CN107226804B - 一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质和制备方法以及它们的检测方法 - Google Patents

一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质和制备方法以及它们的检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107226804B
CN107226804B CN201610176838.5A CN201610176838A CN107226804B CN 107226804 B CN107226804 B CN 107226804B CN 201610176838 A CN201610176838 A CN 201610176838A CN 107226804 B CN107226804 B CN 107226804B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dextro
preparation
tromethamine
lipoic acid
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610176838.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107226804A (zh
Inventor
陈庆财
陈祥峰
范昌俊
范丽芳
陈伟
刘文杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to CN201610176838.5A priority Critical patent/CN107226804B/zh
Publication of CN107226804A publication Critical patent/CN107226804A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107226804B publication Critical patent/CN107226804B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Abstract

本发明提供了一种如式(I)所示的右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物及其制备方法，包括将右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的水溶液用强光照射后，经两次HPLC制备得到式(I)化合物，其中一次制备的流动相为A：0.15％磷酸水溶液；B：乙腈，二次制备的流动相为A：0.1％的三氟乙酸水溶液，B：乙腈；洗脱方式为梯度洗脱；本发明还提供了右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐有关物质的HPLC检测方法，其中流动相为A：0.02％磷酸溶液，B：0.02％磷酸溶液‑乙腈(40：60)，洗脱方式为梯度洗脱。该方法用于右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐原料及制剂的质量研究。
Figure DEST_PATH_DDA0000992224760000011

Description

一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质和制备方法以及它们 的检测方法
技术领域
本发明涉及药物化学和分析领域，具体涉及一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物、其制备方法以及右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐有关物质的分析检测方法。
背景技术
α-硫辛酸(α-Lipoic acid，结构式如下)，化学名为1，2-二硫戊环-3-戊酸，英文名l,2-Dithiolane-3-Pentanoic acid，具有优异的抗氧化作用，被誉为万能抗氧化剂。硫辛酸在临床上应用广泛，可用于治疗肝功能障碍、亚急性坏死脑病、神经性疾病、放射性伤害症、砷镉汞等重金属中毒等疾病的治疗。
Figure BDA0000949885080000011
随着α-硫辛酸的药理药效学的深入研究，发现硫辛酸的两个对映体显示出不同的生物活性，其中R体生物活性远高于S体，其在抗HIV病毒和抗肿瘤方面也有显著的疗效。但R-(+)-硫辛酸的热稳定性差，在有氧条件下易聚合，不溶于水等现象，这些都影响了它的储存和生物利用度。因此，通常将R-(+)-硫辛酸制成金属盐或有机碱的盐来增加它稳定性、提高其溶解度和生物利用度，以满足医药市场需要。
右旋硫辛酸氨丁三醇为α-硫辛酸消旋体进行拆分后，与氨基丁三醇成盐所得的化合物，可用于制备注射剂。然而α-硫辛酸极易氧化产生杂质，严重影响产品使用的安全性，为了保障临床用药安全，对样品中的杂质严格限制尤其重要。目前，α-硫辛酸质量标准已被美国药典和欧洲药典收录，对有关物质检测的色谱条件一致，但仅涉及部分已知杂质。文献(Oxidation of α-Lipoic Acid,J.Org.Chem.,Vol.40,No.1,1975)公开了多种α-硫辛酸的氧化降解产物。CN105254612A也公开了硫辛酸的两种氧化杂质。但本发明人深入研究发现，仍有部分杂质属于未知杂质，尚未分离确证。
发明内容
本发明的目的是提供新的右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物、其制备方法和用途，以及右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐有关物质的分析检测方法，为右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的原料及制剂的生产和质量研究提供了保障。
本发明的一个方面是提供一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的新的杂质化合物。
本发明的第二方面是提供一种制备上述式(I)杂质化合物的方法。
本发明的第三方面是提供上述式(I)杂质化合物的用途。
本发明的第四方面是提供一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐有关物质的检测方法。
为此，本发明提供以下技术方案：
根据本发明的第一方面，提供一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物，其结构如式(I)所示，
Figure BDA0000949885080000021
式(I)化合物化学名为(R)-5-(1,2-二硫戊烷-3-基)戊酸-2,2-二氧化物。所述杂质化合物可以作为杂质对照品使用，例如在右旋硫辛酸或其氨丁三醇原料或制剂的有关物质检查中作为杂质对照品。
根据本发明的第二方面，提供一种制备上述式(I)化合物的方法，包括步骤：
1)将右旋硫辛酸氨丁三醇用纯化水溶解，配制成0.01～1g/ml的水溶液，用光照射该水溶液，得到一次制备样品溶液；例如配制成0.06g/ml的水溶液，用4500lx±500lx强光照射水溶液15天；
2)将上述样品溶液经过高效液相色谱(HPLC)分离制备得到式(I)所示的杂质化合物，所述HPLC制备采用二次制备法，其中：
一次制备的条件是：
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：A：0.15％磷酸水溶液，B：乙腈
检测波长：215nm
流速：200ml/min
柱温：室温
洗脱方式：梯度洗脱
Figure BDA0000949885080000022
Figure BDA0000949885080000031
收集保留时间约50-60min处的目标峰对应的物质。
将一次制备收集的目标物质进行二次制备，二次制备的条件是：
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：A：0.1％的三氟乙酸水溶液，B：乙腈
检测波长：215nm
流速：200ml/min
柱温：室温
洗脱方式：梯度洗脱
Figure BDA0000949885080000032
收集保留时间约31-33min处的目标峰对应的物质。
根据本发明的第三方面，提供式(I)所示的化合物在右旋硫辛酸或其盐(例如氨丁三醇盐)及其制剂的有关物质的检查中作为杂质对照品的用途。所述制剂可以是注射剂或固体制剂，所述固体制剂可以是片剂或胶囊等。
根据本发明的第四方面，提供一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的有关物质的检测方法，所述方法为HPLC法，检测条件为：
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：A：0.02％磷酸溶液，B：0.02％磷酸溶液-乙腈(40：60)
检测波长：215nm
柱温：室温
流速：1.0ml/min
梯度洗脱：
Figure BDA0000949885080000041
本发明提供了一种新的右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物及其制备方法，该杂质可以作为杂质对照品，用于右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐及其制剂的质量研究。此外还提供了右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的有关物质的检测方法，可以有效分离检测右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐及其多种氧化杂质、光照杂质等的含量，为右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐及制剂的质量研究提供了更准确和适用的分析方法。
附图说明
图1：式(I)化合物的1H-NMR核磁共振谱图；
图2：根据USP收录的方法进行的右旋硫辛酸氨丁三醇不同降解样品的分析检测图；
图3：根据USP收录的方法进行的氧化降解产物的峰纯度检测图；
图4：根据本发明方法进行的右旋硫辛酸氨丁三醇不同降解样品的分析检测图；
图5：根据本发明方法进行的右旋硫辛酸氨丁三醇有关杂质的分析检测图。
图6：根据本发明方法进行的式(I)杂质化合物的对照品定位分析检测图。
具体实施方式
以下实施例仅是举例说明的作用，以便技术人员更好地理解本发明的优点，而不以任何方式限制本发明所揭示的内容。所采用的仪器和试剂均为本领域普通市售产品。本发明HPLC检测的柱温为室温，优选25-35℃。未特别说明的步骤均为本领域的常规操作，例如进样前先平衡柱子等。
实施例1：(R)-5-(1,2-二硫戊烷-3-基)戊酸-2,2-二氧化物(式I化合物)的制备
将60g右旋硫辛酸氨丁三醇溶解在1000ml纯化水中，配制成0.06g/ml的溶液，以4500lx±500lx强光照射水溶液15天，得到一次制备样品溶液。
HPLC一次制备的色谱条件：
仪器：创新通恒制备液相LC6000，制备柱DAC100，直径10cm
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶，1.5kg装料量，10μm
流动相：A-0.15％磷酸水溶液，B-乙腈
检测波长：215nm
流速：200ml/min
柱温：25℃
进样量：200ml
洗脱方式：梯度洗脱
Figure BDA0000949885080000051
收集保留时间约50-60min处的目标峰对应的物质。该粗品纯化过程中，目标峰是在约53-54min处的较宽的峰，呈小包状，收集时可选择将50-60min段全部收集，再进行下一步纯化。
将一次制备收集的目标物质浓缩至一半体积，进行二次制备，HPLC二次制备的色谱条件：
仪器：创新通恒制备液相LC6000，制备柱DAC100，直径10cm
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶，1.5kg装料量，10μm
流动相：A：0.1％的三氟乙酸水溶液，B：乙腈
检测波长：215nm
流速：200ml/min
柱温：25℃
进样量：200ml
洗脱方式：梯度洗脱
Figure BDA0000949885080000052
Figure BDA0000949885080000061
收集保留时间约32.1min处的目标峰对应的物质。将收集的目标物质浓缩后得到约136mg式(I)化合物。
结构确证：
1)质谱
仪器：Agilent 6540B Q-TOF质谱仪，离子源：电喷雾，质量分析器：离子阱。
测得供试品准分子的离子峰[M-H]-的m/z为237.01，是式(I)化合物(C8H16O4S2，MW＝238.32)减一质子得到，质谱数据与式(I)化合物的分子量一致。
2)1H-NMR核磁共振谱
仪器：Bruker DRX500，溶剂DMSO-d6，内标TMS，温度303K。
核磁共振氢谱测定数据如下：
Figure BDA0000949885080000062
化学位移(ppm) 质子数 多重性 归属
12.003 1 s 11位氧原子上的活泼氢
3.621-2.845 3 m 1位-CH<sub>2</sub>-上的质子，以及4位＝CH-上的质子
2.299-1.974 3 m 9位-CH<sub>2</sub>-上的质子，以及5位-CH<sub>2</sub>-上的其中一个质子
1.759 1 m 5位-CH<sub>2</sub>-上的其中一个质子
1.615-1.086 6 m 6,7,8位-CH<sub>2</sub>-上的质子
通过分析氢谱，可以判断该化合物为(R)-5-(1,2-二硫戊烷-3-基)戊酸-2,2-二氧化物，即式(I)化合物。
实施例2：根据USP收录的方法分离检测右旋硫辛酸氨丁三醇有关物质
本实施例考察USP收录的方法对右旋硫辛酸氨丁三醇样品中主成份与有关物质的分离效果。
右旋硫辛酸氨丁三醇的各样品的制备：
样品1(未破坏)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，置10ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。
样品2(氧化破坏)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，置10ml量瓶中，加3％过氧化氢溶液1ml溶解，立即用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。
样品3(高温破坏)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，置10ml量瓶中，加水1ml溶解后，于100℃水浴中加热2.5h后，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。
样品4(光照破坏)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，加水1ml溶解，置10ml量瓶中，于4500lx±500lx照度下，放置18.5h，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。
样品5(酸破坏)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，置10ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液1ml，室温放置3.5h后，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液1ml中和，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。
样品6(碱破坏)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，置10ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液1ml，室温放置4h后，加入1mol/L盐酸溶液1ml中和，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。
检测方法：HPLC法，取各样品溶液进样，注入液相色谱仪，记录色谱图。
检测条件为：
仪器：LC-20AT高效液相色谱仪(日本岛津，Shimpack VP-ODS，4.6mm×250mm，5μm)
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：甲醇-缓冲盐(0.68g/L磷酸二氢钾溶液)-乙腈(58：46：9)，用磷酸溶液(8.3→100)调节pH值至3.0～3.1
检测波长：215nm
柱温：35℃
流速：1.2ml/min
进样量：20μl
检测图谱：见图2、图3。
从图2可以看出：右旋硫辛酸氨丁三醇极易被氧化；且在其他降解条件下，与氧化降解产物相同保留时间处，也存在其他降解杂质色谱峰；经峰纯度考察(图3)，氧化降解产物峰纯度指数为0.001224，小于0.998，提示此色谱峰不是单一色谱峰，该检测方法无法将氧化杂质分离，不能准确的对单个氧化杂质进行定量，且不能用此方法对氧化杂质进行制备以用于有关物质检测方法学研究。
实施例3：根据本发明的方法分离检测右旋硫辛酸氨丁三醇有关物质
本实施例考察本发明的方法对右旋硫辛酸氨丁三醇样品中主成份与有关物质的分离效果。
右旋硫辛酸氨丁三醇的各样品的制备：
样品1(未破坏)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，置10ml量瓶中，用稀释液[0.05％磷酸溶液-乙腈(85:15)]溶解并稀释至刻度，摇匀。
样品2(氧化破坏)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，置10ml量瓶中，加3％过氧化氢溶液1ml溶解，立即加稀释液[0.05％磷酸溶液-乙腈(85:15)]稀释至刻度，摇匀。
样品3A(高温破坏-固态)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，置10ml量瓶中，于100℃水浴中加热2h后，用稀释液[0.05％磷酸溶液-乙腈(85:15)]溶解并稀释至刻度，摇匀。
样品3B(高温破坏-液态)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，置10ml量瓶中，加水1ml溶解后，于100℃水浴中加热2h后，用稀释液[0.05％磷酸溶液-乙腈(85:15)]稀释至刻度，摇匀。
样品4A(光照破坏-固态)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，置10ml量瓶中，于4500lx±500lx照度下，放置24h，用稀释液[0.05％磷酸溶液-乙腈(85:15)]溶解并稀释至刻度，摇匀。
样品4B(光照破坏-液态)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，加水1ml溶解，置10ml量瓶中，于4500lx±500lx照度下，放置24h，用稀释液[0.05％磷酸溶液-乙腈(85:15)]稀释至刻度，摇匀。
样品5(酸破坏)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，置10ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液1ml，室温放置8h后，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液1ml中和，用稀释液[0.05％磷酸溶液-乙腈(85:15)]稀释至刻度，摇匀。
样品6(碱破坏)：取右旋硫辛酸氨丁三醇约15mg，精密称定，置10ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液1ml，室温放置8h后，加入1mol/L盐酸溶液1ml中和，用稀释液[0.05％磷酸溶液-乙腈(85:15)]稀释至刻度，摇匀。
样品7(碱破坏-高温)：取本品约15mg，精密称定，置10ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液1ml，于100℃水浴中加热0.5h后，加入1mol/L盐酸溶液1ml中和，用稀释液[0.05％磷酸溶液-乙腈(85:15)]稀释至刻度，摇匀。
检测方法：HPLC法，取各样品溶液进样，注入液相色谱仪，记录色谱图。
检测条件为：
仪器：LC-20AT高效液相色谱仪(日本岛津，Shimpack VP-ODS，4.6mm×250mm，5μm)
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：A：0.02％磷酸溶液，B：0.02％磷酸溶液-乙腈(40：60)
检测波长：215nm
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
洗脱方式：梯度洗脱
Figure BDA0000949885080000091
检测图谱：如图4所示。
从图4可以看出，在本发明的色谱条件下，分离出4个氧化降解杂质的单峰，右旋硫辛酸氨丁三醇与降解杂质之间的分离度良好，各杂质之间也得到了有效分离。本发明的方法能够有效分离检测右旋硫辛酸氨丁三醇样品中存在的降解杂质，尤其是能更定量分析四种主要的氧化杂质，可作为右旋硫辛酸氨丁三醇有关物质的检测方法。
实施例4：根据本发明的方法检测右旋硫辛酸氨丁三醇有关物质的含量
本实施例示范性地说明本发明的方法用于检测右旋硫辛酸氨丁三醇有关物质的含量。
1、供试品溶液制备
取右旋硫辛酸氨丁三醇约15.02mg，精密称定，置10ml量瓶中，加3％过氧化氢溶液1ml溶解，立即加稀释液[0.05％磷酸溶液-乙腈(85:15)]稀释至刻度，摇匀。
2、光照降解杂质(式(I)化合物)对照品溶液的制备
取光照降解杂质约1mg，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，摇匀。
3、检测操作
检测方法：HPLC法，取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
检测条件为：
仪器：LC-20AT高效液相色谱仪(日本岛津，Shimpack VP-ODS，4.6mm×250mm，5μm)
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：A：0.02％磷酸溶液，B：0.02％磷酸溶液-乙腈(40：60)
检测波长：215nm
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
洗脱方式：梯度洗脱
Figure BDA0000949885080000101
检测结果：图谱如图5、图6所示。
结果分析：色谱峰1、2、3、4为氧化降解杂质峰，分别为22.716、26.337、28.542、29.619分钟，与实施例3是一致的，相对主峰的保留时间分别为0.59、068、0.74和0.76，峰面积百分比分别为3.058％、6.748％、8.320％、6.648％；色谱峰6为右旋硫辛酸氨丁三醇峰，保留时间为38.798分钟；色谱峰7为光照降解杂质(式(I)化合物)峰，保留时间为44.360分钟，相对主峰的保留时间分别为1.14，峰面积百分比为0.043％；光照降解杂质(式(I)化合物)峰对照品色谱峰保留时间为44.093分钟，与色谱峰7基本一致；色谱峰5为未知杂质。
从上述实施例可以看出，本发明方法的检测条件优于USP收录的检测方法，能够有效分离检测右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的有关物质的含量，尤其是定量检测四个氧化降解杂质和光照降解杂质。相比现有技术方法，本发明的方法更适用于右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐和制剂的质量研究和控制。
以上实施例仅是解释说明的目的，本领域普通技术人员可以在本发明描述的基础上进行改变和修饰，例如基于本发明调整HPLC检测条件，如样品溶液配制、进样量、柱温、流动相比例，保留时间等发生的较小变化均属于本发明的构思，只要在不违背本发明的精神前提下做出的改变，均属于本发明所揭示和保护的范围。

Claims (3)

1.一种制备如式(I)所示的化合物的方法，包括步骤：
Figure FDA0002430555920000011
1)将右旋硫辛酸氨丁三醇用纯化水溶解，配制成0.01～0.5g/ml的水溶液，用光照射该水溶液，得到一次制备样品溶液；
2)将上述样品溶液经过HPLC分离制备得到式(I)所示的化合物，所述HPLC制备采用二次制备法，其中：
一次制备的条件是：
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：A：0.15％磷酸水溶液，B：乙腈
检测波长：215nm
流速：200ml/min
柱温：室温
洗脱方式：梯度洗脱
Figure FDA0002430555920000012
收集保留时间约50-60min处的目标峰对应的物质；
将一次制备收集的目标物质进行二次制备，二次制备的条件是：
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：A：0.1％的三氟乙酸水溶液，B：乙腈
检测波长：215nm
流速：200ml/min
柱温：室温
洗脱方式：梯度洗脱
Figure FDA0002430555920000021
收集保留时间约31-33min处的目标峰对应的物质。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中将右旋硫辛酸氨丁三醇用纯化水溶解，配制成0.06g/ml的水溶液。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中用4500lx±500lx强光照射水溶液15天。
CN201610176838.5A 2016-03-25 2016-03-25 一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质和制备方法以及它们的检测方法 Active CN107226804B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610176838.5A CN107226804B (zh) 2016-03-25 2016-03-25 一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质和制备方法以及它们的检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610176838.5A CN107226804B (zh) 2016-03-25 2016-03-25 一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质和制备方法以及它们的检测方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107226804A CN107226804A (zh) 2017-10-03
CN107226804B true CN107226804B (zh) 2020-07-31

Family

ID=59932437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610176838.5A Active CN107226804B (zh) 2016-03-25 2016-03-25 一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质和制备方法以及它们的检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107226804B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110118835B (zh) * 2019-05-29 2022-02-18 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种高效液相色谱法测定硫辛酸注射液有关物质的方法
CN112574171A (zh) * 2020-12-15 2021-03-30 南京新百药业有限公司 一种硫辛酸的制备方法
CN113197845A (zh) * 2020-12-16 2021-08-03 南京海融制药有限公司 一种硫辛酸氨丁三醇注射液及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1887882A (zh) * 2006-08-08 2007-01-03 武汉远大制药集团有限公司 右旋硫辛酸氨基酸盐及其制备方法
CN103713064A (zh) * 2014-01-07 2014-04-09 珠海亿邦制药股份有限公司 一种用高效液相色谱法测定碱式依卡倍特铋有关物质的方法
CN104374836A (zh) * 2014-09-19 2015-02-25 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 西替利司他及有关杂质的hplc测定方法
CN104730194A (zh) * 2015-04-17 2015-06-24 北京科莱博医药开发有限责任公司 比拉斯汀的检测方法
CN105254612A (zh) * 2015-10-30 2016-01-20 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种硫辛酸杂质及其制备方法和应用
CN105319309A (zh) * 2015-04-23 2016-02-10 北京紫萌同达科技有限公司 一种甘氨酰-l-谷氨酰胺手性异构体的分离检测方法
CN105929031A (zh) * 2015-12-18 2016-09-07 重庆两江药物研发中心有限公司 一种血管紧张素受体拮抗剂和nep抑制剂的复合物中杂质的分离方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1887882A (zh) * 2006-08-08 2007-01-03 武汉远大制药集团有限公司 右旋硫辛酸氨基酸盐及其制备方法
CN103713064A (zh) * 2014-01-07 2014-04-09 珠海亿邦制药股份有限公司 一种用高效液相色谱法测定碱式依卡倍特铋有关物质的方法
CN104374836A (zh) * 2014-09-19 2015-02-25 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 西替利司他及有关杂质的hplc测定方法
CN104730194A (zh) * 2015-04-17 2015-06-24 北京科莱博医药开发有限责任公司 比拉斯汀的检测方法
CN105319309A (zh) * 2015-04-23 2016-02-10 北京紫萌同达科技有限公司 一种甘氨酰-l-谷氨酰胺手性异构体的分离检测方法
CN105254612A (zh) * 2015-10-30 2016-01-20 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种硫辛酸杂质及其制备方法和应用
CN105929031A (zh) * 2015-12-18 2016-09-07 重庆两江药物研发中心有限公司 一种血管紧张素受体拮抗剂和nep抑制剂的复合物中杂质的分离方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Frank E. Stary等.Oxidation of α-Lipoic Acid.《J. Org. Chem.》.1975,第40卷(第1期),第58-62页. *
Oxidation of α-Lipoic Acid;Frank E. Stary等;《J. Org. Chem.》;19751231;第40卷(第1期);第58-62页 *
硫辛酸片含量与降解物的高效液相色谱测定研究;叶汝汉 等;《分析测试学报》;20130731;第32卷(第7期);第894-897页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107226804A (zh) 2017-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107941936B (zh) 分离测定利伐沙班及其杂质的方法及应用
Martens-Lobenhoffer et al. Quantification of L-arginine, asymmetric dimethylarginine and symmetric dimethylarginine in human plasma: a step improvement in precision by stable isotope dilution mass spectrometry
CN107226804B (zh) 一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质和制备方法以及它们的检测方法
KR20150003794A (ko) 펩티드 생성물의 방출 시험을 위한 불순물의 정량
Bhatia et al. UHPLC-QTOF-MS/MS-SPE-NMR: a solution to the metabolomics grand challenge of higher-throughput, confident metabolite identifications
JP2015508174A (ja) ジアンヒドロガラクチトール中の夾雑物を分析および測定するための改良分析方法
JP2015508174A5 (zh)
Sadok et al. Application of the optimized and validated LC–MS method for simultaneous quantification of tryptophan metabolites in culture medium from cancer cells
Liu et al. Identification of metabolites of honokiol in rat urine using 13C stable isotope labeling and liquid chromatography coupled with quadrupole time-of-flight tandem mass spectrometry
Kim et al. A simple and sensitive liquid chromatography–tandem mass spectrometry method for trans-ε-viniferin quantification in mouse plasma and its application to a pharmacokinetic study in mice
Knoop et al. Development of a mass spectrometry based detection method for the mitochondrion‐derived peptide MOTS‐c in plasma samples for doping control purposes
Wang et al. Comparative pharmacokinetic study of the main components of cortex fraxini after oral administration in normal and hyperuricemic rats
JP6760753B2 (ja) ピロロキノリンキノンの分析方法
CN106596771B (zh) 一种测定大豆肽蛋白质粉中β-羟基-β-甲基丁酸含量的方法
Wüthrich et al. Breath response following a nutritional challenge monitored by secondary electrospray ionization high-resolution mass spectrometry
CN110031568A (zh) 一种测定人血浆中沙库巴曲、去乙基沙库巴曲和缬沙坦浓度的方法
Majeed et al. Trapped ion mobility mass spectrometry of new psychoactive substances: isomer-specific identification of ring-substituted cathinones
Cai et al. Determination of four pyridine alkaloids from Tripterygium wilfordii Hook. f. in human plasma by high-performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry
CN116399983B (zh) 一种利用gc-ms法检测二叔丁基氯甲基磷酸酯残留量的方法
Deokate et al. Forced degradation and stability testing: Strategies and analytical perspectives
Li et al. Analysis of CoQ10 in rat serum by ultra-performance liquid chromatography mass spectrometry after oral administration
Quan et al. Fully automated multidimensional reversed-phase liquid chromatography with tandem anion/cation exchange columns for simultaneous global endogenous tyrosine nitration detection, integral membrane protein characterization, and quantitative proteomics mapping in cerebral infarcts
Jiang et al. Simultaneous determination of 14-thienyl methylene matrine and matrine in rat plasma by high-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry and its application in a pharmacokinetic study
Hou et al. Determination of small halogenated carboxylic acid residues in drug substances by high performance liquid chromatography-diode array detection following derivatization with nitro-substituted phenylhydrazines
Chen et al. Determination of newly synthesized lipoic acid–niacin dimer in rat plasma by UPLC/electrospray ionization tandem mass spectrometry: assay development, validation and application to a pharmacokinetic study

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 211112 Kejian Road 699, Jiangning District, Nanjing City, Jiangsu Province

Applicant after: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 211112 Kejian Road 699, Jiangning District, Nanjing City, Jiangsu Province

Applicant before: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant