CN104387364A - L-鸟氨酸硫辛酸复合盐及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，公开了L-鸟氨酸硫辛酸复合盐及其制备方法和应用。该L-鸟氨酸硫辛酸复合盐的结构式如式I所示。该L-鸟氨酸硫辛酸复合盐具有防治因急慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎等肝脏疾患引起的肝昏迷的功能，可用于制备治疗肝昏迷的药物。本发明的制备方法简单易行，成本低，产品的纯度较高。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及L-鸟氨酸硫辛酸复合盐及其制备方法和应用。
背景技术
硫辛酸是一种生物抗氧化剂，它可以清除体内的氧自由基，再生其它抗氧化剂，螯合过渡金属，以及修复氧化受损的蛋白质。而且，硫辛酸是已知的唯一兼具脂溶性和水溶性的抗氧化剂，可以在体细胞内任何位置发挥作用。在医药领域，硫辛酸可被用于治疗各类肝脏疾病，如酒精性肝损伤、急性及慢性肝炎、肝硬化、肝昏迷、脂肪肝等。但是，硫辛酸自身存在一些缺陷，表现为较低的水溶性，在某些条件下不稳定，这些都不利于硫辛酸的使用和储存。如今，人们提出了许多行之有效的方法来改善硫辛酸的理化性质，其中包括将硫辛酸制备成盐，如硫辛酸钠盐。但是，传统的硫辛酸钠盐作为药物应用仍有不足，特别是在治疗肝病时，钠盐的摄入对已有腹水、体液过负荷或电解质失衡的肝病患者而言是很危险的。因此，需要找到一种既可以改善硫辛酸的理化性质，又适合用药的新型硫辛酸盐或衍生物。
L-鸟氨酸是一种碱性氨基酸，已被证实可以和多种有机酸和氨基酸形成复合盐，并可以改善对方的理化性质，增强药效。同时，L-鸟氨酸具有保肝护肝的功效。众所周知，肝脏是人体代谢的主要器官，肝功能受损会导致人体代谢紊乱，氨等有毒代谢物在体内无法排除，造成人体内高血氨状态，引起中枢神经系统中毒，严重的会导致昏迷或死亡。L-鸟氨酸是尿素循环的中间物，人体摄入鸟氨酸可以加速尿素循环，迅速排除体内的因肝功能受损而堆积的氨等有毒代谢物，进而激活肝细胞、恢复肝功能，避免氨对脑中枢神经的损害。
目前尚没有将L-鸟氨酸与硫辛酸制成复合盐用于制备治疗肝性昏迷药物的报导。
发明内容
本发明的目的是提供一种L-鸟氨酸硫辛酸复合盐。
本发明的另一个目的是提供上述L-鸟氨酸硫辛酸复合盐的制备方法。
本发明的还有一个目的是提供上述L-鸟氨酸硫辛酸复合盐的应用。
本发明的目的是通过下列技术方案实现的：
一种L-鸟氨酸硫辛酸复合盐，其结构式如式I所示：
所述的L-鸟氨酸硫辛酸复合盐的制备方法，包括以下步骤：
方法一：将浓缩的游离L-鸟氨酸水溶液(其中L-鸟氨酸含量为50～60wt％，优选为53～56wt％，进一步优选为54.7wt％)加入硫辛酸的乙醇溶液，反应得到L-鸟氨酸硫辛酸复合盐沉淀，将沉淀溶解得到L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液，再进行结晶操作得到该复合盐晶体；
方法二：配置游离的L-鸟氨酸水溶液(其中L-鸟氨酸含量为1～10wt％，优选为3～6wt％，进一步优选为4.6wt％)，然后向其中加入硫辛酸固体粉末，反应得到L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液，再将其以结晶的形式析出。
所述的制备方法，其中游离L-鸟氨酸是通过下列方法得到的：从发酵液中提取、化学合成、酶反应、或者将L-鸟氨酸盐通过脱盐得到。
具体地说，获得游离L-鸟氨酸的方法很多，比如，可以将L-鸟氨酸盐(包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐及其他各种可能形式的盐类)通过脱盐得到、从发酵液中分离(如万红贵等.一种谷氨酸棒杆菌及利用该菌制备L-鸟氨酸及其盐的方法[P].CN101955901,2011-1-26)、化学合成(George A K,Orinda,Richard J W,et al.Ornithinesynthesis[P].US:3168588,1965-2-2.)、或者酶反应(焦庆才,李加友,曹瑜等.固定化酶法制备L-鸟氨酸的方法[P].CN 1661026,2005-8-31.)得到的。
所述的制备方法，其反应物中L-鸟氨酸与硫辛酸的摩尔比为1:1～1.3，优选1:1～1.1，反应温度为15～25℃。
所述的制备方法，其中的结晶方式为：向L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液中添加溶析剂，或者降低溶液的温度，或者是两种方法的组合。
所述的制备方法，其结晶方法中L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液的质量浓度为10％～20％。
所述的制备方法，其结晶方法中的溶析剂选自甲醇或乙醇，或者两种溶析剂的组合；乙醇采用浓度为90～98％的乙醇或无水乙醇，优选无水乙醇。
所述的制备方法，其中结晶温度为0～25℃，优选4～20℃。
所述的制备方法，其结晶方法中溶析剂的加入速率为0.05ml/min～0.5ml/min，优选0.1ml/min～0.3ml/min；溶析剂的加入量为L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液体积的1～7倍，优选1.5～5倍。
所述的L-鸟氨酸硫辛酸复盐在制备治疗因肝脏疾患引起肝昏迷药物中的应用。
进一步，本发明某一方案的详细技术方案为：
L-鸟氨酸硫辛酸复合盐化学结构式如式I所示，外观为淡黄色粉末
1L-鸟氨酸硫辛酸复合盐的制备方法
第一步：制备游离的L-鸟氨酸
本发明涉及的游离L-鸟氨酸是将L-鸟氨酸盐酸盐通过脱盐得到的。在实施案例中，将L-鸟氨酸盐酸盐的水溶液流过JK006强酸性阳离子交换树脂，使游离的L-鸟氨酸吸附在树脂上，然后用去离子水洗去树脂孔隙间的氯离子，最后用0.8mol/L氨水将树脂上游离L-鸟氨酸洗脱下，得到游离L-鸟氨酸水溶液。
第二步：将游离L-鸟氨酸与硫辛酸反应
反应方程式：
可以采用以下两者方法来实现这一反应：
(1)将第一步操作得到的游离L-鸟氨酸水溶液浓缩为L-鸟氨酸含量为54.7Wt％的浓缩液，然后将其缓慢倒入硫辛酸乙醇溶液，恒温搅拌一段时间，使两者充分反应，得到不溶于乙醇的L-鸟氨酸硫辛酸复合盐沉淀，过滤干燥得到L-鸟氨酸硫辛酸复合盐固体
(2)将第一步操作得到的游离L-鸟氨酸水溶液浓缩为L-鸟氨酸含量为54.7Wt％的浓缩液，再将该浓缩液配置成L-鸟氨酸含量为4.6wt％的L-鸟氨酸水溶液，然后向其中加入硫辛酸固体粉末，恒温搅拌使两者充分反应，得到L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液。
两种方法中，L-鸟氨酸与硫辛酸的摩尔比为1:1～1.1，反应温度控制在15～25℃范围内。
第三步：得到L-鸟氨酸硫辛酸复合盐的结晶
结晶的方式可以是，向上述L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液中添加溶析剂，或者降低溶液的温度，或者两种方法的组合，达到结晶的目的。在一些实施例方案中，优选向上述L-鸟氨酸硫辛酸水溶液添加亲水性有机溶剂作为溶析剂，使晶体析出。
在一些实施例方案中，优选将L-鸟氨酸硫辛酸水溶液的质量浓度控制在10％～20％，再向其中添加溶析剂，使结晶析出。
溶析剂是亲水性有机溶剂，包括但不限于甲醇或乙醇(90～98％乙醇或无水乙醇)，或者两种溶析剂的组合，优选无水乙醇。
结晶温度为0～25℃，优选4～20℃。溶析剂的加入速率为0.05ml/min～0.5ml/min,优选0.1ml/min～0.3ml/min；溶析剂的加入量为L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液体积的1～7倍，优选1.5～5倍。
本发明有益效果：
本发明还提供了一种L-鸟氨酸硫辛酸复合盐，经动物实验证明，L-鸟氨酸硫辛酸复合盐具有防治因急慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎等肝脏疾患引起的肝昏迷的功能，可用于制备治疗肝昏迷的药物。本发明成功地将L-鸟氨酸和硫辛酸的生理功能结合，具有协同作用，得到的复合盐水溶液的酸碱度接近生理pH，比较适合用药。本发明的制备方法简单易行，成本低，产品的纯度较高，可用于制备相应的药物。
具体实施例
下面通过具体实例来说明本发明
实施例1：L-鸟氨酸硫辛酸复合盐的制备
步骤一：制备游离的L-鸟氨酸
例1
将30g的L-鸟氨酸盐酸盐溶于1L水中，用盐酸将其pH调为2.0，然后将调好PH的L-鸟氨酸盐酸盐水溶液以6ml/min的流速流过装填了JK006阳离子交换树脂的离子交换柱，之后用去离子水冲洗柱子，洗去树脂间的氯离子，最后用0.8mol/L的氨水以8ml/min的流速流过柱子，将游离L-鸟氨酸从树脂上洗脱下，得到游离的L-鸟氨酸水溶液。
例2
依照专利文献CN101955901公开的方法，得到含有L-鸟氨酸的发酵液，发酵液经去除菌体、色素处理后，得到含游离L-鸟氨酸的水溶液。
步骤二：制备L-鸟氨酸硫辛酸复合盐；
例1:
将步骤一例1中的游离L-鸟氨酸水溶液浓缩，得到的浓缩液中游离L-鸟氨酸浓度为54.7Wt％。将20g硫辛酸溶于400ml无水乙醇，向其中加入上述游离L-鸟氨酸浓缩液22.5g，20℃恒温搅拌120min，使反应完全，得到不溶于乙醇的沉淀，将该固液混合物过滤去除乙醇，将过滤后的固体放入鼓风干燥箱内，在40℃下干燥6～8小时，得到淡黄色固体粉末28.98克。将上述黄色固体溶解在适量的水中，得到质量浓度为10％的L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液。在20℃条件下，向该L-鸟氨酸硫辛酸水溶液中以0.2ml/min的速度加入3～5倍体积的无水乙醇。过滤、干燥，得到淡黄色的晶体。经测定产品收率为55.6％，产品纯度为96.4％。
例2：
将步骤一例1中的游离L-鸟氨酸水溶液浓缩，得到的浓缩液中游离L-鸟氨酸含量为54.7Wt％，取该游离L-鸟氨酸浓缩液12g，向其中加入150g水，20℃下搅拌，向其中加入10.5g硫辛酸固体，搅拌20min使反应完全，得到质量浓度约为10％的L-鸟氨酸硫辛酸水溶液。在20℃条件下，向该L-鸟氨酸硫辛酸水溶液中以0.1ml/min的速度加入1.5倍体积的无水乙醇，之后迅速将溶液冷却至4℃，恒温静置6小时。过滤后，得到淡黄色的湿晶体。将得到的湿晶体溶于适量的水，重复上一步的结晶操作，进行重结晶。抽滤，干燥后，得到淡黄色的晶体。经测定产品收率为47.3％，产品纯度为98.3％。
实施例2：L-鸟氨酸硫辛酸复合盐对肝性脑病(HE)的作用研究
1.实验材料：
健康雄性Wistar大鼠80只，体重180～220g
2.大鼠肝性脑病模型制备：
将大鼠随机选出10只作为空白对照组，以常规鼠料喂养，普通饮水，每周腹下注射生理盐水2次，连续注射9周；其余70只大鼠作为模型组，给予含10％猪油的高脂饲料和5％乙醇水溶液饲养，用40％CCl4橄榄油混合溶液腹部皮下注射，首次注射每只0.5mL/100g，以后每只0.3mL/100g，每周注射2次，连续注射9周后，大鼠进入肝硬化中晚期，在此期间，模型组70只大鼠有11只死亡，模型建成后余59只
3.分组给药：
将模型组剩余59只大鼠随机选出50只，分为5组(n＝10):模型对照组、L-鸟氨酸硫辛酸复合盐(按实施例1方法制备)低剂量组(80mg/Kg)、中剂量组(100mg/Kg)、高剂量组(120mg/Kg)、阳性药物组(乳果糖3.5g/Kg)。大鼠肝性脑病模型建成后，所有组分大鼠以常规鼠料喂养，普通饮水。空白对照组及模型对照组大鼠以蒸馏水灌胃，给药组大鼠以受试药物灌胃，1次/d。
4大鼠临床HE症状观测：
根据大鼠的行为及平衡反射、置位反射、角膜反射等11个神经反射结果分级:0级:正常(得11分)；Ⅰ级:嗜睡,反应迟缓,活动减少,神经反射正常(得11分)；Ⅱ级:共济失调,反射基本正常(得10～11分)；Ⅲ级：各种神经反射逐渐消失(得2～10分)；Ⅳ级：昏迷，角膜反射消失(得0～1分)。
5.血生化指标测定：
大鼠临床HE症状观测后，用3％戊巴比妥钠麻醉大鼠，腹主动脉取血，离心分离血清，测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血氨值
6.结果：
连续12周给予L-鸟氨酸硫辛酸复合盐和阳性药物治疗，模型组、高剂量组、中剂量组、低剂量组、乳果糖组大鼠分别有5、0、1、1、2只死亡，各组还剩下大鼠5、10、9、9、8只。
1)L-鸟氨酸硫辛酸复合盐对大鼠肝性脑病神经反射和分期的影响
结果如表1所示，L-鸟氨酸硫辛酸复合盐能够显著改善CCl4诱导引起的肝性脑病大鼠的神经反射，降低肝性脑病分期。
表1：L-鸟氨酸硫辛酸复合盐对大鼠肝性脑病神经反射和分期的影响
2)L-鸟氨酸硫辛酸复合盐对大鼠血氨、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的影响
血氨是各种肝病重要的病理产物，血氨的升高对脑细胞有毒性作用，是肝性脑病的发病机制之一。目前，血氨值是临床常用的诊断HE的生化指标，而血液ALT和AST含量则能反应肝功能的状况。
表2：L-鸟氨酸硫辛酸复合盐对大鼠肝功能、血氨的影响
本实验采用经典的CCl4连续给药模式，使实验大鼠形成肝纤维化动物模型，其与人类所患该疾病症状相似，病变形成明显的纤维化，造模方法简单易行。CCl4诱发肝纤维化模型建成后，模型对照组ALT、AST明显高于正常对照组(P<0.05)，说明CCl4诱发肝纤维化模型造模成功，肝脏有明显的损害。并且连续观察该模型，经过9周的CCl4连续灌胃，实验大鼠运动量明显减少，部分出现昏迷状态。而经过L-鸟氨酸硫辛酸复合盐给药，给药组ALT、AST有明显降低，且与正常对照组相比，差异有非常显著性意义(P<0.05)；L-鸟氨酸硫辛酸复合盐能明显降低大鼠ALT、AST，与模型组对比，差异有极其显著的意义(P<0.05)。并且由表2可见，与正常组相比，模型组大鼠血清中Amm的水平明显升高(P<0.01)。尽管肝性脑病的发生机制十分复杂，但高血氨的重要致病作用已得到广泛认可，表明本模型较成功的模拟了肝性脑病的基本症状。与模型组相比，治疗组能显著的降低Amm值(P<0.05)，实验大鼠精神状态明显好转且呈现剂量依赖性。
实施例3：L-鸟氨酸硫辛酸复合盐、硫辛酸及L-鸟氨酸对肝性脑病(HE)的作用比较
实验用动物为成年健康Wistar雄性大鼠50只，体重180～220g，除留下8只为空白对照组外，其余42只均按实施例2的方法，给予含10％猪油的高脂饲料和5％乙醇水溶液饲养，在大鼠腹部皮下注射40％CCl4橄榄油混合溶液诱导肝性脑病大鼠。经9周造模，死亡7只，剩下35只随机选取32只分为CCl4组、CCl4/L-鸟氨酸硫辛酸复合盐组、CCl4/硫辛酸组、CCl4/L-鸟氨酸组，每组8只。其中空白对照组、CCl4组灌胃蒸馏水，CCl4/L-鸟氨酸硫辛酸复合盐组及CCl4/硫辛酸组、CCl4/L-鸟氨酸组分别喂食剂量为100mg/kg/d的L-鸟氨酸硫辛酸复合盐、61mg/Kg/d硫辛酸及39mg/Kg/d L-鸟氨酸12周。给药结束后，各组大鼠禁食不禁水，24小时后各组还剩下大鼠8、4、5、5、8只，随后3％戊巴比妥钠麻醉大鼠，腹主动脉取血，并取各组大鼠肝右叶相同部位一小块肝组织，测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血氨(Amm)值及肝组织SOD、MDA含量，并评价其疗效结果。
表3：两组治疗前后肝功能、血氨比较
表4：大鼠肝脏SOD、MDA的含量
从实验结果可以看出，CCl4组ALT、AST、Amm明显高于空白对照组(P<0.05)，说明CCl4诱发肝纤维化模型造模成功，肝脏有明显的损害。并且连续观察该模型，经过L-鸟氨酸硫辛酸复合盐给药ALT、AST、Amm值均有所降低降低，且与CCl4组对比，差异有极其显著的意义(P<0.05)。而经过硫辛酸给药，与CCl4组比较，其大鼠肝脏ALT、AST、Amm无统计学意义(P＞0.05)。并且从表4的实验结果可以看出，与正常组比较，CCl4组大鼠肝脏SOD活性显著降低(P<0.05)，MDA显著升高(P<0.05)。与CCl4组比较，经L-鸟氨酸硫辛酸复合盐治疗，大鼠肝脏SOD活性显著升高(P<0.05)，MDA含量显著降低(P<0.05)。而经过L-鸟氨酸给药，与CCl4组比较，其大鼠SOD活性、MDA无统计学意义(P＞0.05)。从各治疗组可以看出，L-鸟氨酸硫辛酸复合盐治疗肝性脑病大鼠效果比单独用L-鸟氨酸或单独用硫辛酸都好，用L-鸟氨酸硫辛酸复合盐治疗肝性脑病大鼠存活率为100％，而单独用L-鸟氨酸和单独用硫辛酸治疗肝性脑病大鼠其存活率却只有62.5％。
注：表1－4的表名结尾处()内不能正确显示的内容为
Claims (10)
1.一种L-鸟氨酸硫辛酸复合盐，其结构式如式I所示：
2.权利要求1所述的L-鸟氨酸硫辛酸复合盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
方法一：将浓缩的游离L-鸟氨酸水溶液加入硫辛酸的乙醇溶液，反应得到L-鸟氨酸硫辛酸复合盐沉淀，将沉淀溶解得到L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液，再进行结晶操作得到该复合盐晶体；
方法二：配置游离的L-鸟氨酸水溶液，然后向其中加入硫辛酸固体粉末，反应得到L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液，再将其以结晶的形式析出。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于方法一中的浓缩的游离L-鸟氨酸水溶液中L-鸟氨酸含量为50～60wt％，优选为53～56wt％，进一步优选为54.7wt％；方法二中游离的L-鸟氨酸水溶液中L-鸟氨酸含量为1～10wt％，优选为3～6wt％，进一步优选为4.6wt％。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于游离L-鸟氨酸是通过下列方法得到的：从发酵液中提取、化学合成、酶反应、或者将L-鸟氨酸盐通过脱盐得到。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于其反应物中L-鸟氨酸与硫辛酸的摩尔比为1:1～1.3，优选1:1～1.1，反应温度为15～25℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中的结晶方式为：向L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液中添加溶析剂，或者降低溶液的温度，或者是两种方法的组合。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其结晶方法中L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液的质量浓度为10％～20％。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其结晶方法中的溶析剂选自甲醇或乙醇，或者两种溶析剂的组合；乙醇采用浓度为90～98％的乙醇或无水乙醇，优选无水乙醇；结晶温度为0～25℃，优选4～20℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其结晶方法中溶析剂的加入速率为0.05ml/min～0.5ml/min，优选0.1ml/min～0.3ml/min；溶析剂的加入量为L-鸟氨酸硫辛酸复合盐水溶液体积的1～7倍，优选1.5～5倍。
10.权利要求1所述的L-鸟氨酸硫辛酸复盐在制备治疗因肝脏疾患引起肝昏迷药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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Application publication date: 20150304 Assignee: Nanjing Siddartha medical science and Technology Co Ltd Assignor: Nanjing University of Technology Contract record no.: 2017320000159 Denomination of invention: L-ornithine lipoic acid compound salt, and preparation method and application thereof Granted publication date: 20161116 License type: Exclusive License Record date: 20170711 |
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |