CN111650288A - 一种(r)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体的检测方法 - Google Patents

一种(r)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种（R）‑3‑叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体的检测方法，该方法采用对甲苯磺酰氯为衍生化试剂，在有机试剂与碱性条件下，快速衍生生成衍生产物。分离测定所用方法为HPLC‑UV，其色谱条件包括：色谱柱填料为纤维素‑三（3,5‑二氯苯基氨基甲酸酯）键合硅胶，以正己烷‑异丙醇‑三氟乙酸混合溶液为流动相，检测波长为233nm。本发明能准确高效地测定出（R）‑3‑叔丁氧羰基氨基哌啶中对映异构体的含量，灵敏度高，易于操作。

Description

一种(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体的检测方法
技术领域
本发明涉及化学药物分析方法技术领域，具体涉及一种(R)-3-叔丁氧羰基 氨基哌啶对映异构体的检测方法。
背景技术
3-氨基哌啶是一种重要的药效团，在多个上市的治疗2型糖尿病的DPP-4抑 制剂药物如利格列汀(Linagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、曲格列汀(Trelagliptin) 中都能见到其“身影”。
(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶是合成制备这些活性原料药重要的起始物料，用 以引入3-氨基哌啶的必须“砌块”。
(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶[(R)-3-(Boc-Amino)piperidine]，其分子式为C10H20N2O2，分子量为200.28，其结构式如下：
Figure BDA0002454120830000011
(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶结构中存在一个手性中心，其对映异构体可能 存在于(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶中，并带入到下一步产物中，因此有必要对 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体进行控制，保证药物的安全性和有效性。 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶与其手性异构体因紫外吸收较弱，在常规液相色谱 条件下响应较低，故需采用衍生化方法提高响应灵敏度。本发明基于此进行研究， 同时采用合适衍生化试剂，并采用正相色谱进行分离，为(R)-3-叔丁氧羰基氨 基哌啶对映异构体测定提供了一种快速测定的方法。
发明内容
本发明提供了一种采用柱前衍生的方法使其能够应用手性固定相的液相色 谱法进行分析，进而实现对(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶的质量控制。
本发明提供一种通过柱前衍生分析分离(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异 构体的HPLC方法，采用纤维素衍生物类手性色谱柱，使用正相混合溶剂为流动 相的正相色谱法进行分离分析。
本发明所述的柱前衍生分析分离(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体的 方法，所用的衍生试剂为对甲苯磺酰氯。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
(1)样品制备
取(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶供试品约25mg，对甲苯磺酰氯约37mg，精 密称定，至50ml量瓶中，加三乙胺30μl，加二氯甲烷约40ml，超声使溶解后， 加二氯甲烷定容至刻度，摇匀，室温下放置衍生30分钟，即得供试品溶液；
取对映异构体对照品适量，加二氯甲烷溶解并稀释制成每1ml约含0.25mg 的溶液，作为贮备液，精密量取贮备液1ml，至50ml量瓶中，加(R)-3-叔丁 氧羰基氨基哌约25mg，对甲苯磺酰氯约37mg，三乙胺30μl，二氯甲烷约40ml， 超声使溶解后，加二氯甲烷定容至刻度，摇匀，室温下放置衍生30分钟，作为 混合溶液；
(2)色谱条件
高效液相色谱仪，采用手性色谱柱，正己烷-异丙醇-三氟乙酸的混合溶液为 流动相，流速为0.6～1.0ml/分钟，检测波长为233nm，柱温为30～40℃；
(3)测定
分别精密量取供试品溶液、混合溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
其中所述手性柱为CHIRLPAK-IC柱，其中色谱柱的长度为250mm，直径为 4.6mm，填料粒径为5μm。
所述的流动相为正己烷、异丙醇、三氟乙酸混合溶液，体积比为 60～80:40～20:0.05～0.1；优选为70:30:0.1。
所述的柱温为30～40℃；优选为35℃。
所述的流速为0.6～1.0ml/分钟；优选为0.8ml/分钟。
所述的检测波长为233nm。
本发明的积极效果：
本发明采用的柱前衍生化，所得(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶衍生物分子增 加了生色团，增加了紫外波长处的可检测性；所得(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 衍生物分子极性降低，手性固定相相对其选择性增加，提高了其对映异构体的分 离度；
本发明具有反应条件温和、反应速度快、过量衍生化试剂不干扰测定等优点；
该方法解决了(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶紫外吸收很弱，用高效液相色谱 法分离测定(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体的问题。
附图说明
图1、空白溶剂的高效液相色谱图；
图2、对甲苯磺酰氯溶液的高效液相色谱图；
图3、对映异构体对照品溶液的高效液相色谱图；
图4、供试品溶液的高效液相色谱图；
图5、系统适用性溶液的高效液相色谱图；
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
下述实施例中对映异构体的结构式如下：
Figure BDA0002454120830000031
实施例1检测方法中流动相的筛选
表1(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体检测色谱条件选择
Figure BDA0002454120830000032
实验结果发现，流动相正己烷-异丙醇-三氟乙酸＝70:30:0.1(V/V)、柱温35℃、流速为0.8ml/分钟时，所获的HPLC图谱中，(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶与(R) -3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体之间的分离度达到了较好的效果，确定为(R) -3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体的检测条件。
实施例2
高效液相色谱条件：
色谱柱色谱柱为纤维素-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)键合硅胶色谱柱，以 正己烷-异丙醇-三氟乙酸(70:30:0.1)为流动相，进行等度洗脱，检测波长为 233nm，柱温为35℃，流速为0.8ml/分钟。
样品制备：
对甲苯磺酰氯溶液：取对甲苯磺酰氯约37mg，精密称定，至50ml量瓶中， 加三乙胺30μl，加二氯甲烷约40ml，超声使溶解后，加二氯甲烷定容至刻度， 摇匀，即得。
对映异构体对照品溶液：取对映异构体对照品适量，加二氯甲烷溶解并稀释 制成每1ml约含0.25mg的溶液，作为贮备液；精密量取贮备液1ml，至50ml 量瓶中，加对甲苯磺酰氯约37mg，三乙胺30μl，二氯甲烷约40ml，超声使溶解 后，加二氯甲烷定容至刻度，摇匀，室温下放置衍生30分钟。
供试品溶液：取(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶供试品约25mg，对甲苯磺酰 氯约37mg，精密称定，至50ml量瓶中，加三乙胺30μl，加二氯甲烷约40ml， 超声使溶解后，加二氯甲烷定容至刻度，摇匀，室温下放置衍生30分钟，即得。 混合溶液：取对映异构体对照品适量，加二氯甲烷溶解并稀释制成每1ml约含 0.25mg的溶液，作为贮备液；精密量取贮备液1ml，至50ml量瓶中，加(R) -3-叔丁氧羰基氨基哌啶约25mg，对甲苯磺酰氯约37mg，三乙胺30μl，二氯甲 烷约40ml，超声使溶解后，加二氯甲烷定容至刻度，摇匀，室温下放置衍生30分钟。
测定：精密量取对甲苯磺酰氯溶液、对照品溶液、供试品溶液、混合溶液各 10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
结果：混合溶液中，空白溶剂和对甲苯磺酰氯不干扰测定，(R)-3-叔丁氧 羰基氨基哌啶与对映异构体的分离度为3.10，分离度良好。
实施例3
高效液相色谱条件：同实施例2
样品制备：
精密称取(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶与其对映异构体对照品各25mg，置50ml量瓶中，加二氯甲烷溶解并稀释刻度，作为对照品贮备液；精密量取贮备 液适量，用二氯甲烷溶解并稀释制成一系列浓度的溶液。取各稀释溶液分别加对 甲苯磺酰氯约37mg，三乙胺30μl，二氯甲烷约40ml，超声使溶解后，加二氯甲 烷定容至刻度，摇匀，室温下放置衍生30分钟，作为线性溶液。在实施例2色 谱条件下，分别精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。以进样量(ng) 为X轴，峰面积为Y轴，分别计算线性方程，结果见表1。
表2 各组分回归方程
组分 线性范围(ng) 回归方程 相关系数
(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 0.89～8.95 Y＝0.0758X+0.0103 0.9993
(S)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 0.94～9.44 Y＝0.0769X-0.0124 0.9994
实施例4
高效液相色谱条件：同实施例2
样品制备：
混合溶液：同实施例2
测定：分别于0小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时取10μl， 注入液相色谱仪，考察室温不避光条件下的溶液稳定性。
表3 混合溶液12小时稳定性结果
Figure BDA0002454120830000051
混合溶液室温不避光放置12小时稳定性良好。
实施例5
高效液相色谱条件：同实施例2
样品制备：
供试品溶液：实施例2
测定：精密量取供试品溶液10μl(6份)，分别注入液相色谱仪，记录色谱 图。考察平行六份样品重复性结果。
表4 重复性试验结果
Figure BDA0002454120830000061
结果表明6份样品的重复性结果良好。
实施例6
高效液相色谱条件：同实施例2
样品制备：
对映异构体对照品溶液：同实施例2
供试品溶液：取对映异构体对照品适量，加二氯甲烷溶解并稀释制成每1ml 约含0.25mg的溶液，作为贮备液；分别精密量取加入贮备液0.5ml、1ml、1.5ml， 各3份，至50ml量瓶中，加(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶约25mg，对甲苯磺酰 氯约37mg，三乙胺30μl，二氯甲烷约40ml，超声使溶解后，加二氯甲烷定容至 刻度，摇匀，室温下放置衍生30分钟。
测定：精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记 录色谱图。考察对映异构体回收率结果。
表5 对映异构体回收率试验结果
Figure BDA0002454120830000071
结果：对映异构体回收率结果良好。
实施例7
高效液相色谱条件：按实施例2的色谱条件，考察流动相起始比例、流速、 柱温发生微小变化，测定结果不受影响的承受程度。
样品制备：
混合溶液：同实施例2
测定：适当调节流动相起始比例、流速、柱温，精密量取10μl，注入液相色 谱仪，记录色谱图。结果见表6。
表6 对映异构体耐用性结果
Figure BDA0002454120830000072
结果：将色谱条件中的流动相比例、柱温、流速等参数适当变化后，(R) -3-叔丁氧羰基氨基哌啶衍生物峰和对映异构体衍生物峰的保留时间有时会发生 变化，但对两者的分离度没有显著影响，方法耐用性较好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局 限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本 发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护 范围之内。

Claims (8)

1.一种测定(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体的分析方法，其特征在于：(1)以对甲苯磺酰氯为衍生化试剂，在三乙胺条件下，调节对甲苯磺酰氯与(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶的摩尔比，使其在有机溶剂中快速充分衍生化；(2)采用高效液相色谱法，选用合适分析方法，使(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶与对映异构体达到完全分离，从而达到准确测定的目的。
2.根据权利要求1所述有机溶剂可为二氯甲烷、甲苯与正己烷中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述对甲苯磺酰氯与(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶的摩尔比应为1.2:1～2.5:1。
4.根据权利要求1所述三乙胺与(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶比例应为2:1～5:1，优选为2:1～3:1。
5.根据权利要求1所述测定(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体的分析方法，其特征在于，所属液相色谱柱为CHIRALPAK IC柱(250×4.6mm，5μm)。
6.根据权利要求1所述测定(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体的分析方法，其特征在于，流动相为正己烷、异丙醇、三氟乙酸的混合溶液，体积比为60～80:40～20:0.05～0.1。
7.根据权利要求1所述测定(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体的分析方法，其特征在于，柱温为30～40℃。
8.根据根据权利要求1所述测定(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体的分析方法，其特征在于，流速为0.6～1.0ml/分钟。
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