量甲醇与1mol/L氢氧化钠溶液100μL，超声溶解，甲醇定容，精密量取2mL该溶液置10mL量瓶中，流动相定容，作为未破坏溶液。
酸破坏：取氯羟吡啶样品100mg，精密称定，置10mL量瓶中，加1mol/L盐酸1mL，超声，置90℃水浴中加热60分钟，取出后放冷，加1mol/L氢氧化钠2mL，甲醇定容，精密量取1mL该溶液置10mL量瓶中，甲醇定容，再精密量取2mL该溶液置10mL量瓶中，流动相定容，作为酸破坏溶液。
碱破坏：取氯羟吡啶样品100mg，精密称定，置10mL量瓶中，加1mol/L氢氧化钠1mL，超声，置90℃水浴中加热60分钟，取出后放冷，甲醇定容，精密量取1mL该溶液置10mL量瓶中，甲醇定容，再精密量取2mL该溶液置10mL量瓶中，流动相定容，作为碱破坏溶液。
氧化破坏：取氯羟吡啶样品10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加30%双氧水1mL，超声，置90℃水浴中加热60分钟，取出后放冷，加1mol/L氢氧化钠100uL，加适量甲醇，超声溶解，甲醇定容，再精密量取2mL该溶液置10mL量瓶中，流动相定容，作为氧化破坏溶液。
高温破坏：取60℃烘箱中放置10天的氯羟吡啶样品10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加适量甲醇和1mol/L氢氧化钠100uL，超声溶解，甲醇定容，精密量取2mL该溶液置10mL量瓶中，流动相定容，作为高温破坏溶液。
高湿破坏：取在饱和硝酸钾溶液的干燥器中放置10天的氯羟吡啶样品10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加适量甲醇和1mol/L氢氧化钠100uL，超声溶解，甲醇定容，精密量取2mL该溶液置10mL量瓶中，流动相定容，作为高湿破坏溶液。
光照破坏：取在5000lux光照箱中放置10天的氯羟吡啶样品10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加适量甲醇和1mol/L氢氧化钠100uL，超声溶解，甲醇定容，精密量取2mL该溶液置10mL量瓶中，流动相定容，作为光照破坏溶液。
（2）检测：取上述各供试品溶液，分别进样20μL，分别记录色谱图。典型色谱图见图3-9
图3-9 为各强制降解试验的色谱图，其中氧化降解生成一新杂质，能与主峰分离，且各色谱图峰纯度均符合要求，此方法可用于产品的稳定性研究。
图3是实施例3氯羟吡啶未破坏样品检测色谱图，图谱中可见，有一小于0.1%的杂质，且主峰纯度大于990。图4是实施例3酸破坏氯羟吡啶样品检测色谱图，酸破坏后未见明显杂质，且主峰纯度大于990。图5是实施例3碱破坏氯羟吡啶样品检测色谱图，碱破坏后未见明显杂质，且主峰纯度大于990。图6是实施例3氧化破坏氯羟吡啶样品检测色谱图，氧化破坏后保留时间10.643分钟产生一新杂质，能与主峰完全分离，且主峰纯度大于990。图7是实施例3高温破坏氯羟吡啶样品检测色谱图，高温破坏后未见明显杂质，且主峰纯度大于990。图8是实施例3高湿破坏氯羟吡啶样品检测色谱图，高湿破坏后未见明显杂质，且主峰纯度大于990。图9是实施例3光照破坏氯羟吡啶样品检测色谱图，光照破坏后未见明显杂质，且主峰纯度大于990。
实施例4：对未知杂质的检测
试验仪器和色谱条件：
Agilent1260高效液相色谱仪
色谱柱：Dr.MaischC18柱（250mm×4.6mm，5μm）
流动相：pH3.0醋酸盐缓冲液-乙腈混合液，二者体积比80:10
流速设为0.5mL/min，柱温采用20℃，检测波长200nm。
实验步骤：
（1）样品配制：
样品配制：取氯羟吡啶样品2mg置10mL量瓶中，加100mL甲醇与1mol/L氢氧化钠溶液100μL，超声溶解，甲醇定容，精密量取2mL该溶液置10mL量瓶中，流动相定容，作为供试品溶液。
（2）检测：取上述供试品溶液，进样5μL，记录色谱图。
实施例5：对未知杂质的检测
试验仪器和色谱条件：
Agilent1260高效液相色谱仪
色谱柱：Dr.MaischC18柱（250mm×4.6mm，5μm）
流动相：pH8.0硼酸盐缓冲液-四氢呋喃混合液，二者体积比80:50
流速设为2mL/min，柱温采用60℃，检测波长380nm。
实验步骤：
（1）样品配制：
样品配制：取氯羟吡啶样品50mg置10mL量瓶中，加100mL甲醇与1mol/L氢氧化钠溶液100μL，超声溶解，甲醇定容，精密量取2mL该溶液置10mL量瓶中，流动相定容，作为供试品溶液。
（2）检测：取上述供试品溶液，进样50μL，记录色谱图。
Claims (6)
1.一种氯羟吡啶有关物质的高效液相色谱检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）样品配制：
取氯羟吡啶样品适量，加碱液与有机相溶解制成氯羟吡啶储备溶液；流动相稀释，配制成供试品溶液；
（2）检测：设定高效液相色谱仪的各参数，取上述供试品溶液，进样，注入高效液相色谱仪，读取数据，记录色谱图；
所述高效液相色谱的参数为：柱温为20-60℃，取步骤（1）中供试品溶液，进样5-50μL；所用色谱柱为十八烷基键合硅胶色谱柱；流速控制在0.5-2mL/min，所述高效液相色谱仪的检测器为紫外吸收检测器，检测波长为200-380nm；
所述流动相为pH3.0-8.0的磷酸盐缓冲液和甲醇的混合液，其中磷酸盐缓冲液和甲醇的体积比为80:20；
或流动相为pH3.0-8.0的醋酸盐或硼酸盐缓冲液和乙腈的混合液，其中醋酸盐或硼酸盐缓冲液和乙腈的体积比为80:20。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的碱液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液；所述有机相为甲醇或乙腈；所述碱液和有机相的用量为每毫升有机相含碱量2-50mmol。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述供试品溶液含氯羟吡啶样品的浓度为0.02-0.5mg/mL。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱的参数为柱温为30℃，进样20μL，流速控制在1.0mL/min；所述高效液相色谱仪的检测波长为254nm；所述十八烷基键合硅胶色谱柱尺寸为250×4.6mm×5μm。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法用于对2 ,6-二甲基-4-羟基吡啶的检测时，需配制2 ,6-二甲基-4-羟基吡啶的检测溶液，取2 ,6-二甲基-4-羟基吡啶适量，用流动相溶解，稀释成含2 ,6-二甲基-4-羟基吡啶为0.4-10μg/mL的溶液。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，供试品溶液为氯羟吡啶与2 ,6-二甲基-4-羟基吡啶的混合液，取2 ,6-二甲基-4-羟基吡啶溶液适量与氯羟吡啶溶液适量置量瓶中，流动相定容，配制成2 ,6-二甲基-4-羟基吡啶一定限度的溶液作为供试品溶液。
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
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Effective date of registration: 20200818 Address after: 225200, No. 1, Sanjiang Avenue, Yanjiang Development Zone, Jiangdu District, Jiangsu, Yangzhou Applicant after: JIANGSU TIANHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 225200 Jiangsu Tian He Pharmaceutical Co., Ltd., No. 1 Sanjiang Avenue, Jiangdu District Economic Development Zone, Yangzhou City, Jiangsu Applicant before: Chen Long |
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| GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: A high performance liquid chromatography method for detecting related substances of Chloropyridine Effective date of registration: 20220129 Granted publication date: 20200911 Pledgee: Yangzhou Branch of Bank of Jiangsu Co.,Ltd. Pledgor: JIANGSU TIANHE PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2022980001366 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Date of cancellation: 20230328 Granted publication date: 20200911 Pledgee: Yangzhou Branch of Bank of Jiangsu Co.,Ltd. Pledgor: JIANGSU TIANHE PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2022980001366 |