RU2740905C2 - Питательный продукт для снижения уровней фенилаланина у больных фку - Google Patents
Питательный продукт для снижения уровней фенилаланина у больных фку Download PDFInfo
- Publication number
- RU2740905C2 RU2740905C2 RU2018118799A RU2018118799A RU2740905C2 RU 2740905 C2 RU2740905 C2 RU 2740905C2 RU 2018118799 A RU2018118799 A RU 2018118799A RU 2018118799 A RU2018118799 A RU 2018118799A RU 2740905 C2 RU2740905 C2 RU 2740905C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- vitamin
- phenylalanine
- use according
- blood
- Prior art date
Links
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 120
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 114
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 138
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims abstract description 71
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 57
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 57
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 36
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims abstract description 36
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims abstract description 35
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims abstract description 22
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims abstract description 8
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 claims abstract description 4
- IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N cytidine monophosphate Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 34
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 33
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 25
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 22
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 22
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 20
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 18
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 claims description 12
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 11
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims description 11
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 11
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 11
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims description 11
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 claims description 10
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 10
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 10
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 9
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 claims description 8
- 229930003761 Vitamin B9 Natural products 0.000 claims description 7
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000019159 vitamin B9 Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011727 vitamin B9 Substances 0.000 claims description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 6
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 5
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 4
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 4
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 2
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 claims 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 abstract 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 abstract 1
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 54
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 29
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 28
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 27
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 20
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 20
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 19
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 16
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 15
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 15
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 12
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 11
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 9
- 101150081397 dps gene Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 4
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 4
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N CDP-choline Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 3
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N uridine-triphosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 2
- ZLNQYWQOOXQPMZ-FWHJPCMOSA-N 3-[(4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1(C[C@H](O)[C@H](O1)CO)N1C(NC=CC1=O)=O ZLNQYWQOOXQPMZ-FWHJPCMOSA-N 0.000 description 2
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069013 Phenylalanine Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 108010067454 caseinomacropeptide Proteins 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 2
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 2
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 2
- 235000019007 dietary guidelines Nutrition 0.000 description 2
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N parathion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229950010342 uridine triphosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxycytosine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-tritiopyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C([3H])=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050005273 Amino acid transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034263 Amino acid transporters Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N CDP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- PCDQPRRSZKQHHS-XVFCMESISA-N CTP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 PCDQPRRSZKQHHS-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- SGFBLYBOTWZDDE-UHFFFAOYSA-N Choline stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C SGFBLYBOTWZDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N Deoxyuridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100038223 Phenylalanine-4-hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004260 Potassium ascorbate Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 238000012311 Shapiro-Wilk normality test Methods 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229960004788 choline alfoscerate Drugs 0.000 description 1
- 229960004874 choline bitartrate Drugs 0.000 description 1
- QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M choline bitartrate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001849 choline stearate Drugs 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940010007 cobalamins Drugs 0.000 description 1
- 150000001867 cobalamins Chemical class 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTDHDKPUHBLBTL-SHYZEUOFSA-K dCDP(3-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 FTDHDKPUHBLBTL-SHYZEUOFSA-K 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 235000020930 dietary requirements Nutrition 0.000 description 1
- 235000001916 dieting Nutrition 0.000 description 1
- 230000037228 dieting effect Effects 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000010326 executive functioning Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000013332 fish product Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000020978 long-chain polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003907 phosphatidylinositol monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229940017794 potassium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000019275 potassium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M potassium-L-ascorbate Chemical compound [K+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003227 pyridoxines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082569 selenite Drugs 0.000 description 1
- MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L selenite(2-) Chemical compound [O-][Se]([O-])=O MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000021470 vitamin B5 (pantothenic acid) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021467 vitamin B7(Biotin) Nutrition 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
- A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/15—Vitamins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/15—Vitamins
- A23L33/155—Vitamins A or D
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/15—Inorganic Compounds
- A23V2250/156—Mineral combination
- A23V2250/1626—Selenium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/18—Lipids
- A23V2250/186—Fatty acids
- A23V2250/1876—Long-chain fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
- A23V2250/304—Choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/70—Vitamins
- A23V2250/704—Vitamin B
- A23V2250/7052—Vitamin B6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/70—Vitamins
- A23V2250/704—Vitamin B
- A23V2250/7058—Vitamin B9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/70—Vitamins
- A23V2250/704—Vitamin B
- A23V2250/706—Vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/70—Vitamins
- A23V2250/708—Vitamin C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/70—Vitamins
- A23V2250/712—Vitamin E
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лечению фенилкетонурии. Раскрыто применение композиции, включающей белок, липид и углеводы, где белок обеспечивает, по меньшей мере, все незаменимые аминокислоты, кроме фенилаланина, где липид включает одну или несколько ω-3 жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из DHA, DPA и EPA, в общей концентрации по меньшей мере 0,05 мас.% от общего содержания липидов, и одно или несколько производных пиримидина, выбранных из группы, состоящей из источников уридина и источников цитидина, обеспечивающих от 0,4 до 3000 мг источника уридина, рассчитанного как монофосфат уридина на 100 ккал композиции, и/или от 0,4 до 3000 мг источника цитидина, рассчитанного как монофосфат цитидина на 100 ккал композиции, для снижения, нормализации или поддержания уровня фенилаланина в крови пациента с фенилкетонурией ниже 1200 мкмоль/л. Изобретение обеспечивает контроль уровней фенилаланина в крови больного фенилкетонурией. 21 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 3 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композиции для применения в лечении больного ФКУ. Далее, изобретение относится к питательной композиции, содержащей белок, липид и углеводы, где указанная композиция обеспечивает по меньшей мере все незаменимые аминокислоты, иные, чем фенилаланин.
Уровень техники
Генетическая мутация, характерная для фенилкетонурии (ФКУ), нарушает надлежащее функционирование фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), которая в норме превращает фенилаланин (Фен) в тирозин (Тир). Мутация приводит к накоплению фенилаланина в крови и головном мозге до токсических уровней. Кроме того, поскольку тирозин является предшественником нейромедиаторов дофамина и норадреналина, снижение синтеза тирозина нарушает биосинтез этих катехоламинов. Параллельно фенилаланин конкурирует с тирозином и триптофаном (Трп, предшественник серотонина) на переносчиках аминокислот через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), и в результате высокая концентрация фенилаланина в крови также приводит к снижению поступления в головной мозг тирозина и триптофана, дополнительно влияя на их доступность для нейромедиаторов и биосинтез белка в нейронах.
Доступность дофамина и серотонина является критической, поскольку эти нейромедиаторы вовлечены в различные функции, в частности, в функции префронтального кортекса (ПФК), который является главным участком высших когнитивных функций. В ПКФ пациентов, соблюдающих диету и имеющих концентрации фенилаланина в плазме, сниженные до рекомендуемых уровней, метаболизм и дофамина, и серотонина, как предполагают, является дефицитным, поскольку анализ цереброспинальной жидкости показывает снижение уровней метаболитов этих нейромедиаторов. Параллельно, исследования у детей с ФКУ с ранним и непрерывным лечением показали дефицит исполнительного функционирования, включая оперативную обработку, скорость обработки, решение проблем, невербальное интеллектуальное развитие, рабочую память и гибкость внимания.
Ключевой чертой патофизиологии ФКУ являются повышенные уровни фенилаланина в крови. Современное лечение ФКУ в Нидерландах характеризуется контролем этих уровней между 120 мкмоль/л и 360 мкмоль/л для детей (0-12 лет) и от 120 мкмоль/л до 600 мкмоль/л после 12 лет. При отсутствии лечения уровни фенилаланина могут повышаться от 1000 до 2000 мкмоль/л. Поскольку пациентам часто трудно поддерживать диету, уровни могут находиться где-либо между ранее упомянутыми уровнями.
Современное диетическое лечение ФКУ фокусируется на снижении потребления фенилаланина в рационе. Такой рацион должен приниматься в течение всей жизни, но особенно важен в детстве и подростковом возрасте. Многие исследования показали, что полное удаление фенилаланина из рациона едва ли возможно. Пациенты всегда будут желать употреблять что-либо еще, помимо современных медицинских продуктов питания на основе аминокислот в качестве источника белка. С учетом того, что уровни фенилаланина в крови почти всегда превышают рекомендуемые, необходим продукт, который способен снизить уровни фенилаланина в крови больных ФКУ, что позволит решить реальную проблему диетического контроля у больных ФКУ.
Объектом настоящего изобретения является обеспечение композиции для применения в лечении больного ФКУ, где композиция включает комбинацию двух или более активных ингредиентов, где комбинация ингредиентов является эффективной для снижения или нормализации уровня фенилаланина в крови пациента, или эффективной в сохранении уровня фенилаланина в крови в пределах непатологического диапазона, также когда рацион больного ФКУ содержит значительное количество фенилаланина.
Другим объектом настоящего изобретения является обеспечение усовершенствованного диетического продукта, который можно применять для снижения уровня фенилаланина в крови.
Раскрытие изобретения
Авторы изобретения неожиданно установили, что композиция, содержащая ω-3 жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из ДГК, ДПК и ЭПК, и пиримидиновое производное, выбранное из группы, состоящей из источников уридина и источников цитидина, в частности, ДГК и УМФ, способна снижать концентрацию фенилаланина в крови. Это наблюдение было полностью неожиданным результатом исследования научно обоснованной мышиной модели ФКУ. Этих ФКУ мышей (C57/Bl6enu2), получавших рацион на основе ДГК и УМФ с добавлением разных уровней аминокислоты фенилаланина или контрольный рацион без ДГК и УМФ, сравнивали с мышами дикого типа (WT), получавшими контрольный рацион. Диетическое лечение начинали на 31 после рождения, и продолжали три месяца. Было неожиданно установлено, что ФКУ мыши, получавшие рацион с ДГК и УМФ, имели более низкие уровни фенилаланина в крови, чем ФКУ мыши, получавшие контрольный рацион (см. фигуру 1).
Соответственно, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей: (i) одну или несколько ω-3 жирных кислот. выбранных из группы, состоящей из ДГК, ДПК и ЭПК; и (ii) одно или несколько пиримидиновых производных, выбранных из группы, состоящей из источников уридина и источников цитидина, для применения с целью снижения или нормализации уровня фенилаланина в крови больного ФКУ, или для применения в диетическом контроле уровня фенилаланина в крови больного ФКУ.
Одна или несколько ω-3 жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из ДГК, ДПК и ЭПК, и/или одно или несколько пиримидиновых производных, выбранных из группы, состоящей из источников уридина и источников цитидина, как правило, присутствуют в композиции для применения в качестве активных ингредиентов в соответствии с изобретением. Композиция может содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, которые могут оказывать благоприятный эффект по отношению к назначенному применению изобретения, в частности, витамин В, донор метила (такой, как холин), фосфолипид или антиоксидант (такой, как витамин С, селен, витамин Е).
Композиция может быть фармацевтической композицией, содержащей указанный активный ингредиент(ы) для применения в соответствии с изобретением, и один или несколько фармацевтически пригодных вспомогательных веществ. Предпочтительно, активный ингредиент(ы) для применения в соответствии с изобретением применяют в качестве части композиции, или в комбинации с питательной композицией.
Соответственно, изобретение также относится к питательной композиции, содержащей белок, липид и углевод, где белок обеспечивает по меньшей мере все незаменимые аминокислоты, иные, чем фенилаланин, и при необходимости фенилаланин, который, в случае наличия, присутствует в концентрации фенилаланина 0-10 мг на грамм белка; липид, включающий одну или несколько ω-3 жирных кислот, выбранных из ДГК, ДПК и ЭПК в общей концентрации по меньшей мере 0,05 масс.%, на основе общего содержания липидов; и одно или несколько производных пиримидина, выбранных из источников уридина и источников цитидина. Одно или несколько производных пиримидина, выбранных из источников уридина и источников цитидина, как правило, присутствуют в общей концентрации по меньшей мере 1 мкмоль/100 ккал питательной композиции. Такая питательная композиция особенно пригодна для применения в соответствии с настоящим изобретением.
Осуществление изобретения
Изобретение относится к композициям, содержащим одну или несколько ω-3 жирных кислот, уридин или цитидин или их эквиваленты, и к их применению с целью снижения или нормализации уровней фенилаланина в крови больных ФКУ.
Термин «или», как применяется в настоящей заявке, означает также «и», если не указано иное, или из контекста не следует противоположное. Таким образом, «вариант А или В» означает любой из вариантов А, В, и А и В.
Термины единственного числа, как применяется в настоящей заявке, означают «по меньшей мере один», если не указано противоположное.
Когда речь идет о существительном (например, соединении, добавке и т.д.) в единственном числе, подразумевается включение множественного числа, если не указано иное.
Когда упоминается кислота, например, жирная кислота, аминокислота, или фолиевая кислота, этот термин означает включение конъюгированных оснований указанной кислоты (например, фолата), солей кислот и производных кислоты, которые организм способен превратить в кислоту (например, жирнокислотных сложных эфиров, таких как триглицериды), если не указано иное.
С целью ясности и краткости описания, характеристики описаны в настоящей заявке как часть одного и того же или отдельных вариантов осуществления; однако, необходимо понять, что объем изобретения может включать варианты осуществления, имеющие комбинации из всех или некоторых из описанных характеристик.
Белок
Термин «белок» определяет любое соединение, состоящее из одной или нескольких аминокислот; термин, в частности, включает свободные аминокислоты, их соли, пептиды, гидролизованные белки и интактный белок.
Больные ФКУ должны уменьшить потребление фенилаланина (Фен) для сохранения уровней фенилаланина в крови и головном мозге в пределах нормального диапазона, по сравнению с людьми, не страдающими ФКУ. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления композиция (для применения) в соответствии с изобретением по существу не содержит фенилаланина, или имеет относительно низкий уровень фенилаланина. Таким образом, композиция предпочтительно содержит 0-10 мг фенилаланина на грамм белка, в частности, 0-1 мг фенилаланина на грамм белка, предпочтительно 0-0,1 мг фенилаланина на грамм белка.
Низкий уровень, как правило, означает, что содержание фенилаланина является более низким, чем в сопоставимой (питательной) композиции, такой как (питательный) продукт того же типа, не предназначенный для применения у больных ФКУ.
В предпочтительном варианте осуществления композиция (для применения) в соответствии с изобретением включает казеино-глико-макропептид (кГМП). Предпочтительно, комплементарные незаменимые аминокислоты, иные, чем фенилаланин, добавляют в качестве источника белка, в дополнение к источнику кГМП белка, для компенсации аминокислот, которые присутствуют в низких количествах в ГМП белке. Преимуществом применения кГМП в качестве источника белка для питательных продуктов является то, что кГМП имеет лучший вкус, низкую осмолярность и сбалансированный аминокислотный профиль, чем свободные аминокислоты. Далее, кГМП не содержит фенилаланина или имеет низкое содержание фенилаланина (например, аминокислотная последовательность коровьего кГМП не содержит фенилаланиновых единиц, однако коммерческий кГМП, полученный из молока, может содержать следы фенилаланина из других белковых компонентов молока). Это делает данный белок идеально пригодным для применения в рационе больных ФКУ. Источник белка предпочтительно содержит примерно от 30 масс.% до 70 масс.% казеино-глико-макропептида и примерно от 70 масс.% до 30 масс.% комплементарных свободных аминокислот.
Предпочтительно, композиция (для применения) в соответствии с изобретением обеспечивает избыток тирозина для компенсации неспособности больных ФКУ к превращению фенилаланина в тирозин. Предпочтительно, содержание тирозина в композиции (для применения) в соответствии с изобретением составляет 7-15 масс.% от общего содержания аминокислот, еще более предпочтительно 8-13 масс.%, и еще более предпочтительно 9-12 масс.% от общего содержания аминокислот.
Предпочтительно, источник белка обеспечивает примерно от 7% до 80%, более предпочтительно 7-20%, наиболее предпочтительно 7-13% от сухой массы композиции (для применения) в соответствии с изобретением. В предпочтительном варианте осуществления, пригодном для применения в детской смеси, источник белка обеспечивает примерно от 7% до 13% энергии композиции (для применения) в соответствии с изобретением. Проценты энергии можно определить на основе общеизвестного вклада ингредиентов композиции в калорийную ценность; для белка и перевариваемого углевода калорийная ценность, как правило, составляет 4 ккал/грамм, для липидов - 9 ккал/грамм.
Предпочтительно, питательная композиция (для применения) в соответствии с изобретением содержит все незаменимые аминокислоты, иные, чем фенилаланин, т.е. валин, треонин, триптофан, метионин, лейцин, изолейцин, лизин и гистидин. В другом варианте осуществления питательная композиция содержит все незаменимые аминокислоты, включая фенилаланин.
Подходящий аминокислотный профиль для специфического типа питательной композиции известен в данной области техники, и может применяться на основе известных питательных композиций для больных ФКУ, например, PKU Anamix Junior, PKU Lophlex Advance или PKU Anamix infant (все поставляются Nutricia Advanced Medical Nutrition).
Далее, питательная композиция (для применения) в соответствии с изобретением, может, например, быть основана на любой из композиций, пригодных для больных ФКУ, описанных в WO 2011/078677, содержание которого в отношении этих композиций включено посредством ссылки, в частности, в таблицах 2 и 3, с тем условием, что композиция (для применения) в соответствии с настоящим изобретением может содержать фенилаланин, и содержит пиримидиновое производное (производные) и указанную ω-3 жирную кислоту(ы).
Далее, питательная композиция может быть, например, основана на любой из композиций, пригодных для больных ФКУ, описанных в WO 2013/133711, содержание которого в отношении этих композиций включено посредством ссылки, в частности, в таблицах 1, 2А и 2В, с тем условием, что композиция (для применения) в соответствии с настоящим изобретением может содержать фенилаланин, и содержит пиримидиновое производное (производные) и указанную ω-3 жирную кислоту(ы).
Далее, питательная композиция может быть, например, основана на любой из композиций, пригодных для больных ФКУ, описанных в WO 2015/002537, содержание которого в отношении этих композиций включено посредством ссылки, в частности, композиции из Примеров 1-10, с тем условием, что композиция (для применения) в соответствии с настоящим изобретением может не содержать фенилаланин, или может содержать фенилаланин в более низком количестве (предпочтительно, меньше 10 мг/г белка), и содержит пиримидиновое производное (производные) и указанную ω-3 жирную кислоту(ы).
Далее, Nestlé [Engl] 2010; 68:58–69, таблица 2, содержание которой включено посредством ссылки, обеспечивает указания по суточному потреблению белка, энергии и фенилаланина для индивидуумов с ФКУ.
В частности, питательная композиция (для применения) в соответствии с настоящим изобретение включает одну или несколько аминокислот, предпочтительно, по меньшей мере незаменимые аминокислоты, иные, чем фенилаланин, более предпочтительно, все аминокислоты в относительном количестве, указанном в таблице 1.
Таблица 1
Аминокислоты | Предпочтительный диапазон |
г/100 г массы сухого вещества | |
Аланин | 0,5-4,0 |
Аргинин | 1,0-7,0 |
Аспарагиновая кислота | 0,8-6,5 |
Цистеин | 0,4-3,5 |
Глутамин | 1,0-5,0 |
Глицин | 0,8-6,0 |
Гистидин | 0,5-4 |
Изолейцин | 0,5-6,0 |
Лейцин | 1,5-10 |
Лизин | 1-7 |
Метионин | 0,2-2 |
Фенилаланин | 0-0,3 |
Пролин | 1-8 |
Серин | 0,5-5 |
Треонин | 0,6-6 |
Триптофан | 0,2-2,5 |
Тирозин | 1,0-9,0 |
Валин | 1,0-7,0 |
Липиды
Термин «липиды» включает любое съедобное жирное вещество, в целом считающееся жиром или маслом в продуктах питания, включая триглицериды, жирные кислоты и фосфолипиды.
Общее количество липидов предпочтительно составляет от 10 до 30 масс.% на основе сухого вещества, и/или от 2 до 6 г липида на 100 мл жидкой композиции.
Длинноцепочечная полиненасыщенная жирная кислота (ДЦП)
ДЦП в композиции (для применения) в соответствии с изобретением включает по меньшей мере одну ДЦП, выбранную из докозагексаеновой кислоты (22:6 ω-3; ДГК), докозапентаеновой кислоты (22:5 ω 3; ДПК) и эйкозапентаеновой кислоты (20:5 ω-3; ЭПК).
Предпочтительно, настоящая композиция содержит по меньшей мере ДГК.
Предпочтительно, композиция содержит ДГК и по меньшей мере один предшественник ДГК, выбранный из ЭПК и ДПК, более предпочтительно ДГК и ЭПК. Более предпочтительно, настоящая композиция включает ДГК, ДПК и ЭПК.
ДЦП предпочтительно обеспечивается как одно или несколько соединений, выбранных из группы из триглицеридов, диглицеридов, моноглицеридов, свободных жирных кислот, солей жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот (иных, чем глицериды), фосфолипидов, лизофосфолипидов, эфиров глицерина, липопротеинов, церамидов, гликолипидов. Предпочтительно, настоящая композиция включает ДГК в форме триглицерида.
Композицию предпочтительно применяют для обеспечения (в целом) 400-5000 мг ω-3 жирной кислоты (кислот), выбранной из ДГК, ЭПК и ДПК в сутки, более предпочтительно 500-3000 мг в сутки, наиболее предпочтительно 1000-2500 мг в сутки. Настоящее применение предпочтительно включает применение ДГК, предпочтительно в количестве 300-4000 мг в сутки, более предпочтительно 500-2500 мг в сутки.
Количество в сутки, как описано в настоящей заявке, означает количество в ежедневной дозе, обеспеченное композицией из изобретения. Такая ежедневная доза может быть отдельной дозой, но может также быть разделена на две или три, или еще больше суточных порций.
Настоящая композиция предпочтительно включает 0,1-40 масс.% ДГК на основе общего количества жирных кислот, предпочтительно 0,3-36 масс.% ДГК на основе общего количества жирных кислот, более предпочтительно 1,0-30 масс.% ДГК на основе общего количества жирных кислот. Настоящая композиция предпочтительно содержит 0,05-20 масс.% ЭПК на основе общего количества жирных кислот, предпочтительно 0,2-10 масс.% ЭПК на основе жирных кислот, более предпочтительно 0,5-10 масс.% ЭПК на основе общего количества жирных кислот. Отношение массы ДГК к сумме ЭПК и ДПК (ω-3) предпочтительно составляет больше 1,0, более предпочтительно 1,2-10, более предпочтительно 2-8. Вышеупомянутые отношения и потребляемые количества учитывают и оптимизируют некоторые аспекты, включая вкус (слишком высокие уровни ДЦП снижают вкусовую привлекательность, приводя к снижению соблюдения режима приема), баланс ДГК и её предшественников для обеспечения оптимальной эффективности по отношению к максимальной дозировке и возможности получения композиций продукта, таких как жидкая форма, батончик или капсула.
Массовое отношение ω-6 жирных кислот, имеющих по меньшей мере 20 атомов углерода, к ω-3 жирным кислотам, имеющим по меньшей мере 20 атомов углерода в настоящей композиции предпочтительно составляет ниже 0,5, предпочтительно ниже 0,2. Предпочтительное массовое отношение ω-6 жирных кислот, имеющих по меньшей мере 18 атомов углерода, к ω-3 жирным кислотам, имеющим по меньшей мере 18 атомов углерода, составляет 0,05-1, более предпочтительно 0,1-0,6, наиболее предпочтительно 0,15-0,4.
Настоящая композиция предпочтительно содержит по меньшей мере одно масло, выбранное из жира морских организмов и яичных липидов. Жир морских организмов предпочтительно выбран из рыбьего жира и масла водорослей. Предпочтительно, настоящая композиция содержит рыбий жир, включающий ДГК, ЭПК, и предпочтительно также ДПК.
Насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты
Настоящая композиция предпочтительно содержит насыщенные и/или мононенасыщенные жирные кислоты. Количество насыщенных жирных кислот предпочтительно составляет 6-60 масс.%. на основе общего количества жирных кислот, предпочтительно 12-40 масс.%, более предпочтительно 20-40 масс.% на основе общего количества жирных кислот. В частности, количество С14:0 (миристиновой кислоты) + С16:0 (пальмитиновой кислоты) предпочтительно составляет 5-50 масс.%, предпочтительно 8-36, более предпочтительно 15-30 масс.% на основе общего количества жирных кислот. Общее количество мононенасыщенных жирных кислот, таких как олеиновая кислота и пальмитолеиновая кислота, предпочтительно составляет от 5 до 40 масс.%, более предпочтительно от 15 до 30 масс.%. Включение насыщенных и/или мононенасыщенных жирных кислот обеспечивает источник энергии, способствующий активности у продромальных субъектов.
Фосфолипиды
Фосфолипиды являются источником холина и могут предотвращать снижение уровней холина в плазме после физической нагрузки. Холин является необходимым для образования ацетилхолина, нейромедиатора, вовлеченного в обучение и память и в активацию мышц. Эти преимущества уже достигаются при относительно низких уровнях фосфолипидов. Таким образом, в дополнение к холину, композиция в соответствии с изобретением может включать один или несколько фосфолипидов.
Предпочтительно, настоящая композиция включает один или несколько фосфолипидов, предпочтительно 0,1-50 масс.% фосфолипидов на основе общей массы липидов, более предпочтительно 0,5-20 масс.%, более предпочтительно от 1 до 5 масс.% на основе общей массы липидов.
В случае применения суточная дозировка общих фосфолипидов обычно находится в диапазоне от 50 до 5000 мг, в частности, в диапазоне от 100 до 2000 мг, более предпочтительно в диапазоне от 150 до 1200 мг.
Как применяется в настоящей заявке, термин «фосфолипиды» включает лизофосфолипиды, деацилированные фосфолипиды и глицерофосфолипиды. В частности, фосфолипид выбран из группы из фосфатидилхолина (ФХ), фосфатидилэтаноламина (ФЭ), фосфатидилсерина (ФС), фосфатидиновой кислоты (фосфатидата), фосфоинозитидов (таких, как фосфатидилинозитол (ФИ), фосфатидилинозитол фосфат, фосфатидилинозитол дифосфат, фосфатидилинозитол трифосфат) и сфингомиелина. В специфическом варианте осуществления композиция включает по меньшей мере два различных фосфолипида, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина. Лецитин, например, соевый лецитин, является коммерческим источником фосфолипидов. Молочный жир можно также применять в качестве источника фосфолипидов, например, в форме фосфолипидных концентратов.
Пиримидиновое производное
Композиция (для применения) в соответствии с изобретением включает пиримидиновое производное, выбранное из группы из источников уридина и источников цитидина. Эти источники могут быть обеспечены любым соединением, предоставляющим уридиновый эквивалент, соответственно, цитидиновый эквивалент, при применении в организме человека. Термин «нуклеозидный эквивалент» (для нуклеозидов в целом), соответственно, уридиновый эквивалент или цитидиновый эквивалент (для этих специфических нуклеозидов) обычно применяется в данной области техники для соединений, включающий нуклеиновое основание, такое как нуклеиновое основание как таковое, нуклеозиды, мононуклеотиды (моно-, ди- или трифосфаты нуклеозидов), олигонуклеотиды, полинуклеотиды и их физиологически пригодные производные, которые могут быть превращены в нуклеозид как таковой, или нуклеотид как таковой in vivo.
Примеры таких производных включают различные сложные эфиры. Ацильная группа может быть любым физиологически пригодным остатком органической кислоты, в частности, остатком С2-С4 органической кислоты. Предпочтительные ацилированные формы источников пиримидина являются источниками, в которых (дезокси)рибоза ацилирована уксусной кислотой, n-капроевой кислотой, каприловой кислотой, или n-каприновой кислотой, поскольку это повышает биодоступность источника уридина или цитидина. Способы проведения реакции этих жирных кислот со средней цепью с нуклеозидами, например, в 5' положении нуклеозидов, известны в данной области техники как таковые, и включают обычные способы ацилирования. В другом варианте осуществления источник уридина ацилирован с ПНЖК, например, омега-3 ПНЖК. WO 2002/088159 относится к сложным эфирам уридина, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением. Содержание этой публикации, касающееся сложных эфиров (дезокси)уридина, включено посредством ссылки. Кроме того, (другие) синтетические соединения могут подходящим образом быть включены в качестве источника нуклеозидов, например, ацилированных производных нуклеозидов, например, триацетил-уридина.
Такие эквиваленты способны к повышению эндогенных уровней активных форм нуклеозидов в организме, в тканях, таких как кровь, печень и головной мозг. Пригодные ингредиенты включают экстракты из растительного, животного, бактериального, водорослевого или дрожжевого материала, а также синтетические соединения.
Настоящая композиция предпочтительно включает уридин и/или его эквивалент, предпочтительно по меньшей мере один уридин или его эквивалент, выбранный из группы, состоящей из уридина (т.е. рибозил-урацила), дезоксиуридина (дезоксирибозил-урацила), уридин-фосфатов (УМФ, дУМФ, УДФ, дУДФ, УТФ, дУТФ), нуклеотидного урацила, где при необходимости один или несколько гидроксильных компонентов (дезокси)рибозы из указанного нуклеотида ацилированы.
Подходящие источники цитидина, в частности, включают цитидин, дезоксицитидин и дериватизированные (дезокси)цитидины. Дериватизированные (дезокси)цитидины предпочтительно выбраны из группы из ЦМФ, ЦДФ, ЦТФ, дЦМФ, дЦДФ и дЦТФ, где при необходимости один или несколько гидроксильных компонентов (дезокси)рибозы из указанного нуклеотида ацилированы.
Предпочтительно, настоящая композиция включает уридина фосфат, выбранный из уридина монофосфата (УМФ), уридина дифосфата (УДФ) и уридина трифосфата (УТФ). Наиболее предпочтительно, настоящая композиция включает УМФ, поскольку УМФ наиболее эффективно усваивается организмом. Таким образом, включение УМФ в настоящем продукте обеспечивает наиболее эффективное применение наименьшей дозировки и/или низкого объема у субъекта. Предпочтительно, по меньшей мере 50 масс.% уридина в настоящей композиции обеспечивается посредством УМФ, более предпочтительно по меньшей мере 75 масс.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95 масс.%. Настоящая композиция предпочтительно используется в способе, включающем применение производного пиримидина (совокупного количества источников уридина и источников цитидина) в количестве 0,08-3 г в сутки, предпочтительно 0,1-2 г в сутки, более предпочтительно 0,2-1 в сутки.
Использование композиции предпочтительно включает применение композиции, обеспечивающей источник уридина в концентрации 0,4 мг - 3000 мг, рассчитанной по УМФ, на 100 ккал, предпочтительно 0,6 мг-2000 мг, рассчитанной по УМФ, на 100 ккал продукта, более предпочтительно 1 мг - 1000 мг, рассчитанной по УМФ, на 100 ккал продукта.
Предпочтительно 1-37,5 мг уридинового эквивалента при расчете по УМФ на килограмм массы тела применяют в сутки. Необходимые дозировки эквивалентов на массовой основе могут быть рассчитаны по дозе УМФ путем приема эквимолярных количеств с применением молекулярной массы эквивалента и УМФ, последняя составляет 324 Дальтон.
Если источник(и) цитидина присутствует, то его содержание обычно составляет от 0,4 до 3000 мг, при расчете по цитидина монофосфату, на 100 ккал композиции.
Производные пиримидина, выбранные из источников уридина и источников цитидина, предпочтительно присутствуют в композиции в соответствии с изобретением в количестве, обеспечивающем в целом по меньшей мере 1,2 мкмоль/100 ккал композиции, более предпочтительно 1,2 мкмоль/100 ккал-9,26 ммоль/100 ккал композиции, более предпочтительно 1,8 мкмоль/100 ккал - 6,173 ммоль/100 ккал, более предпочтительно 3 мкмоль/100 ккал - 3,1 ммоль/100 ккал единиц указанного пиримидинового производного(ых) (уридина/цитидина).
Хотя цитидин является предшественником уридина, более выгодно и эффективно включать один или несколько уридиновых эквивалентов в настоящей композиции. Соответственно, предпочтительно 60-100 масс.%, в частности, 90-100% содержания пиримидинового производного образовано одним или несколькими источниками уридина.
Доноры метила
Из-за обедненного белками рациона больных ФКУ имеется возможность снижения потребления доноров метила, которые часто присутствуют, например, в мясных, рыбных и молочных продуктах, которые не могут употребляться в достаточных количествах больными ФКУ. Таким образом, настоящая композиция предпочтительно содержит значительные количества доноров метила.
Доноры метила являются соединениями пищевого качества, которые способны обеспечивать метильную, метиленовую или формильную группу при применении у человеческого индивидуума in vivo. Донор метила, включенный в настоящую композицию, предпочтительно выбран из серина, метионина, холина, бетаина, диметилглицина и саркозина, и их производных. Донор метила может быть включен в композицию в виде чистых соединений как таковых, их солей и соединений, где донор метила ковалентно связан с аминокислотами, и которые имеют молекулярную массу меньше 600 Дальтон.
Холин означает различные четвертичные аммонийные соли, содержащие катион N,N,N-триметилэтаноламмония. В частности, холин выбран из группы из катиона холина, холиновых солей или сложных эфиров, таких как холина хлорид, холина битартрат, холина стеарат, или тому подобные, или соединения, которые диссоциируют до холина, такие как холина альфосцерат, сфингомиелин, цитидин-дифосфо-холин или цитиколин или ЦДФ-холин, ацилглицерофосфохолины, например, лецитин, лизолецитин, глицерофосфатидилхолины, и любые их смеси. Предпочтительно, настоящая композиция содержит холиновую соль, в частности, холина хлорид, и/или фосфатидилхолин.
Настоящий способ предпочтительно включает применение более 50 мг холина в сутки, более предпочтительно 80-2000 мг холина в сутки, более предпочтительно 120-1000 мг холина в сутки, наиболее предпочтительно 150-600 мг холина в сутки. Настоящая композиция (для применения) в соответствии с изобретением предпочтительно включает 10-2000 мг холина на 100 ккал, предпочтительно по меньшей мере 10 мг/100 ккал, более предпочтительно по меньшей мере 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 мг/100 ккал. Предпочтительный верхний предел для вышеупомянутого нижнего предела составляет 2000 мг/100 ккал, более предпочтительно 1750, 1500, 1250 или 1000 мг/100 ккал.
Общая суточная доза доноров метила может быть рассчитана с учетом эквимолярных количеств, определенных по холину и скорректированных на молекулярную массу этого донора метила. Общая суточная доза предпочтительно составляет по меньшей мере 0,48 ммоль донора метила в сутки, более предпочтительно по меньшей мере 0,77 ммоль в сутки, более предпочтительно по меньшей мере 1,15 ммоль в сутки, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1,22 ммоль в сутки. Общая суточная доза предпочтительно составляет 20 ммоль или меньше, более предпочтительно 10 ммоль или меньше, наиболее предпочтительно 10 ммоль или меньше. В случае, если композиция является жидким продуктом, настоящая композиция предпочтительно содержит 0,48-30 ммоль донора метила на 100 мл, предпочтительно 1,9-10 ммоль метила на 100 мл.
Как показано в примерах 1 и 2, больные ФКУ, вероятно, получают пользу от включения избранных доноров метила.
Витамин В
В одном варианте осуществления композиция (для применения) в соответствии с изобретением включает по меньшей мере один витамин В, выбранный из группы из витамина В6, витамина В9 и витамина В12. Витамин В6 включает пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин и пиридоксиновые соли, например, гидрохлоридную или фосфатную соль. Витамин В9 также известен как фолиевая кислота или фолат. Витамин В12 также известен как кобаламины.
В частности, хорошие результаты были достигнуты с комбинацией, включающей витамин В6, витамин В12 и витамин В9.
Необходимо отметить, что один или несколько других витаминов из семейства витаминов В могут присутствовать в композиции (для применения) в соответствии с изобретением. Такие другие витамины В включают, в частности, витамин В1 (тиамин), витамин В2 (рибофлавин), витамин В3 (ниацин или ниацинамид), витамин В5 (пантотеновую кислоту), и витамин В7 (биотин).
Витамин В необходимо применять в эффективной дозе, зависящей от типа используемого витамина В. В качестве общего правила, подходящую минимальную или максимальную дозу можно выбрать на основе известных диетических рекомендаций, например, как рекомендовано Институтом медицины (IOM) Национальной Академии наук США, или Научным комитетом по питанию (научным комитетом в ЕС), с информацией, раскрытой в настоящем документе и при необходимости с ограниченным количеством рутинных экспериментов. Минимальная доза может быть основана на ожидаемой средней потребности (ОСП), хотя более низкая доза может уже быть эффективной. Максимальная доза обычно не превышает переносимых верхних уровней потребления (ВУ), как рекомендовано IOM.
Если имеется витамин В6, он обычно присутствует в количестве для обеспечения суточной дозы в диапазоне от 0,5 до 10 мг, в частности, в диапазоне от 0,75 до 5 мг, более конкретно в диапазоне от 0,9 до 2,5 мг. В случае присутствия в композиции в соответствии с изобретением, концентрация витамина В6 обычно составляет 0,05-10 мг витамина В6 на 100 ккал, предпочтительно от 0,1 до 1 мг на 100 ккал. Если витамин В12 присутствует в композиции (для применения) в соответствии с изобретением, его содержание обычно составляет 0,05-5 мкг витамина В12/100 ккал, предпочтительно 0,1-2,5 мкг/100 ккал, и еще более предпочтительно от 0,2 до 2,0 мкг/100 ккал. В случае наличия витамина В9, он обычно присутствует в количестве для обеспечения суточной дозы в диапазоне от 50 до 5000 мкг, в частности, в диапазоне от 150 до 1000 мкг, более конкретно в диапазоне от 200 до 1000 мкг.
(v) Антиоксидант
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать антиоксидант, выбранный из группы из витамина С, витамина Е и селена. Витамин С может присутствовать в виде свободной кислоты (аскорбиновой кислоты) или в виде соли, например, натрия аскорбата или калия аскорбата. Подходящие источники витамина Е включают (альфа-)токоферол и токотриенол. Подходящие источники селена включают селенат и селенит.
Антиоксидант должен применяться в эффективной дозе. В качестве общего правила, подходящая минимальная или максимальная доза может быть выбрана на основе известных диетических рекомендаций, например, как рекомендовано Институтом медицины (IOM) Национальной Академии наук США, или Научным комитетом по питанию (научным комитетом в ЕС), с информацией, раскрытой в настоящем документе и при необходимости с ограниченным количеством рутинных экспериментов. Минимальная доза может быть основана на ожидаемой средней потребности (ОСП), хотя более низкая доза может уже быть эффективной. Максимальная доза обычно не превышает переносимых верхних уровней потребления (ВУ), как рекомендовано IOM. В случае присутствия в комбинации, витамин С обычно присутствует в количестве для обеспечения суточной дозы в диапазоне от 20 до 1200 мг, в частности, в диапазоне от 30 до 400 мг, более предпочтительно в диапазоне от 35 до 120 мг. В случае наличия в питательной или фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, витамин Е обычно присутствует в количестве для обеспечения суточной дозы в диапазоне от 8 до 200 мг, в частности, в диапазоне от 20 до 140 мг, более предпочтительно в диапазоне от 35 до 100 мг.
В случае наличия в питательной или фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, селен обычно присутствует в количестве для обеспечения суточной дозы в диапазоне от 40 до 400 мкг, в частности, в диапазоне от 5 до 200 мкг, более конкретно в диапазоне от 55 до 80 мкг.
При необходимости, может присутствовать один или несколько антиоксидантов, иных чем (v) антиоксидант, выбранный из группы из витамина С, витамина Е и селена.
Другие компоненты
Далее, композиция (для применения) в соответствии с изобретением может включать один или несколько других микронутриентов, например, один или несколько микронутриентов, выбранных из группы из (других) витаминов, минералов и микроэлементов, таурина и инозитола. В частности, в предпочтительном варианте осуществления композиция включает витамин А и/или витамин D. Кроме того, композиция может включать пищевое волокно.
Питательная композиция
Композиции в соответствии с заявленным изобретением предпочтительно являются питательными композициями, включающими углевод, липид и белок. Предпочтительно, композиция также содержит витамины, холин, антиоксидант и/или минералы (в частности, как указано выше). Предпочтительно, витамин А и D, которые часто обеспечиваются нормальными источниками белка, такими как молоко или мясо, содержатся в питательной композиции в соответствии с заявленным изобретением. Липид включает полиненасыщенные жирные кислоты, выбранные из группы, состоящей из ЭПК, ДГК и ДПК. Питательная композиция в соответствии с заявленным изобретением дополнительно содержит производное пиримидина, выбранное из источников уридина и источников цитидина, предпочтительно уридин и/или его эквивалент, предпочтительно по меньшей мере один уридин или его эквивалент, выбранный из группы, состоящей из уридина (т.е. рибозил-урацила), дезоксиуридина (дезоксирибозил-урацила), уридина фосфатов (УМФ, дУМФ, УДФ, УТФ), нуклеинового основания урацила и ацилированных производных уридина, наиболее предпочтительно, уридина монофосфата.
В специфическом варианте осуществления питательная композиция обеспечивает полное питание, т.е. питание, обеспечивающее витамины, минералы и пищевую энергию в форме углеводов, белков и жиров в подходящих количествах для обеспечения здорового поступления с пищей. Предпочтительно, полное питание также содержит пищевое волокно и/или пробиотик. Подходящие композиции для полного питания известны в данной области техники, и настоящая питательная композиция может быть основана на Указаниях по продуктам питания для специальных медицинских целей (FSMP, EC, http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/ALL/?uri=CELEX:31999L0021), с тем условием, что питательная композиция (для применения) в соответствии с изобретением включает одно или несколько указанных производных пиримидина, и одну или несколько из указанных ω-3 жирных кислот.
Лечение больного ФКУ
Композиция (для применения) в соответствии с изобретением, в частности, питательная композиция, является особенно пригодной для лечения больного ФКУ. Её можно применять для снижения уровня фенилаланина в крови пациента, если уровень превышает необходимую концентрацию, или близок к максимальной необходимой концентрации. Таким образом, композицию можно также применять для нормализации концентрации фенилаланина до нормального (не патологического) уровня. Однако изобретение также очень полезно для применения в пищевом контроле (диетическом контроле) уровней фенилаланина в крови больного ФКУ. Целью диетического контроля больных ФКУ является поддержка концентраций фенилаланина в плазме, которые способствуют здоровому росту, развитию и ментальной функции, при обеспечении диетически полного рациона. Erin L. MacLeod и Denise M. NeyAnn описали, как можно осуществить диетический контроль больных ФКУ, в Nestlé [Engl] 2010;68:58–69. Субъектом, подвергаемым лечению, может быть в принципе любой больной ФКУ, хотя изобретение является особо предпочтительным для больного ФКУ, который имеет повышенный уровень фенилаланина, в частности, этот уровень является токсическим; или для лечения больного ФКУ, который не полностью соблюдает не содержащую фенилаланина диету или диету с ограниченным содержанием фенилаланина, и таким образом, имеет повышенный риск воздействия слишком высоких количеств фенилаланина.
Наименьший уровень фенилаланина в крови, который признан токсическим, зависит до определенной степени от пациента, в частности, возраста пациента. Далее, некоторые различия существуют между разными странами по рекомендациям, касающимся уровня фенилаланина в крови. Как правило, уровень примерно 1500 мкмоль/л в крови считается токсическим, но токсичность может уже проявляться при значительно более низких уровнях, среди прочего, в зависимости от таких факторов, как возраст пациента.
В следующей таблице показаны рекомендуемые уровни фенилаланина в крови для различных групп пациентов в некоторых странах.
Возраст | Уровень фенилаланина в крови, мкМ | |||
Соединенное королевство | Германия | Франция | США | |
При рождении1 | >400 | >600 | >600 | >600 |
От грудного возраста до 10 лет | 120–360 | 40–240 | 120–360 | 120–360 |
10-12 лет | <480 | <600 | <900 | 120–360 |
12-20 лет | <480 | <600 | <900 | 120–600 |
>20 лет | <700 | <1,200 | <900 | 120–900 |
Беременность | 120-360 |
Нормализация уровня фенилаланина в крови в соответствии с изобретением относится, в частности, к снижению концентрации фенилаланина от значения, превышающего наивысший рекомендуемый уровень, до концентрации в пределах рекомендованного диапазона. Диетический контроль нацелен на поддержку концентрации фенилаланина в крови в пределах рекомендованного диапазона.
Как правило, композиция предназначена для применения с целью снижения уровня фенилаланина в крови, нормализации уровня фенилаланина в крови, или поддержки уровня фенилаланина в крови с концентрацией ниже 1200 мкМ, в частности, ниже 900 мкмоль/л, более конкретно ниже 600 мкмоль/л.
Как правило, лечение композицией (для применения) в соответствии с изобретением ребенка в возрасте 0-10 лет нацелено на снижение, нормализацию или поддержку концентрации фенилаланина в крови пациента в диапазоне 40-360 мкмоль/л, предпочтительно 120-360 мкмоль/л.
Как правило, лечение композиций (для применения) в соответствии с изобретением ребенка в возрасте 10-12 лет нацелено на снижение, нормализацию или поддержку концентрации фенилаланина в крови пациента на уровне ниже 900 мкмоль/л, в частности, ниже 600 мкмоль/л, предпочтительно ниже 480 мкмоль/л, более предпочтительно 120-360 мкмоль/л.
Как правило, лечение композицией (для применения) в соответствии с изобретением человека в возрасте 12-20 лет нацелено на снижение, нормализацию или поддержку концентрации фенилаланина в крови пациента на уровне ниже 900 мкмоль/л, в частности, ниже 600 мкмоль/л, предпочтительно ниже 480 мкмоль/л, более предпочтительно в диапазоне 120-600 мкмоль/л.
Как правило, лечение композицией (для применения) в соответствии с изобретением человека в возрасте более 20 лет нацелено на снижение, нормализацию или поддержку концентрации фенилаланина в крови пациента на уровне ниже 1200 мкмоль/л, в частности, ниже 900 мкмоль/л, в частности, ниже 700 мкмоль/л, более конкретно, ниже 600 мкмоль/л или меньше. Нижний предел диапазона может составлять 0, в частности, 120 мкмоль/л.
В случае беременности лечение, как правило, нацелено на снижение, нормализацию или поддержку концентрации фенилаланина в крови пациентки на уровне в диапазоне 120-360 мкмоль/л.
Хотя при лечении композицией (для применения) в соответствии с изобретением также рекомендуется ограничить суточное потребление фенилаланина до более низкого суточного потребления, чем то, которое обычно рекомендуется для субъектов, не страдающих ФКУ, настоящее изобретение снижает риск побочных эффектов употребления продукта питания, содержащего значительное количество фенилаланина.
Композицию обычно применяют перорально, хотя возможен другой способ применения, например, кормление через зонд или с помощью суппозитория.
Далее, изобретение иллюстрировано посредством ряда примеров.
Пример 1. Эффект снижения фенилаланина для питательного продукта на мышиной модели ФКУ (C57Bl/6 Pahenu2).
Материалы и методы
Мышиная модель
В этом эксперименте использовали мышиную модель C57Bl/6 Pahenu2. Гомозиготных (ФКУ) мышей, самцов и самок, и однопометных животных дикого типа (WТ) получали от собственной линии. Самцов и самок мышей содержали в отдельных комнатах в одних и тех же условиях 12:12 цикла света/темноты, температуры и влажности. 60 мышей с ФКУ и 10 мышей дикого типа подразделяли на семь опытных групп, получавших разные рационы. Базовой формулой для всех рационов была AIN93G (Research Diet Services, Вейк бей Дюрстеде).
Рационы
Мыши дикого типа получали обычный корм с содержанием фенилаланина 8,8 г/кг. Шесть групп мышей с ФКУ, получавших добавку Fortasyn Connect® (N.V. Nutricia) ингредиентов и три разных количества фенилаланина, были рандомизированы. Fortasyn Connect® (FC) является комбинацией нутриентов, включающей антиоксиданты (селен, витамин Е), уридин-5'-монофосфат, холин, витамины В12 и В6, фолиевую кислоту, фосфолипид, докозагексаеновую кислоту (ДГК) и эйкозапентаеновую кислоту.
Были использованы следующие группы. Первые две группы получали тот же обычный корм AIN93G, как описано ранее для мышей дикого типа (содержание фенилаланина 8,8 г/кг). Одна из этих групп получала рацион без FC (контроль), другие получали корм с FC, эти группы были обозначены, соответственно: «Phe8.8» и «Phe8.8+FC». Контрольная группа получала более низкие количества Se, витамина Е, холина, витамина В12, В6 и фолиевой кислоты, по сравнению с группой FC. Кроме того, группа FC получала ЭПК/ДГК, УМФ и фосфолипид (лецитин), в то время как контрольные группы не получали добавок из этих ингредиентов. Две группы получали рацион с низким содержанием фенилаланина. Этот рацион содержал 4,0 г/кг фенилаланина без FC или с FC, соответственно, где группы обозначались как «Phe4.0» и «Phe4.0+FC». Наконец, были созданы две группы со средним содержанием фенилаланина, где уровни фенилаланина были установлены между уровнями групп с высоким количеством фенилаланина и низким количеством фенилаланина. Количество для рациона со средним содержанием фенилаланина составило 6,4 г/кг без FC («Phe6.4») и с FC («Phe6.4+FC»). Все рационы удовлетворяли минимальным диетическим требованиям для лабораторных животных. Животные имели свободный доступ к корму и воде в течение 12 недель. В начале эксперимента (день после рождения (ДПР) 28) животных отлучали от матери, и брали образцы крови посредством пункции хвостовой вены. На 31 ДПР животных помещали в круглую камеру «открытого поля», а затем давали различные рационы в течение 12 недель. Всех животных взвешивали каждый день между 16:00-18:00 в течение первой недели эксперимента (ДПР 31-38), а затем раз в неделю. Потребление корма измеряли ежедневно. В пределах этих 12 недель собирали крови в ДПР 59 и 87. В ДПР 115 мышей умерщвляли посредством сердечной пункции для сбора крови, с последующей перфузией. Все процедуры, касающиеся животных в данном исследовании, были разрешены этическим комитетом Университета Гронингена, Нидерланды.
Сбор крови
Образцы крови собирали с помощью трех разных методик. На ДПР 28 небольшой кусочек ткани хвоста собирали для генотипирования. Немедленно после этой процедуры собирали образцы крови из раны на конце хвоста. На ДПР 59 и 87 образцы крови собирали из хвостовой вены. При обеих методиках микропробирки для анализа гематокрита с гепарином натрия (VITREX, ISO 12772, REF 161313) использовали для сбора крови перед переносом крови на фильтровальную бумагу. На ДПР 115 у животных проводили анестезию путем интраперитонеальной (и/п) инъекции фенобарбитала. После исчезновения рефлекса задних лап проводили пункцию сердца. Собранную кровь хранили в микропробирках с гепарином лития (Sarstedt, REF 41.1393.005) перед центрифугированием образцов крови при 4°С в течение 10 мин при 12800 об./мин. Плазму крови собирали и хранили при -80°С перед анализом.
Аминокислотный анализ
В сухих пятнах крови определяли фенилаланин и тирозин с применением тандемной высокоэффективной жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии. Кровь собирали на фильтровальной бумаге и сушили в течение по меньшей мере 24 часов. Отбирали образец из сухого пятна крови диаметром 4 мм, и оставляли для элюции в метаноле, содержащем дейтерированный фенилаланин и тирозин качестве внутренних стандартов. Жидкостную хроматографию проводили с применением Nexera LC30 (Shimadzu, Киото, Япония). Масс-спектрометрию проводили с применением API-3000 (AB-Sciex, Фремингем, США).
Для измерения аминокислоты (за исключением триптофана) в цельной плазме, образцы обрабатывали на вортексере и центрифугировали при 20800 об./мин в течение 4 минут. После центрифугирования отбирали пипеткой 85 мкл надосадочной жидкости в капсулы. Норлейцин и сульфосалициловую кислоту добавляли в качестве внутреннего стандарта (1:1 о/о). Концентрации аминокислот измеряли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с последующей дериватизацией нингидрином после колонки на анализаторе Biochrom 30 (Pharmacia Biotech, Кембридж, Соединенное Королевство).
Статистический анализ
Определяли количество фенилаланина в крови с помощью теста нормальности Шапиро-Уилка. Только мыши из групп дикого типа и Phe4.0 не имели нормально распределенных значений. Несмотря на это наблюдение, проводили односторонний тест ANOVA, и использовали тест Бонферрони в качестве ретроспективного анализа. Также тестировали нормальность значений потребления фенилаланина с тестом Шапиро-Уилка. Мыши дикого типа показали ненормальное распределение (p=0,0482). В то время как все другие группы показали нормально распределенные данные, мы проводили односторонний тест ANOVA с ретроспективным анализом Бонферрони. Корреляцию между абсолютным потреблением фенилаланина и уровнями фенилаланина в крови оценивали с помощью корреляции Пирсона. С преобразованием Фишера r-z были получены достоверные различия между корреляцией.
Ключевой характеристикой патофизиологии ФКУ являются повышенные уровни фенилаланина в крови. Современное лечение ФКУ в Нидерландах характеризуется контролем этих уровней от 120 мкмоль/л до 360 мкмоль/л для детей (0-12 лет) и от 120 мкмоль/л до 600 мкмоль/л после 12 лет. При отсутствии лечения уровни фенилаланина могут повышаться до 1000 и 2000 мкмоль/л. Поскольку пациентам часто трудно соблюдать диету, уровни могут находиться где-либо между ранее упомянутыми уровнями. В настоящем эксперименте различное содержание фенилаланина позволило имитировать у животных, до некоторой степени, эти разные группы пациентов.
Результаты на фигурах 1А-1Е показали, что уровни фенилаланина в крови снижались с уменьшением потребления фенилаланина, но неожиданно в опытных группах, в двух группах с наивысшим потреблением фенилаланина (Phe 8 и Phe 6) были достоверно ниже, чем в группе плацебо. Это показывает, что дополнительные ингредиенты в группе FC были способны снижать уровни фенилаланина в крови.
Уровни фенилаланина в крови изображены на фигуре 1В, и односторонний ANOVA тест выявил достоверные различия между Phe8.8 и Phe8.8+FC и Phe6.4 и Phe6.4+FC у мышей с ФКУ, как указано звездочками.
Пример 2. Эффект снижения фенилаланина для продукта питания на мышиной модели ФКУ (BTBR ФКУ мыши).
В этой второй серии экспериментов проводили ту же самую процедуру, как в Примере 2, со следующими модификациями: используемые мыши имели ту же самую мутацию (Pahenu2), но на генетическом фоне BTBR вместо C57Bl/6. Кроме того, использовали 6 групп: дикого типа (WT) с обычным кормом, WT + FC, ФКУ с обычным кормом (Phe 6.2), ФКУ с обычным кормом + FC, ФКУ с низким количеством фенилаланина (2.2), и ФКУ с низким количеством фенилаланина + FC.
В возрасте 4 месяцев собирали кровь из хвостовой вены в микропробирки для гематокрита с добавлением гепарина натрия (VITREX, ISO 12772, REF 161313), затем переносили кровь на фильтровальную бумагу, и анализировали уровни фенилаланина, как описано выше.
Уровни фенилаланина в крови изображены на фигуре 2, и односторонний ANOVA выявил достоверную разницу между ФКУ мышами с высоким потреблением фенилаланина, и с высоким потреблением фенилаланина + FC, как указано звездочкой.
Пример 3. Примерная композиция (для применения) в соответствии с изобретением.
Таблица 2
Композиция из изобретения (на порцию) | |
Калорийность (ккал) | 173,5 |
Белок/Эквивалент белка (г) | 20 |
Углеводы (г) | 16,5 |
Жир (г) ДГК (22:6n-3; мг) |
3,05 0,88 |
Микронутриенты* Кальций (мг) Фосфор (мг) Витамин E (мг α-токоферола) Витамин C (мг) Витамин D (мкг) Витамин K (мкг) Фолиевая кислота (мкг) Ниацин/ Витамин B3 (мг) Витамин B6 (мг) Витамин B12 (мкг) Холин (мг) |
356 276 33,6 44,4 6 20 160 7,1 0,58 1,8 153 |
Нуклеотиды Уридин-5’-монофосфат (мг) |
625 |
Claims (27)
1. Применение композиции, включающей белок, липид и углеводы, где белок обеспечивает, по меньшей мере, все незаменимые аминокислоты, кроме фенилаланина, где липид включает одну или несколько ω-3 жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из DHA, DPA и EPA, в общей концентрации по меньшей мере 0,05 мас.% от общего содержания липидов, и одно или несколько производных пиримидина, выбранных из группы, состоящей из источников уридина и источников цитидина, обеспечивающих от 0,4 до 3000 мг источника уридина, рассчитанного как монофосфат уридина на 100 ккал композиции, и/или от 0,4 до 3000 мг источника цитидина, рассчитанного как монофосфат цитидина на 100 ккал композиции, для снижения, нормализации или поддержания уровня фенилаланина в крови пациента с фенилкетонурией ниже 1200 мкмоль/л.
2. Применение по п.1, где композиция дополнительно включает холин и/или фосфолипид.
3. Применение по п.2, где композицию вводят в количестве, обеспечивающем суточную дозу 0,1-5 г холина.
4. Применение по любому из предыдущих пунктов, где композиция включает 0-1 мг фенилаланина на 1 г белка, более предпочтительно 0-0,1 мг фенилаланина на 1 г белка.
5. Применение по любому из предыдущих пунктов, где композиция является питательной композицией.
6. Применение по п.5, где композиция включает от 1 до 15 мас.% липидов, 5-60 мас.% усвояемых углеводов и 1-40 мас.% белка исходя из сухой массы композиции и дополнительно включает по меньшей мере один витамин B, выбранный из группы витамина B6, витамина B9 и витамина B12, и антиоксидант, выбранный из группы витамина C, витамина E и селена.
7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция включает от 0,1 до 40 мас.% DHA от общего содержания липидов в композиции и от 0,4 до 3000 мг источника уридина в пересчете на монофосфат уридина на 100 ккал композиции.
8. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно включает по меньшей мере один витамин B, выбранный из группы витамина B6, витамина B12 и витамина B9.
9. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно включает антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из витамина С, витамина Е и селена.
10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция предназначена для снижения уровня фенилаланина в крови пациента с фенилкетонурией, нормализации уровня фенилаланина в крови пациента с фенилкетонурией до или поддержания уровня фенилаланина в крови пациента с фенилкетонурией ниже 600 мкмоль/л.
11. Применение по п.10, где пациентом с фенилкетонурией является ребенок в возрасте от 0 до 10 лет, и уровень фенилаланина в крови снижается, нормализуется или поддерживается в диапазоне 40-360 мкмоль/л.
12. Применение по п.10, где пациентом с фенилкетонурией является человек в возрасте от 10 до 20 лет, и уровень фенилаланина в крови снижается, нормализуется или поддерживается в диапазоне 120-600 мкмоль/л.
13. Применение по п.12, где указанный уровень находится в диапазоне 120-360 мкмоль/л.
14. Применение по п.10, где пациентом с фенилкетонурией является человек в возрасте 20 лет или более.
15. Применение по п.14, где уровень фенилаланина в крови снижается, нормализуется или поддерживается в диапазоне 120-600 мкмоль/л.
16. Применение по п.10, где пациентом с фенилкетонурией является беременная женщина, и уровень фенилаланина в крови снижается, нормализуется или поддерживается в диапазоне 120-360 мкмоль/л.
17. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят перорально.
18. Применение по п.1, где композиция включает фенилаланин в концентрации 0-10 мг/грамм белка.
19. Применение по п.5, где композиция включает 1-15 мас.% липидов, 5-60 мас.% легкоусвояемых углеводов и 1-14 мас.% белка в расчете на сухую массу композиции.
20. Применение по п.5, где питательная композиция включает:
i) DHA и EPA,
ii) уридин и/или монофосфат уридина,
iii) по меньшей мере один витамин B, выбранный из группы витамина B6, витамина B9 и витамина B12,
iv) фосфатидилхолин и/или один или несколько других фосфолипидов,
v) антиоксидант, выбранный из группы витамина C, витамина E и селена.
21. Применение по п.5, где композиция включает по меньшей мере два различных фосфолипида, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилсерина, фосфатидилинозита, фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина.
22. Применение по п.5, где питательная композиция дополнительно включает витамин А и/или витамин D.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NLPCT/NL2015/050738 | 2015-10-23 | ||
PCT/NL2015/050738 WO2017069611A1 (en) | 2015-10-23 | 2015-10-23 | Nutritional product for decreasing phenylalanine levels in pku patients |
PCT/NL2016/050729 WO2017069629A1 (en) | 2015-10-23 | 2016-10-24 | Nutritional product for decreasing phenylalanine levels in pku patients |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018118799A RU2018118799A (ru) | 2019-11-25 |
RU2018118799A3 RU2018118799A3 (ru) | 2020-01-21 |
RU2740905C2 true RU2740905C2 (ru) | 2021-01-21 |
Family
ID=55022656
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018118799A RU2740905C2 (ru) | 2015-10-23 | 2016-10-24 | Питательный продукт для снижения уровней фенилаланина у больных фку |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180303144A1 (ru) |
EP (1) | EP3364963A1 (ru) |
CN (1) | CN108472278A (ru) |
BR (1) | BR112018008022A2 (ru) |
RU (1) | RU2740905C2 (ru) |
WO (2) | WO2017069611A1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104012659A (zh) * | 2014-06-26 | 2014-09-03 | 中恩(天津)营养科技有限公司 | 一种用于苯丙酮尿症儿童的配方粉及其制备方法 |
WO2014171828A1 (en) * | 2013-04-17 | 2014-10-23 | N.V. Nutricia | Nutritional composition for improving brain function in phenylketonuria |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1390378E (pt) | 2001-04-30 | 2009-07-23 | Trommsdorff Arzneimittel | Ésteres de uridina farmaceuticamente activos |
WO2011078654A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-30 | N.V. Nutricia | Low-caloric high-protein nutritional composition for the stimulation of muscle protein synthesis |
WO2012125020A1 (en) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | N.V. Nutricia | Method for treating neurotrauma |
WO2013129914A1 (en) * | 2012-03-02 | 2013-09-06 | N.V. Nutricia | Method for improving functional synaptic connectivity |
WO2013133691A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | N.V. Nutricia | Liquid nutritional composition comprising free amino acids |
WO2015002527A1 (en) | 2013-07-05 | 2015-01-08 | N.V. Nutricia | Amino acid composition for use in the treatment of a pdd |
WO2015115885A1 (en) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | N.V. Nutricia | Method for reducing white matter lesions, white matter hyperintensities (wmh), leukoaraiosis or periventricular white matter disease in elderly |
-
2015
- 2015-10-23 WO PCT/NL2015/050738 patent/WO2017069611A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-10-24 BR BR112018008022A patent/BR112018008022A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-10-24 CN CN201680075853.9A patent/CN108472278A/zh active Pending
- 2016-10-24 WO PCT/NL2016/050729 patent/WO2017069629A1/en active Application Filing
- 2016-10-24 EP EP16798577.9A patent/EP3364963A1/en active Pending
- 2016-10-24 RU RU2018118799A patent/RU2740905C2/ru active
- 2016-10-24 US US15/770,444 patent/US20180303144A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014171828A1 (en) * | 2013-04-17 | 2014-10-23 | N.V. Nutricia | Nutritional composition for improving brain function in phenylketonuria |
CN104012659A (zh) * | 2014-06-26 | 2014-09-03 | 中恩(天津)营养科技有限公司 | 一种用于苯丙酮尿症儿童的配方粉及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
V. M. STUDENIKIN et al. Phenylketonuria in children and its treatment // Attending physician, number 9, 2011, p. 55-59. * |
СТУДЕНИКИН В.М. и др. Фенилкетонурия у детей и ее лечение // Лечащий врач, номер 9, 2011 г., с. 55-59. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112018008022A2 (pt) | 2018-10-23 |
US20180303144A1 (en) | 2018-10-25 |
WO2017069611A1 (en) | 2017-04-27 |
CN108472278A (zh) | 2018-08-31 |
WO2017069629A1 (en) | 2017-04-27 |
RU2018118799A3 (ru) | 2020-01-21 |
RU2018118799A (ru) | 2019-11-25 |
EP3364963A1 (en) | 2018-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2356914B1 (en) | Composition for improving membrane composition and functioning of cells | |
Wurtman et al. | Nutritional modifiers of aging brain function: use of uridine and other phosphatide precursors to increase formation of brain synapses | |
Baldi et al. | Choline metabolism in high-producing dairy cows: Metabolic and nutritional basis | |
RU2690660C2 (ru) | Нутритивная композиция для улучшения функции мозга при фенилкетонурии | |
RU2705208C2 (ru) | Способ для оценки и лечения или профилактики нарушенных уровней полярных липидов в плазме | |
PL182205B1 (pl) | Lek do obnizania poziomów czynnika martwicy nowotworu i preparat odzywczy PL PL PL PL | |
US6013273A (en) | Treatment of endotoxic shock | |
PT674902E (pt) | Composições para melhorar a resposta imunitária | |
CZ31299A3 (cs) | Léčivo nebo nutriční přípravek na bázi glycinu k profylaxi nebo/a terapii renální dysfunkce | |
RU2740905C2 (ru) | Питательный продукт для снижения уровней фенилаланина у больных фку | |
EP3503899B1 (en) | Product and method for increasing uridine concentration in blood plasma | |
Wurtman et al. | Nutritional modifiers of aging brain function: increasing the formation of brain synapses by administering uridine and other phosphatide precursors | |
EP2797432A2 (en) | Use of reduced calorie infant formula containing nucleotides and/or carotenoids for reducing adverse health effects later in life | |
US20180280332A1 (en) | Method for improving equilibrioception in healthy individuals and nutritional composition | |
Deuster et al. | Choline | |
WO2015160233A1 (en) | Method for assessing and treating or preventing impaired plasma polar lipid levels | |
ZEISEL et al. | I. HISTORY |