CN105324039A - 用于在苯丙酮酸尿症中改善脑功能的营养组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含营养组合物的食物组合物，其用于苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症的治疗或营养管理或用于在PKU或高苯丙氨酸血症中保持或改善脑功能。所述组合物包含特定的蛋白质源；长链多不饱和脂肪酸；和尿苷或胞苷中的至少一种。

Description

用于在苯丙酮酸尿症中改善脑功能的营养组合物
背景技术
苯丙酮酸尿症(PKU)是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏引起的最常见的先天性氨基酸代谢病，其造成苯丙氨酸(Phe)的积累并将苯丙氨酸转化为苯丙酮酸盐——亦被称为苯酮。此积累也发生在脑中。
苯丙酮酸尿症(PKU)特有的基因突变损害所述酶即苯丙氨酸羟化酶(PAH)的正常功能，所述苯丙氨酸羟化酶(PAH)通常将苯丙氨酸(Phe)转化为酪氨酸(Tyr)。这种突变使得Phe在血液和脑中累积至毒性水平。另外，由于Tyr是神经递质多巴胺和去甲肾上腺素的前体，Tyr合成的降低扰乱了这些儿茶酚胺的生物合成。同时，Phe与Tyr和色氨酸(Trp，血清素的前体)在穿过血脑屏障(BBB)的氨基酸转运蛋白上竞争，结果是，血液中的高Phe浓度也引起Tyr和Trp的脑进入的减少，进一步影响其对神经递质的可用性和神经元中蛋白质的生物合成。
类似地，辅酶四氢生物喋呤中的突变(四氢生物喋呤缺乏症)减少Phe至Tyr的正常转变，造成Phe积累或高苯丙氨酸血症。多巴胺和血清素的可用性是至关重要的，这是因为这些神经递质牵涉各种功能，特别是额前皮质，所述额前皮质是高级认知功能的主要位置。在仍节食且血浆Phe浓度被控制在推荐水平内的PKU患者中，多巴胺和血清素的代谢均被认为不足，这是因为脑脊髓液的测量显示这些神经递质的代谢产物的水平降低。同时，对较早且持续治疗PKU的儿童的研究已证实在执行功能——包括全局性处理、处理速度、问题解决、非言语智力、工作记忆和注意力灵活性——方面存在缺陷。
总之，PKU使脑发育紊乱，并导致渐进性精神发育迟滞和认知缺陷。幸运的是，一些认知缺陷以及某些在PKU患者中观察到的结构损伤似乎是可逆的。例如，当结束节食的PKU患者恢复由氨基酸补充的无蛋白饮食时，反应时间已显示是可逆的，所述反应时间是处理速度的参数且其被发现在PKU患者中降低。另外，白质的缺乏且更具体而言髓鞘形成的缺乏与血液Phe水平有关。类似于重新开始节食对认知功能的影响，已通过磁共振成像观察到这些髓磷脂的缺乏可被部分逆转。LiliLiang等人在NeuroReport2011,22:617–622中报告，在BTBR-Pah小鼠模型中PKU相关性脑损伤伴随有树突棘和突触的异常情况。
在PKU领域之外，EP2162019公开了包含任选与胞苷或尿苷结合的脂质共混物的组合物，用于在阿茨海默病中改善脑功能。阿茨海默病中的突触功能障碍与β-淀粉样蛋白毒性以及作为引起突触功能障碍和神经退行性疾病的原因的β-淀粉样蛋白斑块沉积密切相关。因此，阿茨海默病被视为已有(功能性)突触的丧失。
上述发现指向旨在恢复与PKU有关的神经元功能和认知功能的改善的饮食干预的潜在的机会，其是本发明的目的。当前的低Phe饮食治疗预防精神发育迟滞，但是认知结果保持次最优。因此，仍需要改善PKU和PKU相关的神经学损伤的营养治疗——其目前在本领域中是可用的——并且需要通过改善脑功能来改善PKU的营养治疗。
发明内容
发明人意识到，在PKU患者中，与PKU患者中脑细胞的功能性减少有关的认知缺陷可通过与刺激神经递质合成和/或释放相结合的旨在减少脑中苯丙氨酸水平的营养疗法并且通过在脑细胞中刺激保护性过程和/或支持性过程而改善。与神经退行性疾病相反，PKU和高苯丙氨酸血症中的苯丙氨酸提高是遗传性疾病，其自出生开始发展，造成脑蛋白质合成减少，从而潜在地损伤脑神经元网络中突触的形成。因此，阿茨海默病与痴呆中的神经学问题下潜在的机制非常不同于PKU和高苯丙氨酸血症中的基本机制。
本发明优选的实施方案是包含蛋白质、脂肪和碳水化合物部分的营养组合物，其中蛋白质部分基本上不含苯丙氨酸但包含游离的氨基酸和/或任选地糖巨肽(GMP)，脂肪部分包含至少一种选自以下的物质：二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)、或其酯，且其中所述组合物任选包含碳水化合物部分，所述碳水化合物部分包含基于组合物的总能量含量计的5-70能量％的消化性碳水化合物和任选地1-5能量％的非消化性碳水化合物，并且其中所述组合物还包含尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种。本发明还涉及所述组合物在高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者的营养管理或治疗中的用途，和/或用于保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能并降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的用途。
优选的实施方案是一种用于高苯丙氨酸血症的营养管理或治疗或用于苯丙酮酸尿症患者的营养管理或治疗或用于改善PKU患者的脑功能或认知功能的营养组合物，特别是一种用于高苯丙氨酸血症的营养管理或用于苯丙酮酸尿症患者的治疗或用于改善PKU患者的脑功能或认知功能的营养组合物，其包含(a)蛋白质部分，(b)尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；以及(c)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)、或其酯中的至少一种。优选地，所述组合物还包含胆碱，优选200-600mg胆碱/日剂量。优选的是，所述组合物至少包含二十二碳六烯酸(DHA)、单磷酸尿苷(UMP)以及优选胆碱。蛋白质部分优选包含游离氨基酸、或乳蛋白糖巨肽(GMP)或其组合，且优选基本上不含苯丙氨酸。优选地，所述组合物还包含碳水化合物部分，所述碳水化合物部分包含5-70能量％的消化性碳水化合物和任选地1-5能量％的非消化性碳水化合物，基于所述组合物的总能量含量计。换句话说，本发明还涉及上述组合物在生产用于治疗高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者或向高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者提供营养管理、特别是用于保持和改善认知功能并降低认知缺陷和/或保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能并降低与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知缺陷的产品中的用途。
本发明的另一优选实施方案涉及一种组合物在PKU患者的饮食管理的补充剂和包含基本上不含苯丙氨酸的蛋白质部分的营养组合物中的用途，所述组合物包含(a)尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和(b)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或其酯中的至少一种，优选至少UMP和DHA，其中补充剂和营养组合物的总的日摄入量为40-80g蛋白质、25-45g碳水化合物、以及0.3-4g的上述限定的ω-3长链多不饱和脂肪酸、优选0.3-4g二十二碳六烯酸(DHA)。
本发明还涉及用于治疗高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者或向高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者提供营养管理、特别是用于保持和改善认知功能和降低认知缺陷和/或保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症有关的认知功能和降低与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症有关的认知缺陷的方法，所述方法包括向所述患者给予本申请中记载的组合物。
优选实施方案列表
[实施方案1].一种制剂在生产i)用于高苯丙氨酸血症患者的营养管理或治疗和/或ii)用于苯丙酮酸尿症患者的营养管理或治疗；和/或iii)用于保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的营养组合物、优选用于高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者的营养管理或治疗和/或用于保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的营养组合物中的用途，
所述营养组合物包含：
a.蛋白质部分，
b.尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和
c.二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)、或其酯中的至少一种。
[实施方案2].实施方案1的用途，其中蛋白质部分包含小于0.1重量％的苯丙氨酸，基于总的蛋白质含量计。
[实施方案3].实施方案1或2的用途，其中蛋白质部分包含至少50％游离氨基酸，优选至少90％游离氨基酸，且其中蛋白质部分任选包含完整形式或水解形式的糖巨肽。
[实施方案4].实施方案1或2的用途，其中蛋白质部分包含至少50重量％的糖巨肽(GMP)，基于总的蛋白质含量计。
[实施方案5].上述实施方案中任一项的用途，其中所述组合物还包含胆碱，优选200-600mg胆碱/日剂量。
[实施方案6].上述实施方案中任一项的用途，其中所述组合物是一种液体组合物，其还包含果胶和至少一种选自黄原胶和/或瓜尔胶的非消化性碳水化合物的结合物。
[实施方案7].实施方案6的用途，其中在20℃下，在100/s的剪切速率时，所述组合物的粘度为5-1500mPa.s。
[实施方案8].一种包含蛋白质部分、脂肪部分和碳水化合物部分的营养组合物，其中所述蛋白质部分基本上不含苯丙氨酸但包含游离氨基酸和任选地糖巨肽，所述脂肪部分包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或其酯中的至少一种，且其中所述组合物任选包含含有基于所述组合物的总能量含量计的5-70能量％的消化性碳水化合物和任选地1-5能量％的非消化性碳水化合物的碳水化合物部分，且其中所述组合物还包含尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
[实施方案9].实施方案8的营养组合物，其包含30-65能量％的蛋白质、和1-15能量％的脂肪、和1-60能量％的消化性碳水化合物，并且其中所述组合物为总热量密度为50-300kcal/100ml的液体。
[实施方案10].实施方案8或9的营养组合物用于PKU或高苯丙氨酸血症的饮食管理的用途。
[实施方案11].实施方案8或9的营养组合物在生产用于保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能和降低与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知缺陷的产品中的用途。
[实施方案12].一种包含(a)尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯；和(b)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)的组合物在生产PKU或高苯丙氨酸血症的饮食管理中的补充剂的用途，其中所述补充剂与包含基本上不含苯丙氨酸的蛋白质源的营养组合物一起给药，其中所述补充剂和所述营养组合物的总的日摄入量为40-80g蛋白质、25-45g碳水化合物和0.3-4g二十二碳六烯酸(DHA)。
[实施方案13].一种用于i)高苯丙氨酸血症患者的营养管理或治疗和/或ii)苯丙酮酸尿症患者的营养管理或治疗；和/或iii)保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷，特别是用于高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者的营养管理或治疗和/或用于保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的营养组合物，
所述营养组合物包含：
a.蛋白质部分，
b.尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和
c.二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二
十二碳五烯酸(22:5；DPA)、或其酯中的至少一种，
其中所述蛋白质部分基本上不含苯丙氨酸但包含游离氨基酸和任选地糖巨肽，且其中所述组合物任选地包含含有5-70能量％的消化性碳水化合物的碳水化合物部分。
[实施方案14].一种包含(a)尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯；和(b)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)的组合物，其用于PKU或高苯丙氨酸血症的饮食管理中的补充剂，其中所述补充剂与包含基本上不含苯丙氨酸的蛋白质源的营养组合物一起给药，其中所述补充剂和所述营养组合物的总的日摄入量为40-80g蛋白质、25-45g碳水化合物和0.3-4g二十二碳六烯酸(DHA)。
[实施方案15].一种用于治疗高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者或向高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者提供营养管理、特别是用于保持和改善认知功能和降低认知缺陷和/或保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能和降低与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知缺陷的方法，所述方法包括向所述患者给予一种组合物，所述组合物包含：
a.蛋白质部分，
b.尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和
c.二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)、或其酯中的至少一种，
其中所述蛋白质部分基本上不含苯丙氨酸但包含游离氨基酸和任选地糖巨肽，且其中所述组合物任选地包含含有5-70能量％的消化性碳水化合物的碳水化合物部分。
[实施方案16].一种用于治疗高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者或i)向高苯丙氨酸血症患者提供营养管理或治疗和/或ii)向苯丙酮酸尿症患者提供营养管理或治疗；和/或iii)保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的方法，优选用于治疗高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者或向高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者提供营养管理、特别是用于保持和改善认知功能和降低认知缺陷和/或保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能和降低与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知缺陷的方法，所述方法包括向所述患者给予一种组合物，所述组合物包含(a)尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯；和(b)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)，其中所述补充剂与包含基本上不含苯丙氨酸的蛋白质源的营养组合物一起给药，其中所述补充剂和所述营养组合物的总的日摄入量为40-80g蛋白质、25-45g碳水化合物和0.3-4g二十二碳六烯酸(DHA)。
蛋白质
本发明产品中的蛋白质——用作补充剂或用作均衡的营养组合物——应该含有低水平的苯丙氨酸。因为PKU是慢性疾病，因此本产品美味可口是重要的。蛋白质部分应理解为主要包含游离氨基酸、和/或非变应原性蛋白质源如GMP。根据本发明，游离氨基酸是不与其他氨基酸耦合的氨基酸，但其仍包括氨基酸盐或二肽和三肽如胱氨酸或甘氨酸-甘氨酸二肽。当使用游离氨基酸时，可以得到完全不含苯丙氨酸的产品，并且根据患者年龄，氨基酸的组合物可容易地适合于营养需求。本领域中可获得适合于PKU患者的这种蛋白质组合物。
大多数游离氨基酸组合物的缺点在于口味不好，特别是由于感官上差的氨基酸Met、Cys、Lys和Trp。通过用完整的蛋白质糖巨肽(GMP)——其是一种源自酪蛋白的蛋白质并且含有低水平的苯丙氨酸——取代部分的游离氨基酸可以明显改善口感，而不显著降低配方物中苯丙氨酸的含量。因此，本发明的优选实施方案包含补充有游离氨基酸的GMP的混合物。优选地，所述组合物包含至少50重量％的GMP，基于总的蛋白质含量计。甚至更优选地，本发明的组合物包含50-95重量％的GMP，甚至更优选70-90重量％的GMP，用游离氨基酸补充至100％。GMP是源自酪蛋白的乳清肽。当在奶酪制作过程中用凝乳酶处理牛奶时，乳蛋白(k-酪蛋白)被水解成两个肽。GMP蛋白质可例如购自Davisco。
对于本申请通篇中使用的术语“基本上不含Phe”或“基本上不含苯丙氨酸”，可以理解为本发明的蛋白质材料优选含有小于1.0重量％的苯丙氨酸，更优选小于0.5重量％的Phe，更优选小于0.2重量％的Phe，甚至更优选小于0.1重量％的Phe，基于组合物的总的蛋白质含量计。在一个实施方案中，不存在作为游离氨基酸的Phe。
本发明优选的氨基酸组合物具有相对高含量的支链氨基酸(BCAA)亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。这些氨基酸可潜在地阻断苯丙氨酸穿过肠屏障以及穿过血脑屏障的传送，从而有助于降低苯丙氨酸在脑中的水平。优选地，蛋白质部分包含至少15重量％、更优选15-35重量％、甚至更优选18-26重量％的BCAA，基于总的蛋白质含量计。
在一个实施方案中，所述组合物被用作完整的营养产品，在PKU患者的饮食中至少取代所有其他的蛋白质源；优选的是在产品中存在所有的必需氨基酸。必需氨基酸是不能被人类从头合成的氨基酸，并且因此必须在饮食中提供。必需氨基酸是上述三种BCAA和组氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苏氨酸和色氨酸(苯丙氨酸也是BCAA，但是——如上所解释的——其含量必须保持尽量地低。因此，本发明的优选实施方案包含BCAA亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸、组氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苏氨酸和色氨酸。优选至少50重量％的蛋白质部分包含亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、组氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苏氨酸和色氨酸，更优选至少55重量％、60重量％、65重量％、70重量％的蛋白质部分包含这些必需要氨基酸，其中这些氨基酸全部为游离形式或为非变应原性蛋白质源如GMP的一部分。优选的是50-100重量％、更优选70-100％的蛋白质部分包含亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、组氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苏氨酸和色氨酸。
DHA/EPA/DPA
所述组合物包含至少一种ω-3多不饱和脂肪酸(LCPUFA；具有18个以上碳原子的链长度)，其选自二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5ω-3；DPA)，优选DHA和EPA中的至少一种。优选地，本发明组合物至少包含DHA，更优选DHA和EPA。EPA被转化为DPA(ω-3)，提高随后在脑中DPA向DHA的转化。因此，本发明组合物优选包含大量的EPA，从而进一步刺激体内DHA的形成。
DHA、EPA和/或DPA优选作为甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、游离脂肪酸或其盐或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神经酰胺、糖脂或其组合而被提供。优选地，本发明组合物至少包含甘油三酯形式的DHA。
在日剂量方面，本发明方法优选包含的给药方案为400-5000mgDHA+EPA+DPA(优选DHA+EPA)/天，更优选500-3000mg(优选DHA+EPA)/天，最优选1000-2500mg(优选DHA+EPA)/天。DHA优选以300-4000mg/天、更优选500-2500mg/天的量进行给药。
本发明组合物优选包含基于全部脂肪酸计的1-40重量％的DHA，优选基于全部脂肪酸计的3-36重量％的DHA，更优选基于全部脂肪酸计的10-30重量％的DHA。本发明组合物优选包含基于全部脂肪酸计的0.5-20重量％的EPA，优选基于全部脂肪酸计的2-10重量％的EPA，更优选基于全部脂肪酸计的5-10重量％的EPA。上述量顾及且最优化若干方面，包括口感(例如太高的LCP水平降低口感，造成顺应性降低)。
本发明组合物优选包含至少一种油，其选自鱼油、海藻油和蛋脂质。优选地，本发明组合物包含含有DHA和EPA的鱼油。
DHA与EPA的重量比优选大于1，更优选为2:1-10:1，更优选3:1-8:1。上述比例和量顾及且最大化若干方面，包括口感(太高的LCP水平降低口感，使得顺应性降低)、DHA与其前体的平衡，从而在保持低体积制剂的同时确保最佳的效果。
DHA的来源DHA的可能来源：金枪鱼油、(其他)鱼油、富含DHA的烷基酯、海藻油、蛋黄、或富含n-3LCPUFA(如磷脂酰丝氨酸-DHA)的磷脂。
本发明组合物优选含有极低量的花生四烯酸(AA)。优选地，本发明组合物中的重量比DHA/AA至少为5，优选至少10，更优选至少15，优选最高达例如30或甚至最高达60。本发明方法优选包括给予包含基于全部脂肪酸计的小于5重量％、更优选2.5重量％以下、例如低至0.5重量％的花生四烯酸的组合物。
尿苷、UMP
本发明的组合物包含尿苷、胞苷和/或其等价物——包括盐、磷酸盐、酰基衍生物和/或酯——中的一种或多种。所述组合物优选包含至少一种尿苷或其等价物，其选自尿苷(即核糖基尿嘧啶)、脱氧尿苷(脱氧核糖基尿嘧啶)、尿苷磷酸(UMP、dUMP、UDP、UTP)、核碱基尿嘧啶和酰化的尿苷衍生物。在一个实施方案中，还可应用胞苷、CMP、胞磷胆碱(CDP-胆碱)。优选地，根据本发明待给予的组合物包含选自以下的尿苷源：尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸、尿嘧啶和酰化的尿苷。优选地，本发明的组合物包含选自以下的尿苷磷酸：单磷酸尿苷(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)和尿苷三磷酸(UTP)；和/或胞苷磷酸(CMP、CDP、CTP，优选CMP)。在优选的实施方案中，所述组合物包含上述尿苷磷酸中的至少一种。最优选地，本发明组合物包含UMP，这是因为UMP可被身体最有效地吸收。本发明组合物中优选至少50重量％的尿苷由UMP提供，更优选至少75重量％，最优选至少95重量％。给药剂量依照UMP给予。尿嘧啶源的量可采取相当于UMP量(分子量324道尔顿)的摩尔量进行计算。
本发明方法优选包括以0.08-3g/天、优选0.1-2g/天、更优选0.2-1g/天的量给予尿苷(尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸、核碱基尿嘧啶和酰化的尿苷衍生物的累计量)。本发明方法优选包括给予组合物，该组合物包含含量为0.08-3gUMP/100ml液体产品、优选0.1-2gUMP/100ml液体产品、更优选0.2-1g/100ml液体产品的尿苷。优选每天给予1-37.5mgUMP/kg体重，更优选5-35mgUMP/kg体重，甚至更优选5-30mgUMP/kg体重。上述量同样说明了加入到所述组合物或方法中的胞苷、胞苷磷酸和胞磷胆碱的任何量。优选地，本发明组合物包含尿苷磷酸，优选单磷酸尿苷(UMP)。UMP能被身体非常有效地吸收。因此，在本发明组合物中包含UMP使得能够在最低剂量和/或给予受试者低体积时具有高的有效性或功效。
胆碱
在优选的实施方案中，本发明的组合物包含胆碱、胆碱盐和/或胆碱酯。在本段的剩余部分，术语“胆碱”应被视为包括所有这些等价物。胆碱盐优选选自氯化胆碱、胆碱酒石酸氢盐或硬脂酸胆碱。胆碱酯优选选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。本发明方法优选包括给予超过50mg胆碱/天，优选80-2000mg胆碱/天，更优选120-1000mg胆碱/天，最优选200-600mg胆碱/天。本发明组合物优选包含50mg-3000g胆碱/100ml液体组合物，更优选200mg-1000mg胆碱/100ml。上述数字皆基于胆碱，胆碱等价物或来源的量可通过考虑相当于胆碱的摩尔量进行计算，基于104g胆碱/mol的摩尔质量计。
磷脂
优选地，本发明的组合物包含磷脂，优选基于脂质总重量计的0.1-50重量％的磷脂，更优选0.5-20重量％，更优选1-10重量％，最优选1-5重量％，基于脂质的总重量计。脂质的总量优选为10-30重量％，基于干燥物质，和/或2-10g脂质/100ml液体组合物。所述组合物优选包含0.01-1g卵磷脂/100ml，更优选0.05-0.5g卵磷脂/100ml。具有这些优选量的组合物被发现十分有效。在一个实施方案中，磷脂包含至少两种选自以下的磷脂：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷酯酰丝氨酸，优选至少PC和PE。
维生素
本发明的组合物优选包含至少一种复合维生素B。维生素B选自：维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸或烟酰胺)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇、吡哆醛、或吡哆胺、或盐酸吡哆醇)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸或叶酸盐)、和维生素B12(多种钴胺素)。功能性等价物也包括在这些术语中。
优选地，至少一种维生素B选自维生素B6、维生素B12和维生素B9。优选地，所述组合物包含至少两种选自以下的维生素：维生素B6、维生素B12和维生素B9。特别地，包含维生素B6、维生素B12和维生素B9的结合物已取得良好的效果。此外，功能性等价物也包括在这些术语中。
维生素B待以有效剂量给药，其剂量取决于所用的维生素的类型。根据经验，基于已知的例如由美国国家科学院的医学研究所(IOM)或由食品科学委员会(欧盟的科学委员会)所推荐的饮食建议、在此公开的信息和任选地有限量的常规测试，可选择合适的最小剂量或最大剂量。最小剂量可以基于估计的平均需要量(EAR)，尽管更低的剂量可能已经有效。最大剂量优选不超过可容许的上限摄入量(UL)，如IOM所推荐的。
如果在营养组合物或药物中存在，则维生素B6优选以提供0.1-100mg、特别是0.5-25mg、更特别是0.5-5mg的日剂量的量存在。本发明组合物优选包含0.1-100mg维生素B6/100g(液体)产品，更优选0.5-5mg维生素B6/100g(液体)产品，更优选0.5-5mg维生素B6/100g(液体)产品。
如果在营养组合物或药物中存在，则维生素B12优选以提供0.5-15μg、特别是1-10μg、更特别是1.5-5μg的日剂量的量存在。本发明组合物优选包含0.5-15μg维生素B12/100g(液体)产品，更优选1-10μg维生素B12/100g(液体)产品，更优选1.5-5μg维生素B12/100g(液体)产品。术语“维生素B12”包含本领域已知的所有钴胺素等价物。
在本申请的全文中，术语“叶酸”、“叶酸盐”及“B9”可交换使用。如果在营养组合物或药物中存在，则维生素B9优选以提供50-1000μg、特别是150-750μg、更特别是200-500μg的日剂量的量存在。本发明组合物优选包含50-1000μg叶酸/100g(液体)产品，更优选150-750μg叶酸/100g(液体)产品，更优选200-500μg叶酸/100g(液体)产品。叶酸盐包括叶酸；亚叶酸；甲基化、亚甲基化(methenylated)和甲酰化形式的叶酸盐；其盐或酯；及其与一种或多种谷氨酸的衍生物；和所有还原或氧化的形式。
维生素C、E
维生素C或其功能性等价物可以以提供20-2000mg、特别是30-500mg、更特别是75-150mg的日剂量的量存在。在一个实施方案中，维生素C或其功能性等价物以20-2000mg/100ml组合物、特别是30-500mg/100ml组合物、更特别是75-150mg/100ml组合物的量存在。
生育酚和/或其等价物(即具有维生素E活性的化合物)可以以提供10-300mg、特别是30-200mg、更特别是35-100mg的日剂量的量存在，以预防由于饮食PUFA造成的氧化性损伤。在一个实施方案中，生育酚和/或等价物以10-300mg/100ml组合物、特别是30-200mg/100ml组合物、更特别是35-100mg/100ml组合物的量存在。如本说明书中使用的，术语“生育酚和/或其等价物”和“α-TE”包括生育酚、生育三烯酚、其药学上和/或营养上可接受的衍生物及其任何组合。上述数字对应于本领域公认的α-生育酚的量。
硒
本发明组合物优选包含硒，这是由于硒的抗氧化活性。优选地，本发明方法包括给予包含0.01和5mg硒/100ml液体产品、优选0.02和0.1mg硒/100ml液体产品的组合物。每日给予的硒的量优选超过0.01mg，更优选为0.01-0.5mg。
在优选的实施方案中，所述组合物还包含，每日剂量或优选每100ml组合物：200-600mg胆碱、50-1000mg磷脂、0.5-3mg维生素B6、50-500μg叶酸和1-30μg维生素B12。
更优选地，所述组合物包含，每日剂量或优选每100ml组合物：
100-500mg、优选200-400mgEPA，
1000-1500mg、优选1100-1300mgDHA，
50-600mg、优选60-200mg磷脂，
200-600mg、优选300-500mg胆碱，
400-800mg、优选500-700mgUMP(单磷酸尿苷)，
20-60mg、优选30-50mg维生素E(α-TE)，
60-100mg、优选70-90mg维生素C，
40-80μg、优选50-70μg硒，
1-5μg、优选2-4μg维生素B12，
0.5-3mg、优选0.5-2mg维生素B6，和
200-600μg、优选300-500μg叶酸。
在本发明的一个方面，作为完整的营养物或作为上述补充剂的组合物，意在用于高苯丙氨酸血症患者的营养管理，用于苯丙酮酸尿症患者的治疗或用于改善这些患者、特别是PKU患者的脑功能或认知功能。
术语“改善脑功能或认知功能”包括预防或最小化脑缺陷或认知缺陷的风险，减缓精神发育迟滞和降低癫痫和震颤的风险，并且改善注意力缺陷(即专注问题)。
本发明特别涉及保持和改善认知功能和降低与Phe累积、特别是被确认为PKU患者的人相关的认知缺陷。
在一个方面，本发明涉及一种用于治疗高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者或i)向高苯丙氨酸血症患者提供营养管理或治疗和/或ii)向苯丙酮酸尿症患者提供营养管理或治疗；和/或iii)保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的方法，优选用于治疗高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者或向高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者提供营养管理、特别是用于保持和改善认知功能和降低认知缺陷和/或保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的方法，所述方法包括向所述患者给予如上定义的组合物。
在另一方面，本发明涉及用于i)高苯丙氨酸血症患者的营养管理或治疗和/或ii)苯丙酮酸尿症患者的营养管理或治疗；和/或iii)保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的上述组合物(作为完整的营养物或补充剂)，优选用于高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者的治疗或营养管理、特别是用于保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷和/或保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能和降低与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知缺陷的组合物。
在另一方面，本发明涉及上述定义的组合物在生产用于i)高苯丙氨酸血症患者的营养管理或治疗和/或ii)苯丙酮酸尿症患者的营养管理或治疗；和/或iii)保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的产品(作为完整的营养物或补充剂)、优选用于高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者的治疗或营养管理、特别是用于保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷和/或保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能和降低与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知缺陷的产品中的用途。
实施例
在以下实施例中，PKU患者将服用无Phe的氨基酸补充剂来补偿所需蛋白质的天然来源的减少，以防止过量Phe摄入。这些补充剂富含维生素、矿物质、微量元素和/或长链多不饱和脂肪酸，以平衡由于限制性的、低蛋白的、患者正坚持的饮食所引起的改变。当例如成年患者被要求每天摄入60g蛋白质等价物(PE)时，其可被分成3等份即每份20gPE，待于一天中摄入。
实施例1
4份/天；3份标准补充剂+1份本发明的补充剂。
由3份标准的含氨基酸和微量营养素的补充剂+1份含每日量的本申请中公开的营养素的补充剂提供每日的营养需要。
特别地调整该额外补充剂的组合物，以确保其适合于PKU患者。此外，以可实现这些营养素的每日预期摄入量且不超过可容许的上限的方式调整维生素、矿物质、微量元素和长链多不饱和脂肪酸的水平。
实施例1的表1
*所有其他维生素、矿物质和微量元素以充分满足每日需求的水平
加入。
**存在其他氨基酸以提供每份总共20g的PE。
实施例2
每日3份；2份标准补充剂+1份新的配方物
由2份标准的含氨基酸和微量营养素的补充剂+1份含有每日需要量的本申请中公开的营养素以及与另外2份补充剂相同量的氨基酸、维生素、矿物质和微量元素的补充剂提供每日的营养需求。
特别调整该额外补充剂的组合物，以确保其适合于PKU患者。此外，以可实现这些营养素的每日预期摄入量且不超过可容许的上限的方式调整维生素、矿物质、微量元素和长链多不饱和脂肪酸的水平。
实施例2的表2
*所有其他维生素、矿物质和微量元素以充分满足每日需求的水平加入。
实施例3
每日3份；3份新的配方物
由3份含氨基酸和微量营养素且含每日需求量的本申请中公开的营养素的补充剂提供每日的营养需求。
每份补充剂均提供每日预期摄入量的1/3的维生素、矿物质、微量元素和长链多不饱和脂肪酸，以及每日量的1/3的本申请中公开的营养素。配方物特别地适合于PKU患者。
实施例3的表3
*所有其他维生素、矿物质和微量元素以充分满足每日需求的水平加入。
实施例4本发明的营养组合物对行为认知功能及脑中的突触可塑性的积极效果。
材料和方法
在实验中使用的动物和饮食(FC)
FC是有效的补充剂，其在基础动物食物中被添加至三种不同的Phe水平。补充剂由具体的营养素的结合物组成，所述营养素包括尿苷-5’-单磷酸、胆碱、和n-3多不饱和脂肪酸(PUFA)二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸。
在该实验中，使用了C57Bl/6Pahenu2小鼠模型。雄性和雌性纯合子(PKU)小鼠和野生型(WT)同窝出生小鼠均通过我们自己的饲养获得。在相同的12:12亮/暗循环、温度和湿度条件下，让雄性和雌性小鼠居住在分离的房间中。将60只PKU个体和10只WT小鼠分成7个实验小组，接受不同的饮食。所有饮食的基础配方物是AIN93G(研究饮食服务业(ResearchDietServices)，WijkbijDuurstede)。WT个体接受Phe含量为8.8g/kg的正常食物。当FC的补充和三种不同的Phe含量被随机化时，六组PKU小鼠产生。
这样得到以下组：前两组接受与之前对WT个体所描述的相同的AIN93G正常食物(Phe含量为8.8g/kg)。这些组之一接受无FC的饮食，另一组接受含FC的饮食：分别表示为Phe8.8和Phe8.8+FC。最后的组接受低Phe饮食。该饮食含有4.0g/kgPhe，且含有或不含FC：分别表示为Phe4.0和Phe4.0+FC。最后，形成中等Phe含量组，其中Phe水平被设置在高Phe和低Phe组之间。中等Phe饮食的含量为6.4g/kg：分别表示为Phe6.4和Phe6.4+FC。食物中的氨基酸水平描述于表1中。所有饮食满足实验室动物的最低营养需求。动物可随意获得这些饮食和水，历时12周。
在实验开始的时候(出生后(PND)28天)，使这些动物断奶并通过尾静脉穿刺取得血液样本。在PND31时，将动物暴露于圆形旷场区域，并随后放上不同的饮食，历时12周。在实验第一周的16:00-18:00之间每日称重所有动物(PND31-PND38)，从那以后每周称重一次。每日测定食物摄入量。在这12周内，在PND59和87时进行血液收集。在PND115时，将所有动物聚集到相同的旷场区域，随后对其实施安乐死，通过心脏穿刺收集血液，之后进行灌流。在此研究中涉及动物的所有过程均由荷兰格罗宁根大学伦理委员会批准。
基因型分型
为了建立动物的基因型，对提取自尾部组织的DNA进行定量PCR(qPCR)分析。在600转/分钟(rpm)和55℃下，在0.5mL小鼠尾部裂解缓冲液(100mMTris-HCl，pH8.5；5mMEDTA，pH8.0；200mMNaCl；0.2％(w/v)SDS)和蛋白酶K(100μg/ml，比例100:1)中，通过过夜孵育尾部组织来启动DNA分离程序。第二天，在13000rpm下，将样品涡旋并离心10分钟。随后，将450μL上清液转移到含0.5mL异丙醇的新试管中。轻轻混合这些溶液后，将试管在6000rpm下离心10分钟。将上清液移除，将沉淀DNA空气干燥至少30分钟。为准备用于qPCR的DNA，将沉淀DNA重新悬浮在200μlTE-缓冲液(10mMTris-HCl；1mMEDTA)中，涡旋，并在55℃下孵育10分钟。随后，将样品在15000相对离心力(rcf)下离心10分钟，用矿化水稀释50倍，涡旋，再次在15000rcf下离心10分钟。
将2μl样品与5μL主混合物(Mastermix)一起加载到96孔板(Biorad，HSP-9601)中。该主混合物含有：
TE-缓冲液
PCR-混合物(BiolineSensiMixTMProbeKit(500次反应))WT/PAH-enu2正向引物CCGTCCTGTTGCTGGCTTAC
WT/PAH-enu2反向引物CAGGTGTGTACATGGGCTTAGATCWT探针CCGAGTCZZLCALTGCA
PAH-enu2探针CCGAGTCZLLCACTGCA
引物基于Genbank，并且根据Eurogentec的指南进行复制。将WT探针用FAM荧光团标记，并且将PKU探针用YakimaYellow荧光团(EpochBiosciences)标记。将该板在ABIPrism7500序列系检测系统中运行。循环参数是95℃持续10分钟、95℃持续0.15min和60℃持续1min。重复这种循环39次。
行为测量
在PND31和115时，将所有动物聚集到旷场。在该行为模型中，允许动物探索一个具有白色表面和灰色侧面的圆形旷场(r＝40cm)。在每个实验开始前的几分钟，用30％乙醇清洁该场地。在实验开始的时候，将动物置于该场地的中央，该动物可在该场地内自由探索10分钟。记录每次实验并用EthoVision系统(Noldus，荷兰)追踪。由该系统得到以下行为：到第一进入中心区域、中间区域和边界区域的时间、频率和等待时间(latency)；移动的距离；速度及区域转换的次数。
将结果绘制在图1中。图1A示出对不同区域的定义；使用80cm的旷场。用分析程序区分三种区域：中央、中间和边界。在图1B中，离开中心区域的时间代表不同干预和对照组。
免疫组织化学
对于免疫组织化学，利用多聚甲醛(PFA)通过灌流收集动物的脑。在心脏刺穿后立即准备动物，以使得心脏可见。将连接至泵系统的针插入左心室。随后，将右心房切除，使冲洗溶液(0.9％NaCl；5mL肝素/L)以相当于15ml/min的速度9.25rpm通过。当肝脏变苍白时，将冲洗溶液改为固定液(4％的在0.1M磷酸盐缓冲液(PB)中的PFA；pH7.4)。灌流后，收集脑并且在固定液中后固定24小时。24小时后，在4℃下，将脑储存于0.1M磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。分批地，将脑置于蔗糖溶液(30％蔗糖0.01MPB)中。将该溶液用作冷冻保护剂。在脑下沉到容器底部后立即(在脑浸入蔗糖溶液中约16小时后)用液氮将其冷冻，且在-80℃下储存。在LeicaCM3050低温恒温器上将脑分两批切片。将切片切成20μm，将室温度和物体温度保持在-16℃至-14℃之间。在4℃下，将切片存储在含有0.1％叠氮化钠(NaN3)的0.01MPBS中。
按照以下方式进行PSD-95的免疫组织化学染色：在用TBS中的0.3％H2O2孵育前，用pH7.4、0.01MTris缓冲盐水(TBS)冲洗自由浮动切片(5个海马体切片、5个前额骨切片和5个纹状体切片)3次。用TBS再次将切片冲洗4次，并在37℃下，在水浴中，用1:1000单克隆小鼠Anti-PSD-95,Millipore,MABN68,TBS中的1％NGS和0.5％Triton-X孵育2小时。在37℃下孵育后，将切片置于振荡器上，室温保持24小时，并随后在4℃下储存48小时。在用第二抗体溶液(1:500Biotin-SP偶联的affiniPure山羊抗小鼠，Jackson，编码：115-0.65-166Lot#110630，TBS中的1％NGS和0.5％Triton-X)于室温下孵育2个小时之前，将切片用TBS冲洗6次。在用TBS中的1:400AB复合物,VectastainPK-6100standard孵育2小时之前，用TBS冲洗切片4次，在4℃下储存过夜，并且再冲洗2次。孵育后，将切片用TBS冲洗6次，并置于3,3’-二氨基联苯胺(DAB；7mg/15mL)溶液中。通过向DAB溶液中引入在H2O中的100μL0.1％H2O2而开始显色。通过用TBS冲洗3次来停止反应。在用明胶溶液(H2O中的1％明胶、0.05％Aluin)固定前，将切片于4℃下储存过夜。在用DPX盖片之前，使具有固定切片的载玻片通过一系列的7个浴器(2,3-100％乙醇、4-70％乙醇30％二甲苯、5-30％乙醇70％二甲苯、6,7,8-100％二甲苯)。在分析前将载玻片空气干燥至少7天。
为了定量，使用了Quantimet550图像分析系统(Leica，Cambridge，UK)。设计宏指令，从而以10倍放大的方式测定来自手绘区域的校正的光学密度。测定以下区域：起层(StratumOriens)、CA1椎体细胞、辐射层、分子层的两个子区域(齿状回背侧上的分子层(IV)分子层(V)以及齿状回腹侧上的分子层(IX)和分子层(X))、齿状回的内叶和外叶、门(hilus)、透明层和CA3的颗粒细胞。这些区域的光学密度由胼胝体的光学密度校正。
统计分析
每周测量一次体重和食物摄入量。对于两者的数据组，使用重复测量ANOVA和Bonferroni事后检定。
旷场中的几个参数不是正态分布的。因此，使用Kruskal-Wallis测试来检测移动距离、速度和花费在不同区域的时间的差异。从区域间的转换和离开中心区域的等待时间得到的数据是正态分布的。因此，使用t检验来检测PND31和PND115的WT与PKU间的差异。使用单向ANOVA来检测所有组在后一参数上的差异。
最后，PSD-95免疫组织化学数据不是正态分布的。因此，如果组间有差异，则使用Kruskal-Wallis测试来检测。使用Dunn’s多重比较检验来解释那些组彼此之间明显不同。
圆形旷场中的C57Bl/6PKU小鼠的模糊表型
使用旷场模型检测喂以不同饮食的WT与PKU之间自发行为的差异。为了建立PKU小鼠的表型，比较PND31的WT和PKU个体与高Phe且无FC的PND115的WT和PKU个体的以下参数：到第一进入中心区域、中间区域和边界区域的时间、频率和等待时间；移动的距离；速度及区域转换。当在关于性别的任何参数方面没有发现明显区别时，将雄性和雌性聚集在一起。对于PND31的个体，在速度、移动的距离和花费在不同区域的时间方面没有发现明显差异。在区域转换方面发现差异，其中PKU个体示出较少的从中心到中间区域和从中间到边界区域的区域转换(中心到中间区域：T检验(t＝2,759df＝68)p＝0.007，中间到边界区域：T检验(t＝2.140df＝68)p＝0.036)。
在离开中心区域的等待时间(T检验(t＝2,709df＝12)p＝0.019)方面，高Phe且无FC的组的WT和PKU个体之间存在显著差异。
营养治疗恢复PSD-95在喂以高Phe饮食的PKU个体中的近端海马突触中的减少。
为了研究FC对突触形成和兴奋性突触的可塑性的影响，使用PSD-95作为突触后标示物。用校正的光学密度计算海马体的12个子区域。可将这12个区域粗略地细分为近端和远端突触。近端突触区域包括：CA3、齿状回和CA3的内叶和外叶。远端突触区域包括：起层；辐射层；在分子层(IV)、分子层(V)、分子层(IX)和分子层(X)中细分的分子层；门和透明层。在多种饮食之间，非参数测试显示在齿状回的内叶和外叶的校正的光学密度方面存在显著差异(内叶；p＝0.041，外叶p＝0.024)。Dunn's多重比较检验显示在喂以相同饮食的WT:Phe8.8和PKU之间存在显著差异(p<0.05)。此结果可以解释营养治疗对Phe8.8组的行为的积极效果。
结论：
当本发明的组合物(FC)被补充到相同Phe含量的组中时(图1)，所观察到的高Phe组中PKU小鼠的表型被恢复到WT水平。FC提高Phe组中海马体近端突触中的PSD-95的表达，表明神经元突触功能在PKU小鼠中被改善。这些发明表明FC对齿状回的近端突触具有有益效果，所述近端突触是接受来自内嗅皮层的兴奋性输入的区域。海马体以及内嗅皮层是参与学习和记忆的区域。在此区域中FC的有益效果显示为对该PKU模型的学习和记忆的有益效果。

Claims (16)

1.一种制剂在生产i)用于高苯丙氨酸血症患者的营养管理或治疗和/或ii)用于苯丙酮酸尿症患者的营养管理或治疗；和/或iii)用于保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的营养组合物中的用途，所述组合物包含：
a.蛋白质部分，
b.尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和
c.二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)、或其酯中的至少一种。
2.权利要求1的用途，其中所述蛋白质部分含有小于0.1重量％的苯丙氨酸，基于总的蛋白质含量计。
3.权利要求1或2的用途，其中所述蛋白质部分包含至少50％游离氨基酸，优选至少90％游离氨基酸，且其中所述蛋白质部分任选包含完整形式或水解形式的糖巨肽。
4.权利要求1或2的用途，其中所述蛋白质部分包含至少50重量％的糖巨肽(GMP)，基于总的蛋白质含量计。
5.上述权利要求中任一项的用途，其中所述组合物还包含胆碱，优选200-600mg胆碱/日剂量。
6.上述权利要求中任一项的用途，其中所述组合物是一种液体组合物，其还包含果胶和至少一种选自黄原胶和/或瓜尔胶的非消化性碳水化合物的结合物。
7.权利要求6的用途，其中在20℃下，在100/s的剪切速率时，所述组合物的粘度为5-1500mPa.s。
8.一种包含蛋白质部分、脂肪部分和碳水化合物部分的营养组合物，其中所述蛋白质部分基本上不含苯丙氨酸但包含游离氨基酸和任选地糖巨肽，所述脂肪部分包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或其酯中的至少一种，且其中所述组合物任选包含含有基于所述组合物的总能量含量计的5-70能量％的消化性碳水化合物和任选地1-5能量％的非消化性碳水化合物的碳水化合物部分，且其中所述组合物还包含尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
9.权利要求8的营养组合物，其包含30-65能量％的蛋白质，和1-15能量％的脂肪，和1-60能量％消化性碳水化合物，且其中所述组合物是总热量密度为50-300kcal/100ml的液体。
10.权利要求8或9的营养组合物用于PKU或高苯丙氨酸血症的饮食管理的用途。
11.权利要求8或9的组合物在生产用于保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能和降低与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知缺陷的产品中的用途。
12.一种包含(a)尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯；和(b)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)的组合物在生产PKU或高苯丙氨酸血症的饮食管理中的补充剂的用途，其中所述补充剂与包含基本上不含苯丙氨酸的蛋白质源的营养组合物一起给药，其中所述补充剂和所述营养组合物的总的日摄入量为40-80g蛋白质、25-45g碳水化合物和0.3-4g二十二碳六烯酸(DHA)。
13.一种用于i)高苯丙氨酸血症患者的营养管理或治疗和/或ii)苯丙酮酸尿症患者的营养管理或治疗；和/或iii)保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的营养组合物，所述组合物包含：
a.蛋白质部分，
b.尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和
c.二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)、或其酯中的至少一种，
其中所述蛋白质部分基本上不含苯丙氨酸但包含游离氨基酸和任选地糖巨肽，且其中所述组合物任选地包含含有5-70能量％的消化性碳水化合物的碳水化合物部分。
14.一种包含(a)尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯；和(b)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)的组合物，其用于PKU或高苯丙氨酸血症的饮食管理中的补充剂，其中所述补充剂与包含基本上不含苯丙氨酸的蛋白质源的营养组合物一起给药，其中所述补充剂和所述营养组合物的总的日摄入量为40-80g蛋白质、25-45g碳水化合物和0.3-4g二十二碳六烯酸(DHA)。
15.一种用于治疗高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者或向高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者提供营养管理、特别是用于保持和改善认知功能和降低认知缺陷和/或保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能和降低与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知缺陷的方法，所述方法包括向所述患者给予一种组合物，所述组合物包含：
a.蛋白质部分，
b.尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和
c.二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)、或其酯中的至少一种，
其中所述蛋白质部分基本上不含苯丙氨酸但包含游离氨基酸和任选地糖巨肽，且其中所述组合物任选地包含含有5-70能量％的消化性碳水化合物的碳水化合物部分。
16.一种用于治疗高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者或向高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者提供营养管理、特别是用于保持和改善认知功能和降低认知缺陷和/或保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能和降低与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知缺陷的方法，所述方法包括向所述患者给予一种组合物，所述组合物包含(a)尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯；和(b)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)，其中所述补充剂与包含基本上不含苯丙氨酸的蛋白质源的营养组合物一起给药，其中所述补充剂和所述营养组合物的总的日摄入量为40-80g蛋白质、25-45g碳水化合物和0.3-4g二十二碳六烯酸(DHA)。
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