CN108420810A - 苯丙酮酸在制备缓解或改善焦虑和抑郁行为的产品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了苯丙酮酸在制备缓解或改善焦虑和抑郁行为的产品中的应用。本发明提供了苯丙酮酸或其药学上可接受的盐或苯丙酮酸的前药在制备用于预防、缓解和/或治疗情感性精神障碍疾病，或改善学习和记忆功能异常的产品中的新应用。本发明为苯丙酮酸在抗焦虑、抗抑郁、提高学习和记忆能力水平方面的应用提供了有力的技术理论基础，另一方面也解决了抗焦虑、抗抑郁药物和改善学习记忆能力药物存在不良影响的问题；而且，本发明中苯丙酮酸添加量较少，可以直接加入动物饮用水、饲料、食品或药品中，具有安全、有效、不会引起毒副作用等优点，在抗焦虑、抗抑郁、提高学习和记忆能力水平方面具有良好的推广应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及苯丙酮酸在制备抗焦虑、抗抑郁和/或改善学习记忆能力的药物、食品或保健品中的应用。
背景技术
焦虑症也称为焦虑性神经官能症，是精神疾病中比较常见的一种。不良的心理暗示、环境因素的影响或者遗传因素等都是导致人们患有焦虑症的原因。而抑郁和焦虑带来的危害有六大块：1、容易失眠、自杀；2、劳动能力丧失；3、经济损失；4、缩短寿命；5、诱发躯体疾病；6、消极思想。有研究人员发现，与焦虑相关缺乏睡眠的问题，可长达6个月；而且，过度的焦虑还会增加癌症发生率；另外，焦虑抑郁也常伴有脑功能渐进性衰退，最直接的躯体疾病体现比如阿尔兹海默症，临床上常出现记忆障碍、失语、视空间技能损害、执行功能以及学习能力障碍和行为改变等全面性痴呆表现为特征。预计到2020年，抑郁症将成为仅次于心血管病的第二大疾病。在中国，抑郁症的发病率约为6%，目前已确诊的抑郁症患者高达3000万人左右，而其中有4.2%的老年人群患有老年期痴呆症。据世界卫生组织调查显示，这3000万抑郁症患者只有不到10%得到专业的治疗。
为了减少焦虑抑郁对机体带来的伤害，专业的治疗显得尤为重要。现在市面上的抗抑郁药物和改善学习记忆能力的药物大都参差不齐。大多数抗抑郁药物都有不同程度的负面反应，包括：1、对肝肾功能都有不同程度的损害；2、起效慢；3、有可能产生依赖；4、效果持续时间短，不适合长期大量使用；5、成分复杂，剂量大。而改善学习记忆能力的药物大致的负面反应如下：1、过度镇静、嗜睡、言语不清、共济失调和步态不稳等副作用；2、易产生毒副反应。
在这种背景下，如何研发生产新一代副作用小又能有明显抗郁作用的药物或保健品已成为全球医药界所关注的问题。营养素能维持人体健康以及提供生长、发育和劳动所需要的各种物质；在人体中，营养素还可以代谢产生很多代谢中间产物，参与较多的生理活动，因而对机体运动行为有较大影响。因此，以保证焦虑抑郁治疗效果的同时能有效维护机体的正常代谢，改善机体情况（如学习记忆水平）为目的，开发缓解焦虑抑郁的营养素以替代药物是目前的研究方向之一。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现主流市场抗抑郁药物和改善学习记忆能力药物的不足，提供苯丙酮酸在制备抗焦虑、抗抑郁和/或改善学习记忆能力的药物或保健品中的新应用，拓宽苯丙酮酸的应用范围的同时，显著缓解情感性精神障碍疾病患者的焦虑抑郁水平，并缩短了其对事物的学习时间，提高了空间记忆能力水平，为苯丙酮酸在抗焦虑、抗抑郁、提高学习和记忆能力水平方面的应用提供有力的技术理论基础，另一方面也解决了抗焦虑、抗抑郁药物和改善学习记忆能力药物的不良影响问题。
本发明的目的是提供苯丙酮酸在制备抗焦虑、抗抑郁和/或改善学习记忆能力的药物或保健品中的应用。
本发明的另一个目的是提供一种抗焦虑、抗抑郁和/或改善学习记忆能力的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种抗焦虑、抗抑郁和/或改善学习记忆能力的保健品或食品。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
本发明涉及了苯丙酮酸或其药学上可接受的盐或苯丙酮酸的前药在制备用于预防、缓解和/或治疗情感性精神障碍疾病和症状的产品中的应用。
本发明还涉及了苯丙酮酸或其药学上可接受的盐或前药在制备用于预防、缓解和/或改善学习和记忆功能异常的产品中的应用。
本发明还涉及了苯丙酮酸或其药学上可接受的盐或苯丙酮酸的前药作为唯一活性成分在制备用于预防、缓解和治疗情感性精神障碍疾病，或者提高学习和记忆功能水平的产品中的应用。
本发明中的苯丙酮酸或其药学上可接受的盐或苯丙酮酸的前药可直接通过市场购得，或者利用市售原料，通过现有技术中传统的化合物合成方法合成获得。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的苯丙酮酸。合成的苯丙酮酸可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
其中，所述的苯丙酮酸药学上可接受的盐为具有生理学上，尤其在作为药物施加至人类和/或哺乳动物时可接受的盐；包括苯丙酮酸与有机盐或无机盐加成反应得到的盐。
优选地，所述苯丙酮酸药学上可接受的盐包括但不限于碱金属盐、铵盐等。
所述苯丙酮酸的前药通常指一种物质，当用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成苯丙酮酸或其盐。
具体地，所述改善或提高学习和记忆功能是指缩短了动物对事物的学习时间，提高了其空间记忆能力水平。其中，所述动物包括但不限于人类。
优选地，应用对象包括但不限于人类等动物。
优选地，所述的情感性精神障碍疾病为抑郁症和/或焦虑症。
优选地，所述的产品为药物、食品或保健品。
其中，所述食品包括可供食用或饮用的物质；包括加工食品，半成品和未加工食品；如人类的饮用水、饮料、食物、营养剂等，其他动物的饮用水、饲料、营养剂等。
更优选地，所述的产品为药物。
优选地，苯丙酮酸或其药学上可接受的盐或前药可作为营养物质直接添加到药物、食品或保健品中；也可以与其他物质复配后添加到药物、食品或保健品中。
苯丙酮酸可以单独使用或以药物组合物的形式使用。
本发明还涉及了一种抗焦虑、抗抑郁和/或改善学习记忆能力的药物组合物，包含治疗有效量的苯丙酮酸或其药学上可接受的盐或苯丙酮酸的前药。
优选地，所述药物组合物还含有药学上可接受的载体或辅料。
其中，所述的药学上可接受的载体不会破坏本发明的苯丙酮酸的药学活性，通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》（Handbookof Pharmaceutical excipients，第2版，由A.Wade 和P.J.Weller编辑；AmericanPharmaceutical Association出版，Washington and ThePharmaceutical Press，London，1994）等工具书中找到。
所述的药学上可接受的载体包括但不限于：软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、离子交换材料、吐温或其他表面活化剂、血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁、饱和脂肪酸部分甘油酯混合物等。
其他常用的药物辅料如粘合剂（如微晶纤维素）、填充剂（如淀粉、葡萄糖、无水乳糖和乳糖珠粒）、崩解剂（如交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素）、润滑剂（如硬脂酸镁）以及吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂、润湿剂等。
优选地，本发明的苯丙酮酸以及其药物组合物可以根据实际需要制作成片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂或贴剂。
苯丙酮酸及其药物组合物可按本领域常规方法制备，并可以通过经胃肠道给药或非经胃肠道给药途径给药。
优选地，所述的非经胃肠道给药途径选择注射给药、呼吸道给药、皮肤给药、粘膜给药或腔道给药。
其中，非经胃肠道给药药剂可以选择注射剂、喷雾剂、气雾剂、贴剂等；经胃肠道给药制剂可以选择片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂或糖浆剂等。
苯丙酮酸及其药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经肌肉或皮下、静脉、尿道、阴道等。
苯丙酮酸可以保健品或食品的形式使用。所述保健品或食品包括有效量的苯丙酮酸及其他保健品领域常规的添加剂，例如增溶和改善口味的物质，如增加甜味的甜味剂；抗氧化的抗氧化剂；做成各种剂型所需的药学上允许的载体、赋形剂等。含有苯丙酮酸的保健品或食品可以被制成各种形式，例如饮料、颗粒剂、片剂、胶囊等形式，以便于服用。
优选地，所述药物组合物、保健品或食品含有0.1%～99.9%重量百分比的作为活性成分的苯丙酮酸。
更优选地，所述苯丙酮酸在所述药物组合物、保健品或食品中的重量百分比为0.2%～60%。
更进一步优选地，所述苯丙酮酸在所述药物组合物、保健品或食品中的重量百分比为0.2%～20%。
最优选地，所述苯丙酮酸在所述药物组合物、保健品或食品中的重量百分比为0.2%～0.4%。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明通过动物实验发现，在动物饲料中添加少量苯丙酮酸即能显著缓解小鼠的焦虑抑郁水平，并缩短了小鼠对事物的学习时间，提高了动物的空间记忆能力水平。本发明为将苯丙酮酸开发作为抗焦虑、抗抑郁、改善学习记忆能力的药物或保健品提供了依据，另一方面也解决了抗焦虑、抗抑郁药物和改善学习记忆能力药物的存在不良影响及副作用的问题。
苯丙酮酸作为动物机体代谢中间产物，安全且易获取，添加量较少，可以直接加入动物饮用水、饲料、食品或药品中，发挥的生理活性高，具有安全、方便、有效等优点，在抗焦虑、抗抑郁以及改善学习记忆能力方面具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是普通日粮添加苯丙酮酸对小鼠焦虑行为的影响（旷场试验）。
图2是普通日粮添加苯丙酮酸对小鼠焦虑行为的影响（高架十字迷宫试验）。
图3是普通日粮添加苯丙酮酸对小鼠抑郁行为的影响（悬尾试验）。
图4是普通日粮添加苯丙酮酸对小鼠学习和记忆能力的影响（水迷宫试验）。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1 普通日粮添加苯丙酮酸对小鼠焦虑行为的影响（旷场试验，open fieldtest，OFT）
1、为研究苯丙酮酸对小鼠焦虑行为的影响，试验以C57BL/6J雄鼠为研究对象，分为3个组（对照组和两个处理组），单笼饲养，重复数为8，分别用添加0%（对照组）、0.2%和0.4%苯丙酮酸的普通日粮饲喂小鼠，四周后进行旷场试验。
2、普通日粮添加苯丙酮酸对小鼠焦虑行为的影响
（1）具体的测试方法为：
实验动物提前运送到行为学实验室专用临时笼架，适应环境3 h左右，减少动物紧张；将小鼠从笼内取出（小鼠背向实验者），将小鼠放置在OFT装置中央，实验者迅速、轻柔关闭旷场（open field，OF）上盖；打开录像记录系统，记录小鼠在OF内的活动，总时间5 min；最后，试验结束将小鼠放回笼内；以75%乙醇擦拭OF实验装置，并用纸巾擦干。
（2）结果如附图1所示：
三组小鼠在自发运动无明显差异的情况下，而对于反映趋避性的周边区活动时间上看，普通日粮添加PPA饲养的小鼠较对照组要显著减少，普通日粮添加PPA饲养的小鼠更富有“冒险”倾向，进入中央区次数和在中央区活动时间显著增多，中央区活动路程普通日粮添加PPA饲养的小鼠显著高于对照组，周边区活动路程普通日粮添加PPA饲养的小鼠显著低于对照组。这说明普通日粮添加PPA饲养的小鼠趋避性及焦虑水平较低。
实施例2 普通日粮添加苯丙酮酸对小鼠焦虑行为的影响（高架十字迷宫试验，elevated plus-maze，EPM）
1、为扩充数据深入研究苯丙酮酸对小鼠焦虑行为的影响，试验以C57BL/6J雄鼠为研究对象，分为3个组（对照组和两个处理组），单笼饲养，重复数为8，分别用添加0%（对照组）、0.2%和0.4%苯丙酮酸的普通日粮饲喂小鼠，四周后进行旷场试验，紧接着隔一周进行高架十字迷宫试验。
2、普通日粮添加苯丙酮酸对小鼠焦虑行为的影响（高架十字迷宫试验）
（1）具体的测试方法为：
实验动物提前运送到行为学实验室专用临时笼架，适应环境3 h左右，减少动物紧张；将小鼠从笼内取出（小鼠背向实验者），将小鼠放置在开臂与闭臂接合处，小鼠面朝开臂，实验者迅速离开EPM；打开录像记录系统，记录小鼠在EPM内的活动，总时间5 min。最后，试验结束将小鼠放回笼内；以75%乙醇擦拭EPM实验装置，并用纸巾擦干。
（2）结果如附图2所示：
在开臂进入次数占总进臂次数百分比、闭臂进入次数占总进臂次数百分比及开臂滞留时间占总时间百分比中普通日粮添加PPA饲养的小鼠均显著高于对照组小鼠。试验结果表明，对照组与试验组小鼠在焦虑行为上有差异，对照组较普通日粮添加PPA饲养的小鼠要更为焦虑。
实施例3 普通日粮添加苯丙酮酸对小鼠抑郁行为的影响（悬尾试验，Tailsuspension test，TST）
1、为扩充数据深入研究苯丙酮酸对小鼠焦虑行为的影响，试验以C57BL/6J雄鼠为研究对象，分为3个组（对照组和两个处理组），单笼饲养，重复数为8，分别用添加0%（对照组）、0.2%和0.4%苯丙酮酸的普通日粮饲喂小鼠，四周后进行旷场试验，紧接着隔一周进行高架十字迷宫试验，然后隔一周进行悬尾试验。
2、普通日粮添加苯丙酮酸对小鼠抑郁行为的影响
（1）具体的测试方法为：
操作者用不粘胶将小鼠尾尖部1/3处悬于悬尾箱内，使其头部正对镜头离箱底约10cm，用摄像系统记录动物6 min内不动状态潜伏期及后4 min内不动状态持续时间。不动状态是指动物放弃主动挣扎，躯体处于悬垂不扭状态。
（2）结果如附图3所示：
与对照组相比，普通日粮添加PPA可显著缩短小鼠的静止时间，延长挣扎时间。试验结果表明普通日粮添加PPA可以缓解试验组小鼠的抑郁绝望行为。
实施例4 普通日粮添加苯丙酮酸对小鼠学习和记忆能力的影响（水迷宫试验）
1、为研究苯丙酮酸对小鼠学习和记忆能力的影响，试验以C57BL/6J雄鼠为研究对象，分为3个组（对照组和两个处理组），单笼饲养，重复数为8，分别用添加0%（对照组）、0.2%和0.4%苯丙酮酸的普通日粮饲喂小鼠四周，依次完成OFT、EPM、TST测试后进行水迷宫试验。
2、普通日粮添加苯丙酮酸对小鼠学习和记忆能力的影响（水迷宫试验）
（1）具体的测试方法为：
设计特制的水迷宫主要由一圆柱型水池和一可移动位置的站台组成，水池高70 cm，直径80 cm，站台直径8 cm，水池上空通过一个数字摄相机与计算机相连接。预先在水池中注入清水，水深20 cm，加入炭素墨水使池水变为不透明的黑色，站台表面为黑色，使小鼠不能看到，水面高出站台表面0.5 cm。水温控制在（22±0.5）℃，在水池上标定相同一点作为每次实验小鼠的入水点。站台置于离入水点较远的象限中间，实验过程保持站台位置不变。每次实验以120 s为限，纪录动物从入水点到达站台所需时间以及在这段时间内的游泳路程和速度，以所需时间作为学习和记忆成绩，若设定时间内未找到站台，计算机停止跟踪，记录时间为120 s。
（2）结果如附图4所示：
与对照组相比，在训练期间，0.2%的PPA饲喂的小鼠到达平台上的时间显著缩短，在测试时0.2%的PPA饲喂的小鼠穿环次数显著增加，说明普通日粮添加0.2%的PPA饲喂的小鼠可以提高或改善其学习记忆水平；0.4%的PPA饲喂的小鼠到达平台上的时间缩短和在目标区域滞留的时间延长，在测试时0.4%的PPA饲喂的小鼠穿环次数增加，说明普通日粮添加0.4%的PPA对动物的学习记忆能力有一定的改善作用。
Claims (9)
1.苯丙酮酸或其药学上可接受的盐、或苯丙酮酸的前药在制备用于预防、缓解和/或治疗情感性精神障碍疾病的产品中的应用。
2.苯丙酮酸或其药学上可接受的盐、或苯丙酮酸的前药在制备用于预防、缓解和/或改善学习和记忆功能异常的产品中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的情感性精神障碍疾病为抑郁症和/或焦虑症。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的产品为药物、食品或保健品。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述苯丙酮酸的前药是指可在体内转变成苯丙酮酸或其盐的物质。
6.一种抗抑郁和/或改善学习记忆能力的药物组合物，其特征在于，包含有效量的苯丙酮酸或其药学上可接受的盐或苯丙酮酸的前药。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，还包含药学上可接受的辅料或载体。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂或贴剂。
9.一种抗抑郁和/或改善学习记忆能力的保健品或食品，其特征在于，包含有效量的苯丙酮酸或其药学上可接受的盐或苯丙酮酸的前药。
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