CN1887882A - 右旋硫辛酸氨基酸盐及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物—右旋硫辛酸氨基酸盐及其制备方法。它具有如下通式：本发明解决了右旋硫辛酸容易聚合、热稳定性差及不溶于水的问题。本发明将右旋硫辛酸制备成氨基酸盐阻止了右旋硫辛酸与氧的结合，能够防止它的氧化。同时提高了药用物质的熔点，使它的热稳定性明显提高，因此使作为有效成分的药用物质的药效作用明显提高。本发明所制得的右旋硫辛酸氨基酸盐还可用于制备药物制剂。

Description

右旋硫辛酸氨基酸盐及其制备方法

                         技术领域

本发明涉及一种用于制备药物的氨基酸盐及其制备方法，具体地说是一种右旋硫辛酸氨基酸盐及其制备方法。

                         背景技术

右旋硫辛酸(英文名R(+)Alpha Lipoic Acid)其分子式：C₈H₁₄O₂S₂，分子量：206.33，结构式如下：

硫辛酸是一种内源性抗氧化剂，可以去除机体自由基，能促进机体利用葡萄糖合成维生素C，并且促进合成谷胱甘肽，能有效去除黑色素，还可协助辅酶进行有利于机体免疫力的生理代谢。硫辛酸还具有抗炎作用，可抑制激酶、转化因子、d-肿瘤坏死因子和胶原酶的活性，具有抗衰老功效。硫辛酸能保存和再生其他抗氧化剂，对人体有很好的的保健作用，目前广泛应用于预防和治疗心脏病、糖尿病，肝病及老年痴呆症。

硫辛酸具有旋光性，与混旋硫辛酸、左旋硫辛酸相比，在治疗II型糖尿病促进骨骼肌摄取葡萄糖；减少血浆胰岛素和游离脂肪酸水平；改善胰岛素作用下的糖原合成以及葡萄糖氧化作用；增加动物血流含氧量等方面右旋硫辛酸更具有活性。因此，右旋硫辛酸在预防和治疗心脏病、糖尿病，肝病及老年痴呆症等疾病方面具有更广阔的前景。

但右旋硫辛酸有其重大的缺陷，即不稳定，硫辛酸熔点较低(47-50℃)，在较低温度下就可以发生聚合，影响了其临床治疗的疗效及安全性。而且右旋硫辛酸不溶于水，因此右旋硫辛酸的物化性质直接限制了它直接用于制备各种药用制剂的用途。如：不能制成液体制剂。所以长期以来，如何解决右旋硫辛酸容易聚合和热稳定性差及不溶于水的问题一直是本领域的技术人员研究的课题。

                         发明内容

本发明的目的就是针对右旋硫辛酸容易聚合和热稳定性差及不溶于水的缺陷，提供一种右旋硫辛酸氨基酸盐，它能够克服右旋硫辛酸的上述缺陷，且比单一的右旋硫辛酸的药效作用还要高。

本发明的另一目的是提供了一种制备右旋硫辛酸氨基酸盐的合成方法。

本发明经过研究，发现将右旋硫辛酸与氨基酸反应生成右旋硫辛酸氨基酸盐后，可提高右旋硫辛酸的稳定性，既防止了右旋硫辛酸容易聚合的缺陷，又防止了它遇热容易分解的的问题。其原因是氨基酸是药物中使用的抗氧剂，将右旋硫辛酸制备成氨基酸盐后，阻止了右旋硫辛酸的氧化。同时，由于氨基酸的特性：氨基酸反应生成的盐都具有较高的熔点，因此右旋硫辛酸与氨基酸反应生成右旋硫辛酸氨基酸盐后，大大提高了药用物质的熔点，使它的热稳定性明显提高。而且氨基酸本身也是药物有效成分，右旋硫辛酸氨基酸盐的药效作用比单一的右旋硫辛酸的药效作用还要高。

本发明的结构式如下：

其中R代表氨基酸。

本发明中所述的右旋硫辛酸氨基酸盐为右旋硫辛酸精氨酸、右旋硫辛酸鸟氨酸、右旋硫辛酸赖氨酸、右旋硫辛酸亮氨酸、右旋硫辛酸异亮氨酸、右旋硫辛酸甘氨酸、右旋硫辛酸胱氨酸、右旋硫辛酸半胱氨酸、右旋硫辛酸酪氨酸、右旋硫辛酸丙氨酸、右旋硫辛酸苯丙氨酸、右旋硫辛酸组氨酸、右旋硫辛酸丝氨酸、右旋硫辛酸苏氨酸、右旋硫辛酸蛋氨酸、右旋硫辛酸色氨酸、右旋硫辛酸谷氨酸、右旋硫辛酸门冬氨酸、右旋硫辛酸缬氨酸、右旋硫辛酸甲硫氨酸、右旋硫辛酸脯氨酸、右旋硫辛酸羟脯氨酸。

优选结构式如下的右旋硫辛酸精氨酸盐：

或结构式如下的右旋硫辛酸赖氨酸盐：

或结构式如下的右旋硫辛酸鸟氨酸盐：

或结构式如下的右旋硫辛酸门冬氨酸盐：

本发明右旋硫辛酸氨基酸盐是通过以下方法制备的：

起始原料为右旋硫辛酸和氨基酸，反应式为：

反应式中R表示氨基酸

本发明右旋硫辛酸与氨基酸的投料克分子比为右旋硫辛酸∶氨基酸＝1∶0.8-1.5，优选1∶1.05，按此投料比制备的产品质量好、收率高。

本发明中反应过程中使用的有机溶剂为甲醇或乙醇。

本发明的具体制备方法如下：

a.投料克分子比：

右旋硫辛酸∶氨基酸＝1∶0.8-1.5

b.操作步骤：

按上述投料比加入两种化合物，按其总重量的10-20倍加入有机溶剂和/或水，加热，回流反应2小时后，减压蒸去3/4溶剂，溶液于5-10℃冷却结晶，过滤，将结晶体在80℃干燥6小时，得成品。

本发明制备得到的右旋硫辛酸氨基酸盐增加了右旋硫辛酸在水中的溶解性。右旋硫辛酸与氨基酸反应形成复盐，该类复盐具有良好的水溶性。

本发明的右旋硫辛酸氨基酸盐还可以制成药物制剂，包括固体制剂及液体制剂。

                         具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例1：右旋硫辛酸精氨酸盐的制备

投料比：

原料名称	投料量	克分子比
			右旋硫辛酸L-精氨酸无水乙醇	100g87g600ml	11.05

操作：

将右旋硫辛酸、L-精氨酸、无水乙醇投入1000ml三口反应瓶中，搅拌，加热至回流，回流反应2小时后，减压蒸去3/4溶剂，溶液于5-10℃冷却结晶，过滤，将结晶体在80℃干燥6小时，得淡黄色结晶固体172g，收率94.0％，mp200-203℃。

实施例2：右旋硫辛酸赖氨酸盐的制备

投料比：

原料名称	投料量	克分子比
			右旋硫辛酸L-赖氨酸	100g71g	11.0

乙醇(95％)

600ml

操作：

将右旋硫辛酸、L-赖氨酸、乙醇投入1000ml三口反应瓶中，搅拌，加热至回流，回流反应2小时后，减压蒸去3/4溶剂，溶液于5-10℃冷却结晶，过滤，将结晶体在80℃干燥6小时，，得淡黄色结晶固体161g，收率94.2％，mp195-198℃。

实施例3：右旋硫辛酸鸟氨酸盐的制备

投料比：

原料名称	投料量	克分子比
			右旋硫辛酸鸟氨酸甲醇	100g70g500ml	11.1

操作：

将右旋硫辛酸、鸟氨酸、甲醇投入1000ml三口反应瓶中，搅拌，加热至回流，回流反应2小时后，减压蒸去3/4溶剂，溶液于5-10℃冷却结晶，过滤，将结晶体在80℃干燥6小时，，得淡黄色结晶固体155g，收率94.5％，mp185-187℃。

实施例4：右旋硫辛酸冬氨酸盐的制备

投料比：

原料名称	投料量	克分子比
			右旋硫辛酸门冬氨酸	100g71g	11.1

水

600ml

操作：

将右旋硫辛酸、门冬氨酸，水，投入1000ml三口反应瓶中，搅拌，加热至回流，回流反应2小时后，减压蒸去3/4溶剂，溶液于5-10℃冷却结晶，过滤，将结晶体在80℃干燥6小时，，得淡黄色结晶固体。157g，收率95.5％，mp215-217℃。

实施例5：右旋硫辛酸半胱氨酸盐的制备

投料比：

原料名称	投料量	克分子比
			右旋硫辛酸半胱氨酸甲醇	100g47g600ml	10.8

操作：

将右旋硫辛酸、半胱氨酸，甲醇投入1000ml三口反应瓶中，搅拌，加热至回流，回流反应2小时后，减压蒸去3/4溶剂，溶液于5-10℃冷却结晶，过滤，将结晶体在80℃干燥6小时，，得淡黄色结晶固体。114g收率89.8％，mp203-205℃。

实施例6：右旋硫辛酸半胱氨酸盐的制备

投料比：

原料名称	投料量	克分子比
			右旋硫辛酸半胱氨酸	100g88g	11.5

甲醇	600ml
			水	100

操作：

将右旋硫辛酸、半胱氨酸、甲醇和水投入1000ml三口反应瓶中，搅拌，加热至回流，回流反应2小时后，减压蒸去3/4溶剂，溶液于5-10℃冷却结晶，过滤，将结晶体在80℃干燥6小时，，得淡黄色结晶固体。114g收率89.8％，mp203-205℃。

实施例7：右旋硫辛酸鸟氨酸盐注射液的制备

处方：

原料                      投料量

右旋硫辛酸鸟氨酸盐        246g(含右旋硫辛酸150g)

氯化钠                    880g

注射用水至                100000ml

共制成注射液              1000瓶

制备工艺：

(1)配料、滤过：在配料锅内加入30L 50-60℃的注射用水，然后加入处方量的右旋硫辛酸鸟氨酸和氯化钠，搅拌，全溶，加入30g针用活性炭，加热煮沸30min，抽滤至稀配锅，加水至全量。测含量，含量应为标示量的93％-107％。合格后，用0.45μ微孔滤膜滤过，滤液交灌封组。

(2)灌装：灌装用玻瓶用注射水洗净，烘干。同时镀膜丁基胶塞用注射水漂洗干净。药液进入注射液灌封机，灌装于输液瓶中，盖塞后，压制复合铝盖。

(3)灭菌：灭菌在灭菌柜中进行，灭菌温度115℃，灭菌时间35min，出柜后，灯检合格得成品。

实施例8：右旋硫辛酸门冬氨酸盐片剂的制备

处方：

右旋硫辛酸门冬氨酸盐              363g(含右旋硫辛酸200g)

羟丙纤维素                        25g

微晶纤维素                        20g

淀粉                              30g

乳糖                              206g

3％羟丙甲纤维素水溶液             适量

十二烷基硫酸钠                    0.4g

硬脂酸镁                          3g

        制成      1000片

制备方法：

称取80-100目的门冬氨酸右旋硫辛酸盐、羟丙纤维素、微晶纤维素、淀粉和乳糖，混合均匀，加入3％羟丙甲纤维素水溶液适量，制成适宜软才，用16目尼龙网制粒，湿颗粒均匀摊于干燥盘中，于60℃下快速通风干燥，控制水分1-2％。往干颗粒中加入十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，混匀，用14目尼龙网整粒，混匀后控制压力4-5kg/cm²压片即得。

实施例9；右旋硫辛酸与右旋硫辛酸氨基酸盐性质比较：

A：右旋硫辛酸                 B：右旋硫辛酸精氨酸盐

C：右旋硫辛酸赖氨酸盐         D：右旋硫辛酸鸟氨酸盐

E：右旋硫辛酸半胱氨酸盐       F：右旋硫辛酸门冬氨酸盐

水溶性比较：

品名	A	B	C	D	E	F
							水溶性	不溶	溶解	溶解	溶解	溶解	溶解

热稳定性比较：

将上述物质置于恒温烘箱中，105℃加温24小时，观察物质的外观变化，如下表：

品名		A	B	C	D	E	F
								外观	加温前	淡黄色结晶固体	淡黄色结晶固体	淡黄色结晶固体	淡黄色结晶固体	淡黄色结晶固体	淡黄色结晶固体
加温后	深黄色胶状物	淡黄色结晶固体	淡黄色结晶固体	淡黄色结晶固体	淡黄色结晶固体	淡黄色结晶固体

熔点比较：

品名	A	B	C	D	E	F
							熔点	47-50	200-203	195-198	185-187	203-205	215-217

结论：从上述试验数据可以看出：右旋硫辛酸氨基酸盐与右旋硫辛酸比较，水溶性增加，熔点大幅提高，热稳定性好。

Claims (10)

1.一种右旋硫辛酸氨基酸盐，具有如下通式：

通式中R代表氨基酸。

2.根据权利要求1的一种右旋硫辛酸氨基酸盐，其中所述R代表的氨基酸具体是：精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、色氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸或羟脯氨酸。

3.根据权利要求1的一种右旋硫辛酸氨基酸盐，其中所述右旋硫辛酸氨基酸盐为结构式如下的右旋硫辛酸精氨酸盐：

4.根据权利要求1的一种右旋硫辛酸氨基酸盐，其中所述右旋硫辛酸氨基酸盐为结构式如下的右旋硫辛酸赖氨酸盐：

5.根据权利要求1的一种右旋硫辛酸氨基酸盐，其中所述右旋硫辛酸氨基酸盐为结构式如下的右旋硫辛酸鸟氨酸盐：

6.根据权利要求1的一种右旋硫辛酸氨基酸盐，其中所述右旋硫辛酸氨基酸盐为结构式如下的右旋硫辛酸门冬氨酸盐：

7.权利要求1的一种右旋硫辛酸氨基酸盐的制备方法，其特征在于按以下方式进行。

a.投料克分子比：

右旋硫辛酸∶氨基酸＝1∶0.8-1.5

b.操作步骤：

按上述投料比加入两种化合物，按其总重量的10-20倍加入有机溶剂和/或水，加热，回流反应2小时后，减压蒸去3/4溶剂，溶液于5-10℃冷却结晶，过滤，将结晶体在80℃干燥6小时，得成品。

8.根据权利要求7的一种右旋硫辛酸氨基酸盐的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为甲醇或乙醇。

9.根据权利要求7的一种右旋硫辛酸氨基酸盐的制备方法，其特征在于投料克分子比为：

右旋硫辛酸∶氨基酸＝1∶0.8-1.05

10.权利要求1的一种右旋硫辛酸氨基酸盐在制备药物制剂中的应用。