CN101664384A - N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药品技术领域,同时,还涉及制备该注射液的方法及其在药品中的应用。目的是提供一种N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,该注射液具有显著地抗生物氧化、抗炎、抗过敏、免疫调节、解毒作用;同时还具有使用方便、产品质量好、服用安全可靠等特点。该方法具有工艺过程简单、产品收率高的特点。本发明的技术方案:N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,其特征在于:它是由以下重量百分比的原料药制成:N-乙酰半胱氨酸盐1~4%、木糖醇3~8%、络合抗氧剂0.01~0.04%、其余为注射用水。
Description
技术领域
本发明属于药品技术领域,具体是一种可用于医药治疗急性肝衰竭、急性肾衰、慢性重型肝炎、慢性阻塞性肺炎、慢性肾炎及HIV感染等疾病的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,同时,本发明还涉及制备该注射液的方法及其在药品中的应用。
背景技术
N-乙酰半胱氨酸又名易咳净、痰易净;性状:白色结晶性粉末,有类似蒜的臭气,味酸,有引湿性;在水或乙醇中易溶;其具有独特的抗氧化性能,能清除体内各种自由基,也是细胞内还原型谷胱甘肽的前体,在体内又能作为亲核分子一氧化氮的载体,延长一氧化氮的生物利用度、发挥一氧化氮生理效应、改善微循环、纠正组织缺氧、降低多器官功能衰竭的发生。临床上N-乙酰半胱氨酸用于治疗药物中毒引起的急性肝衰竭和慢性乙型肝炎重度病人,均是有良好疗效;也用于治疗急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病、肾功能衰竭及艾滋病(AIDS),能改善由于HIV引起的细胞内谷胱甘肽耗竭的生理和免疫功能。
但是由于N-乙酰半胱氨酸分子中S-H易异裂发生自动氧化,而在水溶液中更极易产生自动氧化,因此目前上市的N-乙酰半胱氨酸注射液的生产、贮存过程,需严格控制N-乙酰半胱氨酸自动氧化的发生。但是,N-乙酰半胱氨酸注射液临床使用时必需用葡萄糖注射液稀释后缓慢静脉滴注,由于葡萄糖为还原性醛糖其氧化电位远高于N-乙酰半胱氨酸,因而在病人治疗过程中易发生氧化还原反应,加速N-乙酰半胱氨酸的自动氧化,使氧化性杂质明显增加;N-乙酰半胱氨酸注射液pH 6.5~7.5其活性和稳定性最高,现有N-乙酰半胱氨酸注射液使用时用葡萄糖注射液稀释后给药的pH降至5.0以下,其稳定性及在体内活性明显下降,而过敏性皮炎等不良反应的发生率也较高,给临床应用带来不少困难。
目前没有更好药物可妥善地解决这一问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题提供一种N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,该注射液具有显著地抗生物氧化、抗炎、抗过敏、免疫调节、解毒作用;同时还具有使用方便、产品质量好、服用安全可靠等特点。
本发明的另一目的是提供该N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液的制备方法,该方法具有工艺过程简单、产品收率高的特点。
本发明的目的还在于提供以N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇为原料制备急性肝衰竭、急性肾衰、慢性重型肝炎、慢性阻塞性肺炎、慢性肾炎及HIV感染疾病的药物中应用。
本发明提供了以下技术方案:N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,其特征在于:它是由以下重量百分比的原料药制成:N-乙酰半胱氨酸盐1~4%、木糖醇3~8%、络合抗氧剂0.01~0.04%、其余为注射用水。
所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,它是由以下重量百分比的原料药制成:N-乙酰半胱氨酸盐2~3%、木糖醇4~7%、络合抗氧剂0.01~0.04%、其余为注射用水。
所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,它是由以下重量百分比的原料药制成:N-乙酰半胱氨酸盐2.8%、木糖醇5%、络合抗氧剂0.02%、其余为注射用水。
所述的N-乙酰半胱氨酸盐为N-乙酰半胱氨酸无机盐或N-乙酰半胱氨酸有机盐;所述的N-乙酰半胱氨酸无机盐的制备方法是:将1mol的N-乙酰半胱氨酸细粉投入到2L的注射用水中,再加入1mol的无机碱,用稀盐酸或氢氧化钠试液调节反应液pH的值至6~6.5,真空浓缩至干;最后用1L浓度为75%~90%乙醇重结晶,得到N-乙酰半胱氨酸无机盐;所述的N-乙酰半胱氨酸有机盐的制备方法是:将1mol的N-乙酰半胱氨酸细粉投入到1mol量的有机胺乙醇溶液中,0℃~5℃下搅拌30min,调节溶液的pH值至6.0~6.5,将过滤所得的滤液冷冻干燥并粉碎,得N-乙酰半胱氨酸胺有机盐。
所述的N-乙酰半胱氨酸无机盐为N-乙酰半胱氨酸钾、N-乙酰半胱氨酸钠、N-乙酰半胱氨酸铵、N-乙酰半胱氨酸镁、N-乙酰半胱氨酸钙、N-乙酰半胱氨酸锌的任意一种。
所述的N-乙酰半胱氨酸有机盐为N-乙酰半胱氨酸吗啉、N-乙酰半胱氨酸赖氨酸、N-乙酰半胱氨酸精氨酸或N-乙酰半胱氨酸鸟氨酸中的任意一种。
所述的抗氧络合剂为依地酸二钠、依地酸二钾或依地酸钙二钠中的任意一种。
所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液中还添加有pH调节剂,pH调节剂选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化锌或氨试液,加入量为注射液总重量的0.01%~0.2%,调节N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液的pH值为6.5~8.0。
所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取上述比例的木糖醇细粉,投入相应量的注射用水中,搅拌后、溶解;
(2)向上述溶液中加入相应量的的N-乙酰半胱氨酸盐和络合剂,搅拌、溶解、过滤;
(3)再在上述的溶解液中加入注射用水定容至250L,调节pH值至6.5~8.0;搅匀过滤后。按常规制备方法制得静脉用注射液。
其中加入的木糖醇细粉为100目的细粉。
所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液在制备急性肝衰竭、急性肾衰、慢性重型肝炎、慢性阻塞性肺炎、慢性肾炎及HIV感染疾病的药物中应用。
文件中提到的注射用水由自来水通过二级反渗透法制备纯化水,再通过多效蒸馏法制备,注射用水也可按照需求外购得到。
经过大量的临床和药理研究证明,本发明制备得到的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液具有显著的抗生物氧化作用,其容易透入细胞内产生足够量的还原型谷胱甘肽;经实验表明本发明制备得到的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液能明显提高血浆中特殊靶蛋白-硫氧还蛋白(Thioredoxin,TrX)水平,并使TrX呈还原态,说明本发明除了非酶性清除氧自由基外,尚能调节免疫细胞内氧化还原态,抗细胞凋亡以及抑制氧自由基和自身抗氧化系统间平衡失调而引起的氧化应激。N-乙酰半胱氨酸作为内皮依赖性血管舒张因子一氧化氮的载体,能明显改善全身血流动力学和组织缺氧,使体内氧的运输量和利用量增加,改善肝、肾血液循环。临床研究证明,N-乙酰半胱氨酸木糖醇输液能有效调控重型肝炎患者的血清TNF-α、IL-6和IL-10的水平,治疗5天后,促炎因子TNF-α、IL-6明显下降,抑炎因子IL-10的水平性质升高,患者症状改善明显,治疗组有效率明显优于对照组。临床应用N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液治疗慢性乙型肝炎重度患者具有良好疗效,病人的临床症状明显改善,总胆红素和直接胆红素、ALT、AST血清水平均显著下降,凝血酶原活动度也明显改善。
本发明制备得到的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液中的原料木糖醇不仅能明显促进N-乙酰半胱氨酸发挥药理作用;而且由于木糖醇的理化性质比葡萄糖稳定得多,在体内作为营养剂能补充热量,可改善糖代谢;同时,木糖醇能直接透过细胞膜参与糖代谢而不依赖胰岛素的参与,故不增加血糖浓度,但可刺激胰岛释放胰岛素,尚可抑制酮体生成,使血浆脂肪酸生成减少,并能改善肝功能促进肝糖原合成,降低转氨酶。因此,本发明提供的注射液更适用于带有糖尿病的慢性肝炎、慢性肾炎患者。
本发明制造的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液,是根据组成物的理化特性、药理、生化及病理机制组成,其配方十分合理,产品稳定,提高了对急、慢性肝肾疾病的治疗效果,它对人类抵抗疾病、发展医药具有十分积极的现实意义。
本发明所提供的制备方法还具有工艺过程简单、产品收率高的特点。
本发明所提供的制备方法同样适用于制备N-乙酰半胱氨酸钠盐、钾盐、铵盐、镁盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐及吗啉盐等和木糖醇组成制成注射液。
本发明中所提到的N-乙酰半胱氨酸盐、木糖醇、络合抗氧剂均为纯溶液,且均可为外购得到。
本发明中涉及的配比及其百分含量均以重量计。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。在这些实施例中,除另有说明外,所有百分含量均以重量计。
实施例1
称取12kg、100目的木糖醇细粉,投入100L注射用水中,搅拌溶解;依次加入6kg的N-乙酰半胱氨酸钠和30g的依地酸二钠,搅拌溶解;用注射用水定容至250L,再加入30ml浓度为3mol/L的氢氧化钠(pH调节剂),调节溶液pH值至7.0,搅匀过滤,按常规制成静脉用注射液250L,得率为99.5%。
实施例2:
称取16kg、100目的木糖醇细粉,投入100L注射用水中,搅拌溶解;依次加入8kg的N-乙酰半胱氨酸钾和40g依地酸二钾,搅拌溶解;用注射用水定容至250L,再加入40ml浓度为3mol/L的氢氧化镁(pH调节剂),调节溶液pH值至7.4,搅匀过滤,按常规制成静脉用注射液250L,得率为99.4%。
实施例3:
称取7kg、100目的木糖醇细粉,投入100L注射用水中,搅拌溶解;依次加入3kg的N-乙酰半胱氨酸镁和40g依地酸钙二钠,搅拌溶解;用注射用水定容至250L,再加入20ml浓度为3mol/L的氢氧化锌(pH调节剂),调节溶液pH值至6.5,搅匀过滤,按常规制成静脉用注射液250L,得率为99.6%。
实施例4:
称取14kg、100目的木糖醇细粉,投入100L注射用水中,搅拌溶解;依次加入6kg的N-乙酰半胱氨酸赖氨酸和80g的依地酸二钠,搅拌溶解;用注射用水定容至250L,再加入40ml浓度为10%的氨试液(pH调节剂),调节溶液pH值至6.8,搅匀过滤,按常规制成静脉用注射液250L,得率为99.5%。
实施例5:
称取10kg、100目的木糖醇细粉,投入100L注射用水中,搅拌溶解;依次加入5kg的N-乙酰半胱氨酸精氨酸和60g的依地酸钙二钠,搅拌溶解;用注射用水定容至250L,再加入30ml浓度为3mol/L的氢氧化钾(pH调节剂),调节溶液pH值至7.5,搅匀过滤,按常规制成静脉用注射液250L,得率为99.6%。
以下通过具体药理实验对本发明制备得到的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液的疗效作进一步说明。
实验一:以醋氨酚中毒引起小鼠急性肝衰竭为模型,观察不同剂量组的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液对醋氨酚解毒所引起小鼠血液生化功能的变化。
醋氨酚中毒引起小鼠急性肝衰竭模型实验具体操作如下:小鼠400mg/kg醋氨酚一次性腹腔注射,引起小鼠急性肝衰竭为模型,观察不同剂量组的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液对醋氨酚解毒所引起小鼠血液生化功能的变化。醋氨酚(acetaminophen,PAPA)PAPA亦名对乙酰氨基酚、扑热息痛。经体内P450代谢可生成活性中问代谢物N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI),NAPQI具强大的氧化作用,使生物膜系统发生脂质过氧化,干扰细胞内的能量代谢,导致肝细胞变性坏死.同时诱导肝组织细胞中高表达Fas/FasL和穿孔素/颗粒酶。活化细胞死亡程序,导致肝细胞坏死。PAPA引起肝障碍还与肝脏谷胱甘肽含量减少有关。PAPA常用于制作急性肝功能衰竭模型,其诱导的急性肝功能衰竭模型与人急性肝功能衰竭的临床特点、组织学表现相似,是较理想的急性肝功能衰竭模型。
表1 N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液对醋氨酚引起急性肝衰竭小鼠血液生化功能的影响
与中毒组比较,***P<0.01;实验表明:醋氨酚中毒对照组TBIL和PT明显高于正常对照组,Pa明显低于正常对照组,证实造模成功;本品的高中低三个剂量组都能显著降低TBIL水平,缩短已延长的凝血时间,提高凝血酶原活度,说明N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液对小鼠醋氨酚引起急性肝衰竭具有明显的保护作用。
实验二:以醋氨酚中毒引起小鼠急性肝衰竭为模型,观察N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液对醋氨酚中毒小鼠死亡率的影响。
表2 N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液对醋氨酚中毒小鼠死亡率的影响
与中毒组比较,*P>0.05;**P<0.05;***P<0.01;实验表明:N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液中高剂量治疗组能明显降低醋氨酚中毒小鼠的死亡率,并呈剂量依赖。
实验三:以500mg/kg的D-氨基半乳糖引起大鼠暴发性肝功能衰竭为模型,观察不同剂量组的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液对D-氨基半乳糖解毒所引起大鼠血液生化功能的变化。
氨基半乳糖(Dgalactosamine,D-Galn),D-Galn是一种肝细胞磷酸尿嘧啶核苷干扰剂,通过竞争生成二磷酸尿苷半乳糖使磷酸尿苷耗竭,导致肝细胞的RNA和浆膜蛋白合成障碍,限制细胞器的再生及酶的生成和补充,使细胞器受损,引起肝细胞变性、坏死;另外D-Galn还可以与肝实质细胞膜特异性结合,影响其完整性,引起肝细胞内Ca2+增多,Mg2+减少,抑制线粒体功能.激活磷脂酶,加速氧化自由基的产生,因此Mg2+/Ca2+的比例失调也是D-Galn导致肝细胞不可逆损害的因素之一;加上D-Galn使肝脏谷胱甘肽减少,并激活库普弗释放TNF-a引起细胞凋亡。
表3 N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液对D-氨基半乳糖引起大鼠暴发性肝功能衰竭治疗作用
与中毒比较,*P>0.05;**P<0.05;***P<0.01;实验表明:D-氨基半乳糖中毒对照组TBIL和PT明显高于正常对照组,Pa明显低于正常对照组,证实造模成功;本品的高中低三个剂量组都能显著降低TBIL水平,缩短已延长的凝血时间,提高凝血酶原活度,并明显降低死亡率,呈明显的剂量依赖,说明N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液对大鼠D-氨基半乳糖引起暴发性肝衰竭具有明显的保护作用。
实验四:N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液对D-氨基半乳糖引起暴发性肝衰竭大鼠血氧含量的影响。
实验分正常组、中毒组、低剂量治疗组、中剂量治疗组和高剂量治疗组共5组,中毒组以500mg/kg腹腔注射D-氨基半乳糖引起大鼠暴发性肝功能衰竭为模型,不同剂量组在中毒前1小时和中毒后2小时按45mg/kg、90mg/kg、150mg/kg分别给药各一次,在中毒后三小时处死大鼠,取血,检测各指标。
表4 N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液对D-氨基半乳糖引起暴发性肝衰竭大鼠血氧含量的影响(n=8)
与中毒组比较,**P<0.05;***P<0.01;实验证明,本品能明显提高肝衰竭大鼠的血氧分压(PO2)、血氧饱和度(SatO2)和血氧含量(C-O2),与对照组比胶,有显著性差异(P<0.01)。
实验五 N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液慢性乙型肝炎重度患者血浆硫氧还蛋白(TrX)和细胞因子的影响。
临床选取慢性乙型肝炎重度患者120例,分对照组和治疗组,每组各60例,用阿拓莫兰作为对照组。观察N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液对慢性乙型肝炎重度患者血浆硫氧还蛋白(TrX)和细胞因子的影响。
表5 N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇输液慢性乙型肝炎重度患者血浆硫氧还蛋白(TrX)和细胞因子的影响
与治疗前比较,**P<0.05;***P<0.01;Δn=8;临床研究表明,本品能明显提高患者血浆还原型TrX及抑炎因子水平IL-10,并使促炎因子TNF-α,IL-6水平明显下降,患者症状明显改善,治疗组有效率优于对照组。
NAC作为小分子物质,易于进人细胞,脱乙酰基后成为GSH合成的前体,促进GSH的合成,提高组织内GSH含量,增强组织的抗自由基及药物和毒物损伤能力。体内和体外的实验证据均提示NAC能提高细胞内GSH的生物合成。能够治疗醋氨酚和D-氨基半乳糖所引起的肝损伤。体外实验证实细胞在含有NAC的生长介质中有很强的摄取胱氨酸的能力,并很快利用其在细胞内进行GSH的生物合成。体内试实验中发现NAC能提高红细胞、肝脏组织和肺组织中细胞内的GSH水平。NAC提高体内GSH含量的作用可以解释其在多种疾病过程中的保护作用。NAC还可以通过其还原性琉基,直接捕获未成对电子,阻遏超氧阴离子的生成,还原型琉基作为谷胧甘肤过氧化物酶(GPx)的底物,清除具有组织损伤能力的轻自由基和脂肪酸经基过氧化物。还原型琉基作为琉基转移酶的底物,还原氧化型蛋白琉基,维持蛋白质功能,还原性琉基还通过参与氧化应激基因表达的调控等机制发挥其抗过氧化损伤的作用。
Claims (10)
1、一种N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,其特征在于:它是由以下重量百分比的原料药制成:
N-乙酰半胱氨酸盐1~4%、木糖醇3~8%、络合抗氧剂0.001~0.05%、其余为注射用水。
2、根据权利要求1所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,其特征在于:它是由以下重量百分比的原料药制成:
N-乙酰半胱氨酸盐2~3%、木糖醇4~7%、络合抗氧剂0.01~0.04%、其余为注射用水。
3、根据权利要求1或2所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,其特征在于:它是由以下重量百分比的原料药制成:
N-乙酰半胱氨酸盐2.8%、木糖醇5%、络合抗氧剂0.02%、其余为注射用水。
4、根据权利要求3所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,其特征在于:所述的N-乙酰半胱氨酸盐为N-乙酰半胱氨酸无机盐或N-乙酰半胱氨酸有机盐;所述的N-乙酰半胱氨酸无机盐的制备方法是:将1mol的N-乙酰半胱氨酸细粉投入到2L的注射用水中,再加入1mol的无机碱,用稀盐酸或氢氧化钠试液调节反应液的pH的值,调至pH值为6~6.5,真空浓缩至干;最后用1L浓度为75%~90%的乙醇重结晶,得到N-乙酰半胱氨酸无机盐;所述的N-乙酰半胱氨酸有机盐的制备方法是:将1mol的N-乙酰半胱氨酸细粉投入到1mol量的有机胺乙醇溶液中,0℃~5℃下搅拌30min,调节溶液的pH值至6.0~6.5,将过滤所得的滤液冷冻干燥并粉碎,得N-乙酰半胱氨酸胺有机盐。
5、根据权利要求4所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,其特征在于:所述的N-乙酰半胱氨酸无机盐为N-乙酰半胱氨酸钾、N-乙酰半胱氨酸钠、N-乙酰半胱氨酸铵、N-乙酰半胱氨酸镁、N-乙酰半胱氨酸钙、N-乙酰半胱氨酸锌的任意一种。
6、根据权利要求4所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,其特征在于:所述的N-乙酰半胱氨酸有机盐为N-乙酰半胱氨酸吗啉、N-乙酰半胱氨酸赖氨酸、N-乙酰半胱氨酸精氨酸或N-乙酰半胱氨酸鸟氨酸中的任意一种。
7、根据权利要求5或6所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,其特征在于:所述的抗氧络合剂为依地酸二钠、依地酸二钾或依地酸钙二钠中的任意一种。
8、根据权利要求7所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液,其特征在于:所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液中还添加有pH调节剂,pH调节剂选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化锌或氨试液,加入量为注射液总重量的0.01%~0.2%,调节N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液的pH值为6.5~8.0。
9、权利要求1所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取上述比例的木糖醇细粉,投入相应量的注射用水中,搅拌后、溶解;
(2)向上述溶液中加入相应量的的N-乙酰半胱氨酸盐和络合剂,搅拌、溶解、过滤;
(3)再在上述的溶解液中加入注射用水定容至250L,调节pH值至6.5~8.0;搅匀过滤后。按常规制备方法制得静脉用注射液。
10、权利要求1所述的N-乙酰半胱氨酸盐木糖醇注射液在制备急性肝衰竭、急性肾衰、慢性重型肝炎、慢性阻塞性肺炎、慢性肾炎及HIV感染疾病的药物中应用。
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