CN104415023A - 预防或/和治疗胰岛素抵抗及相关病症的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及肠道微生物以及肠道微生物的苯丙氨酸和苯丙酮酸的代谢。按照本发明，提供了一种含有苯乳酸或其盐和苯丙酮酸或其盐的预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的组合物，以及该组合物在制备用于改善、预防或治疗胰岛素抵抗及其相关病症的药物或食品中的用途和一种预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的方法。相关病症包括肠道菌群失调症、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、痛风和肿瘤。
Description
技术领域
本发明涉及肠道微生物特别是苯丙氨酸或／和苯丙酮酸代谢菌。进一步涉及一种预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的组合物，该组合物含有苯乳酸或其盐和苯丙酮酸或其盐。及在制备用于改善、预防或治疗胰岛素抵抗及其相关病症的药物或食品中的用途。以及一种预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的方法。相关病症包括肠道菌群失调症、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、痛风和肿瘤。
发明背景
苯丙氨酸，2-氨基-3-苯基丙酸(phenylalanine Phe)具有生物活性的光学异构体为L-苯丙氨酸，是一种必需氨基酸，机体必须从外界摄取。苯丙氨酸特别之处是：所有天然蛋白质都含有一定比例的苯丙氨酸。“由于所有的天然蛋白质都含有4％左右的苯丙氨酸，所以既要满足蛋白质的需要而又不超过苯丙氨酸的需要量是不可能的。”
苯乳酸，DL-3苯乳酸(DL-3-Phenyllacticacid PLA)，即2-羟基-3-苯基丙酸是近年来发现可以由部分乳酸菌分泌产生的一种新型生物防腐剂，它有D-苯乳酸和L-苯乳酸两种对映异构体。它能够有效抑制多种食源性致病菌，并且具有安全、无毒副作用、低浓度添加时不影响食品风味。
苯丙酮酸，3-苯基丙酮酸，3-Phenylpyruvic acid苯丙氨酸经氧化脱氨基的产物。化学式：C9H8O3分子量：164.16易溶于乙醚、乙醇，微溶于热水。热敏性极强，潮湿环境更甚。苯丙酮酸及其盐是酶法生产苯丙氨酸的关键性前体化台物，是酮苯丙氨酸钙的中间体。其钠盐，苯丙酮酸钠，苯基丙酮酸钠单水合物。化学式：C9H7NAO3不溶于水，在空气中热稳定性相对比苯丙酮酸好。
肠道中有些微生物可以利用苯丙氨酸代谢合成苯乳酸。
其代谢途径为：苯丙氨酸->苯丙酮酸->苯乳酸
即：
第1步转氨反应，苯丙氨酸在转氨酶的作用下生成苯丙酮酸；
第2步还原反应，苯丙酮酸在脱氢酶的作用下生成苯乳酸。
细菌具有独立的生命活动能力，可从外界环境中摄取营养物质，获得能量，具有代谢(Metabolism)旺盛、繁殖(Multiplication)迅速的特点。细菌代谢过程中，可产生多种对人类的生活及医字实践有重要意义的代谢产物。
细菌从周围环境中吸收作为代谢活动所必需的有机或无机化合物称为细菌的营养物质。一种物质可否作为细菌的营养物质，决定于两个因素：
1.该物质能否经一定的方式进入细胞；
2.细菌是否具有相应的酶，使进入细胞的物质用于细菌的新陈代谢。
胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)，除遗传因素外，物质生活水平的提高和饮食结构的变化以及不健康的饮食和生活方式，是胰岛素抵抗及相关病症发病率迅速攀升的主要外因。而胰岛素抵抗是很多病症的共同“前奏”和表征之一。
胰岛素抵抗是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象。(亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应)在脂肪细胞内，胰岛素抵抗导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抵抗降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抵抗引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病等病症。
在一个胰岛素抵抗的机体内，正常水平的胰岛素无法激发诱导肌肉和脂肪细胞吸收葡萄糖的信号。为了对此进行补偿，胰岛素抵抗个体的胰腺释放大量的胰岛素，以使足够的细胞被激发来吸收葡萄糖。通常情况下，这会导致在餐后数小时后血糖含量的急剧下降和低血糖反应。
最常见的胰岛素抵抗类型和一种被称作代谢综合征的病状联系在一起。胰岛素抵抗可以发展为彻底的2型糖尿病。常见的是餐后高血糖症，在这种情况下，胰腺β-细胞无法产生足够的胰岛素来保持正常血糖水平。β-细胞在高血糖的情况下无力分泌更多的胰岛素是从胰岛素抵抗向2型糖尿病转变的特征。
许多病症都可以使人体对胰岛素变得越来越抵抗，例如感染(由细胞肿瘤坏死因子α介导)、酸毒症、过高的压力、吸烟及接触二手烟。
不论成因，提高的血糖含量都会导致蛋白质的糖基化。那些患有内脏肥厚(即在腹部肌肉壁下储存大量的脂肪组织-区别于皮下脂肪或皮肤与肌肉之间的脂肪)，高血压，高血糖症和坏血脂症(导致增高甘油三酸脂、小低密度脂蛋白颗粒和降低高密度脂蛋白胆固醇水平)的是常见的胰岛素抵抗人群。
2005年4月国际糖尿病联盟(IDF)颁布全球代谢综合征(MS)统一定义，新定义诊断的MS特别强调了“中心性肥胖”的指标，与高尿酸血症的相关情况虽然是“尚需评价”，但目前已有大量文献报道，糖尿病尤其是2型糖尿病与高尿酸血症密切相关。
复旦大学附属华山医院内分泌科进行的“上海市中心城区成人2型糖尿病患者高尿酸血症患病率及其相关危险因素分析”，得出的结论是：高尿酸血症与代谢综合征及其组分相关。(“上海市中心城区成人2型糖尿病患者高尿酸血症患病率及其相关危险因素分析”《中国临床医学》2006年02期；“血尿酸浓度与胰岛素抵抗的相关性研究(对385例高尿酸血症患者的临床统计分析)”《中华中西医杂志》2004年3月第5卷第6期)
2型糖尿病与肥胖症共同存在，关系十分密切和复杂。流行病学资料显示2型糖尿病患者中80％为超重或肥胖，而肥胖者10％患有糖尿病。目前2型糖尿病与肥胖症被称为“姊妹病”，美国糖尿病协会(ADA)前主席Francine Kaufman教授就明确提出了“糖尿肥胖病”(diabesity)的概念，并创造了“diabesity”一词。
大多数胰岛素抵抗的成因依然未知。
针对胰岛素抵抗的初步处理是运动、减肥、戒烟及避免二手烟。对有些个体，低甘油指数或低碳水化合物的饮食或许也有帮助。禁食也有作用。
纽卡斯尔大学科学家调查的结果表明，治愈2型糖尿病是可能的，不是通过药物，而是通过饮食。
领导这项研究的纽卡斯尔大学教授罗伊·泰勒说：“患有糖尿病多年的病人病好了，这十分引人注目——而且全都因为节食8周。这使我们对2型糖尿病的了解发生根本性变化。人们长期以来一直认为，2型糖尿病会伴随患者终生，而且会逐渐恶化，但我们已经表明，我们可以治好这种病。”
据《自然》报道，马萨诸塞州综合医院心血管研究中心的研究人员对2422名成年人进行了12年的跟踪调查，这些人在研究开始时都身体健康，在研究期间有201人罹患2型糖尿病。
研究人员将糖尿病患者的血检数据与健康人进行比较，重点对比血液中一些小分子化合物的含量。结果发现，在患者出现糖尿病症状之前很久，血液中异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸等5种氨基酸水平就出现了异常升高的现象。(Metaboliteprofiles and the risk of developing diabetes.Nature MedicineVolume：17、Pages：448-4532011)
有大量文献报道，胃转流术(gastric bypass，GBP)或胆胰分流术(biliopancreatic diversion，BPD)不仅能明显地持续长时间地减轻体重而且可缓解或减轻其并发病，尤其对2型糖尿病，可维持血糖、血胰岛素及糖化血红蛋白正常。令人惊奇的是，手术对非肥胖症的2型糖尿病患者同样有效。2型糖尿病是否伴发肥胖症在胰岛素抵抗方面并无显著差异，也就是说，非肥胖2型糖尿病与肥胖相关的2型糖尿病本质上是同一种疾病。(Rubino F，GagnerM.Potential of surgery for curing type2diabetes mellitus[J].Ann Surg，2002，236(5)：554-559.；Prando P，Cheli V，Melga P，et aI.Is type2diabetes a different disease inobese and nonobese patients[J].Diabetes Care，1998，21(10)：1680-1685.)
1995年Pories就报道了608例病理性肥胖病人接受GBP，术前146例合并2型糖尿病，152例有糖耐量异常，GBP使83％的糖尿病人及98.7％的糖耐量异常的病人的血糖、胰岛素及糖化血红蛋白在4个月内恢复正常，并且是在体重丧失发生之前，同时也没有服用任何降血糖药物及饮食控制。Pories与Albrecht通过10年的随访得到证实，一组经GBP的病理性肥胖的糖尿病人，80％～100％保持了正常的血糖与糖化血红蛋白达14年之久，此类病人似乎恢复了胰岛素的敏感性。(Pories WJ，Albrecht RJ.Etiology of type2diabetesmellitus：role of the foregut.World J Surg，2001，2001，25：527.)
关于胃肠转流术(GBP)的大多数报道显示，在术后几天之内血糖、血胰岛素水平即恢复正常，此后不久才出现明显体重丧失。也就是说，减少膳食量和体重丧失不是导致2型糖尿病临床治愈的主因。(Rubino F，GagnerM.Potent ial of surgery for curing type2diabetes mellitus[J].Ann Surg，2002，236(5)：554-559.)
进行GBP和BPD的患者，较术前有两个共同的变化特征：术后食物不经过十二指肠和上段空肠，未经充分消化的食糜比术前提早到达末段回肠。从而使蛋白质的吸收被限制在空肠中下段和回肠。
人体最大的免疫器官在肠内。
肠道细菌在提高机体免疫力方面起着关键性作用，可以说肠道菌群是整个生命活动的晴雨表。
德国科学家在2001年的一份报告中称“如果能治疗疾病的物质都称作‘药’的话，人体自身是可以产生一万多.种药的，而这种药70％以上是在肠道中。”
最新研究表明肠道菌群的丰富性与肥胖相关疾病的易感性相关。科学家同时发现肠道细菌比较少往往会引发个体产生心血管疾病和糖尿病。该研究是由多国科学家通力工作完成的，相关报道发表在近期的Nature杂志上。
该文章的通讯作者Jeroen Raes博士称，这是一项振奋人心的研究，这将对未来的疾病治疗产生巨大的影响并有望能够预防最严重的公共健康问题。(Richness of human gut microbiomecorrelates with metabolic markers.Nature29August2013doi：10.1038／nature12506)
苯丙氨酸是一种必需氨基酸，机体必须从外界摄取。苯丙氨酸更加特别的是：所有天然蛋白质都含有一定比例的苯丙氨酸。“由于所有的天然蛋白质都含有4％左右的苯丙氨酸，所以既要满足蛋白质的需要而又不超过苯丙氨酸的需要量是不可能的。”(《默克诊疗手册》)换句话说，通过正常的饮食，我们的机体通常都是处于过量吸收了苯丙氨酸的状态。而且，特别是随着人们生活水平的提高以及在诸多不健康的生活方式下，苯丙氨酸的摄入量就更加显著地过量。
膳食摄入的苯丙氨酸在健康机体内主要的可能流向：
1.一部分(约1／3)用于蛋白质合成；
2.大部分经过苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)作用转为酪氨酸，再进行一系列的包括多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素等统称为儿茶酚胺的重要神经递质的合成；
3.有少量的苯丙氨酸在转氨酶的转氨作用下转变为苯丙酮酸；一部分苯丙酮酸可转变成苯乳酸和苯乙酸。
其中，苯乳酸是一种安全性高的食品防腐剂，苯乙酸是可终身服用的抗肿瘤药物。
值得注意的是，苯丙氨酸血症患儿可能的智能落后不是苯丙酮酸的作用结果，更多的是血浆苯丙氨酸超高浓度的原因。
血液中高浓度的苯丙氨酸对脑和神经系统产生损伤的机制尚未研究透彻。但近来Horster F等人的研究证实，血中高Phe浓度虽未影响神经元树突的形态和其生存能力，却影响了突触的形成，从而造成神经系统的损害。大多研究支持竞争抑制这一观点。即血液中的大分子量中性氨基酸流经脑部时要竞争经过血脑屏障进人大脑。若Phe浓度过高，就会竞争性抑制其他必需氨基酸的摄人，妨碍脑部的正常发育。(Horster F，Schwab MA，Sauer SW et al(2006)Phenylalanine reduces synaptic density in mixedcortical cultures from mice.Pediatr Res59：544-548)
苯乙酸钠是一种苯丙氨酸的生理性代谢产物，具有诱导多种肿瘤细胞成熟分化和凋亡等生物学作用，且毒性很低，其抗癌作用及其机制的研究日益受到重视，具有广阔的开发前景。现介绍苯乙酸钠对多种肿瘤细胞系和其在生物体内的作用及机制。(苯乙酸钠抗癌机制研究进展《国外医学：肿瘤学分册》2004年第5期张莉李清泉武汉大学人民医院呼吸内科)
有文献报道，苯丙氨酸达到一定浓度后，转氨反应是微生物苯乳酸合成的限速步骤。(苯丙氨酸及苯丙酮酸对Lactobacillussp.SK007合成苯乳酸的影响李兴峰等江南大学食品科学与技术国家重点实验室过程工程学报2007.06)
4.还有少量苯丙氨酸经肠道细菌的脱羧酶作用形成苯乙胺。特别的，在机体出现某些病理特征，如肝功能严重障碍或有门-体分流时，苯乙胺可通过体循环进入中枢神经系统。在脑内，经非特异性β-羟化酶的作用而羟化，形成苯乙醇胺——一种所谓的假性神经递质(false neurotransmitter)。
苯丙氨酸羟化酶所催化的反应不可逆，体内酪氨酸不能转变为苯丙氨酸。苯丙氨酸的代谢，涉及一系列的包括多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素等统称为儿茶酚胺的重要神经递质的合成。
经检索，目前没有含有苯乳酸或其盐和苯丙酮酸或其盐的组合物在制备用于改善、预防或治疗胰岛素抵抗及其相关病症的药物或食品中的用途的专利和报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种新的预防或治疗疾病的方法，特别是含有苯乳酸或其盐和苯丙酮酸或其盐的组合物作为活性成分作用于肠道细菌用于预防或治疗疾病胰岛素抵抗及相关病症的方法；
进而提供了一种含有苯乳酸或其盐和苯丙酮酸或其盐的组合物，以及该组合物在制备改善、预防或治疗胰岛素抵抗及相关病症的药物或食品中的用途。
其中，苯乳酸可以是苯乳酸产生性微生物或其类似物包括乳酸菌。
本发明了及其伙伴一直专注2型糖尿病发病机理的研究，努力探寻引动2型糖尿病发生的外部环境中的始动因子(triggeringfactor)。
很早就注意到了肠道微生物特别是苯丙氨酸和苯丙酮酸代谢菌跟胰岛素抵抗及相关病症的关系。
2008年以具有苯丙氨酸脱氨酶活性的巨大芽孢杆菌进行了系列研究，并提交了“预防或治疗糖尿病和相关病症的微生物制剂”的发明申请。
由于菌株安全性的认证以及菌株稳定性考察是个难点及瓶颈，一直揪心本发明人。
正如《默克诊疗手册》所言，“由于所有的天然蛋白质都含有4％左右的苯丙氨酸，所以既要满足蛋白质的需要而又不超过苯丙氨酸的需要量是不可能的。”
其实，换个角度看，我们真正要着重关注的不一定是“多余的苯丙氨酸”更重要的是“多余的苯丙氨酸”给机体造成退行性影响的“起始点”在哪里，如何消减。
如果消减了这种对于机体的负面影响，就可能消除或部分消除长期“多余的苯丙氨酸”给机体带来的一系列退行性损伤，特别是对儿茶酚胺等重要神经递质合成造成的损伤。(脑内多巴胺的生物医学金国章INBN7-5428-1774-4／R.110)
不难理解，长期“超过苯丙氨酸的需要量”的饮食会给机体特别是那些易感人群带来退行性影响。
本发明的创意点子：是给予肠道细菌特别是苯丙氨酸代谢菌或／和苯丙酮酸代谢菌特定的化合物营养成分，刺激、激活该类或几类细菌的独有的代谢功能，并且使其在肠道菌群的地位逐步占据优势。(也许这就是“胖子”和“瘦子”的区别的根本所在。)
如果能够把肠道细菌跟机体本身分开的话，那么，含有苯乳酸或其盐和苯丙酮酸或其盐的组合物作为活性成分是作用于肠道细菌而不是作用于机体本身的某个“靶点”或“酶”等等。
尽管“苯丙氨酸达到一定浓度后限速了肠道微生物对苯乳酸的产生”只是“多余的苯丙氨酸”对机体可能造成的影响之一，但是，这个影响是最开始的，或是具“启动性”效应的“起始点”。
从而，本发明或可说是从源头着手预防或治疗胰岛素抵抗及相关病症。
本发明所述的组合物，可作为单独活性成分的制剂与合适的添加剂以药物或食品一起施用，或者单独或者作为混合物与其它活性成分，例如其它具有不同于本发明所述的作用机制的，预防或治疗本发明所述病症的药物或改善本发明所述病症的食品一起施用。
一种预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的方法，将本发明所述的组合物施用于有需要的受试者。
优选的剂型包括如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、栓剂；此外，还可以通过腔内途径或通过灌肠法或通过灌肠给予粉剂、颗粒剂、剂片剂、胶囊剂和栓剂；最优选剂型包括口服肠溶类制剂如肠溶胶囊或肠溶片剂。
本发明所述组合物的剂量变化依赖于给药对象病症的类型和病情状况，例如依据症状可以每天一次或者几次，给予大约1mg～3000mg的所述的组合物。其中，苯乳酸或其盐和苯丙酮酸或其盐的含有质量比为1：600～99：1。
实施例是为了更好的阐述本发明而不是限定本发明。
前期，我们对苯丙氨酸旁路代谢的所有可能的产物如苯乙酸、正羟苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸等分别做了单个的研究，动物试验表明，单个的作用效力不及含有苯乳酸或其盐和苯丙酮酸或其盐的组合物的作用效力。
组合物预备：初步以人体每天300mg组合物中活性成分为基准，换算成各模型动物每日灌胃量作了考察。方便实验，用聚乙二醇400作载体，添加适量吐温80、柠檬酸二铵及硫酸镁。并用Ins3Pa代表。
实施例1.Ins3Pa对高脂饲料-STZ联合诱导高血糖大鼠的作用
目的：研究Ins3Pa对高脂饲料与链脲佐菌素(STZ)联合诱导的糖尿病大鼠模型的作用。
方法：SPF级8周龄雄性Wistar大鼠，体质量(150～170)g高脂饲料喂饲4周后，禁食12h，腹腔注射STZ30mg／kg，空白组则注射等体积柠檬酸缓冲液。
1周后将造模成功的大鼠随机分为模型组、Ins3Pa组、二甲双胍组(Metformin，DMBG)。
治疗组分别灌胃Ins3Pa20ml／kg.bw，二甲双胍500mg／kg.bw，模型组灌胃等体积蒸馏水，每天一次。
给药14d，进行血浆胰岛素、糖化血红蛋白检测，并计算胰岛素敏感指数ln〔1／(FPG×FINS)〕结果，Ins3Pa组各指标于模型组差异有统计学意义(P＜0.05)。
结论：Ins3Pa能降低该动物模型的HbA1C％，改善胰岛素敏感性。
表1.治疗后各组实验大鼠HbA1C％和IsI(In)比较(x±s)
与正常组比较##P＜0.01；与模型组比较**P<0.01；与DMBG组比较▲P<0.05
实施例2.Ins3Pa对正常小鼠糖耐量的影响
取40只正常小鼠，随机分为4组，每组10只：禁食12h后，空白对照组和葡萄糖对照组给予蒸馏水，阳性对照组、Ins3Pa组分别给予苯乙双胍(Phenformin，DBI)水溶液500mg／kg.bw和20ml／kg.bw的Ins3Pa，给药后除空白对照组，各组立即按2.5g／kg.bw予葡萄糖液灌胃，并即刻在0min、15min、45min、75min后分别取血，测血糖。Ins3Pa可改善正常小鼠的糖耐量。结果见表2.。
表2.Ins3Pa对正常小鼠糖耐量的影响(mmol／L)
与模型对照组比较，*P<0.01；#P<0.05
在不背离本发明的范围和精神的前提下，本领域技术人员非创造性地可能进行很多修饰、更改和变型。实施例是为了更好的阐述本发明而不是限定本发明。事实上，用于实施本发明的所述模式的各种修改，对化学或生物学或医药学或相关领域的技术员是显而易见的，其意欲由本发明涵盖。
上面说明书中所提及的所有出版物通过提述并入本文。
Claims (10)
1.一种预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的组合物，含有苯乳酸或其盐和苯丙酮酸或其盐。
2.如权利要求1所述的预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的组合物，其中，苯乳酸或其盐和苯丙酮酸或其盐的含有质量比为1：600～99：1。
3.如权利要求1或2所述的预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的组合物，其中，相关病症包括肠道菌群失调症、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、痛风及肿瘤。
4.如权利要求3所述的肠道菌群失调症是肠道苯丙氨酸代谢菌或／和苯丙酮酸代谢菌失调或受抑。
5.如权利要求3所述的糖尿病是2型糖尿病。
6.如权利要求3所述的痛风是糖尿病性痛风。
7.如权利要求1～3中任一项所述的预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的组合物，其中，所述组合物含有苯乳酸产生性微生物或类似物和苯丙酮酸或其盐。
8.如权利要求7所述的预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的组合物，其中，苯乳酸产生性微生物或类似物包括乳酸菌。
9.如权利要求1、2、3、7或8中任一项所述的预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的组合物，在用于制备预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的药物或改善胰岛素抵抗及相关病症的食品中的用途。
10.一种预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的方法，其特征在于，将权利要求1、2、3、7、8或9中任一项所述的预防或／和治疗胰岛素抵抗及相关病症的组合物施用于有需要的受试者。
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