CN101506218A - 含有多不饱和脂肪酸的组合物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供提高或增强神经细胞或脑细胞对磷脂、突触、突触蛋白和突触膜的合成及水平的方法；治疗患有记忆障碍、记忆损伤、神经障碍或者脑疾病或病症的个体的方法，其包括向所述个体给药包含ω－3脂肪酸、ω－6脂肪酸、尿苷、其代谢前体或它们的组合的组合物。

Description

含有多不饱和脂肪酸的组合物及其使用方法

发明领域

本发明提供提高或增强神经细胞或脑细胞对磷脂、突触、突触蛋白和突触膜的合成及水平的方法；治疗患有记忆障碍、记忆损伤、神经障碍或者脑疾病或病症的个体的方法，其包括向所述个体给药包含ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、尿苷、其代谢前体或它们的组合的组合物。

发明背景

痴呆是一种脑病症，其严重影响一个人进行日常活动的能力。老年人中痴呆的最常见形式是阿尔茨海默病(AD)，其最初涉及控制思维、记忆和语言的脑的部分。很多权威观点认为记忆和认知(思维)功能下降是衰老的正常后果。患有ARCD的人经历记忆和学习、注意和专注、思维、语言的运用以及其他精神功能的衰退。本领域迫切需要治疗这些疾病和病症的方法。

发明概述

本发明提供提高或增强神经细胞或脑细胞对磷脂、突触、突触蛋白和突触膜的合成及水平的方法；治疗患有记忆障碍、记忆损伤、神经障碍或者脑疾病或病症的个体的方法，其包括向所述个体给药包含ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、尿苷、其代谢前体或它们的组合的组合物。

在一个实施方案中，本发明提供提高患有年龄相关的记忆障碍的个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，从而提高患有年龄相关的记忆障碍的个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量。

在另一实施方案中，本发明提供提高患有年龄相关的记忆障碍的个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，从而提高患有年龄相关的记忆障碍的个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量。

在另一实施方案中，本发明提供提高患有年龄相关的记忆障碍的个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的药物组合物，从而提高患有年龄相关的记忆障碍的个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量。

在另一实施方案中，本发明提供提高患有年龄相关的记忆障碍的个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的药物组合物，从而提高患有年龄相关的记忆障碍的个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有阿尔茨海默病、记忆损伤或记忆丧失的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而治疗患有阿尔茨海默病、记忆损伤或记忆丧失的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有阿尔茨海默病、记忆损伤或记忆丧失的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而治疗患有阿尔茨海默病、记忆损伤或记忆丧失的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有阿尔茨海默病、记忆损伤或记忆丧失的个体的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的药物组合物，其中所述组合物增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而治疗患有阿尔茨海默病、记忆损伤或记忆丧失的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有阿尔茨海默病、记忆损伤或记忆丧失的个体的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的药物组合物，其中所述组合物增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而治疗患有阿尔茨海默病、记忆损伤或记忆丧失的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有选自皮克氏病、路易体病、亨廷顿病和最小认知损伤(MCI)的记忆障碍的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体增加所述神经细胞对磷脂的合成，治疗患有选自皮克氏病、路易体病、亨廷顿病和MCI的记忆障碍的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有选自皮克氏病、路易体病、亨廷顿病和MCI的记忆障碍的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而治疗患有选自皮克氏病、路易体病、亨廷顿病和MCI的记忆障碍的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有选自皮克氏病、路易体病和亨廷顿病的记忆障碍的个体的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的药物组合物，其中所述组合物增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而治疗患有记忆障碍的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有选自皮克氏病、路易体病和亨廷顿病的记忆障碍的个体的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的药物组合物，其中所述组合物增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而治疗患有记忆障碍的个体。

在另一实施方案中，本发明提供增加患有年龄相关的记忆障碍的个体的脑中突触的尺寸或数目的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，从而增加患有年龄相关的记忆障碍的个体的脑中突触的尺寸或数目。

在另一实施方案中，本发明提供增加患有年龄相关的记忆障碍的个体的脑中突触的尺寸或数目的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，从而增加患有年龄相关的记忆障碍的个体的脑中突触的尺寸或数目。

在另一实施方案中，本发明提供增加患有年龄相关的记忆障碍的个体的脑中突触的尺寸或数目的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的药物组合物，从而增加患有年龄相关的记忆障碍的个体的脑中突触的尺寸或数目。

在另一实施方案中，本发明提供增加患有年龄相关的记忆障碍的个体的脑中突触的尺寸或数目的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的药物组合物，从而增加患有年龄相关的记忆障碍的个体的脑中突触的尺寸或数目。

在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括ω-3脂肪酸和胆碱的给药。在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括ω-3脂肪酸和胆碱盐的给药。在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括ω-6脂肪酸和胆碱的给药。在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括ω-6脂肪酸和胆碱盐的给药。

在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括包含ω-3脂肪酸、尿苷和胆碱的组合物的给药。在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括包含ω-3脂肪酸、尿苷和胆碱盐的组合物的给药。在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括包含ω-6脂肪酸、尿苷和胆碱的组合物的给药。在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括包含ω-6脂肪酸、尿苷和胆碱盐的组合物的给药。

在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸的给药。在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸和尿苷的给药。在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸和胆碱的给药。

在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸和胆碱盐的给药。在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸、尿苷和胆碱的给药。在另一实施方案中，本发明的任一方法和组合物均包括ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸、尿苷和胆碱盐的给药。

附图简述

图1：DHA提高PC12细胞中的磷脂合成。PC12细胞与脂肪酸培养过夜，然后在含有C¹⁴标记的胆碱的培养基中培养。图解以每微克(μg)DNA的每分钟衰变数(dpm)描述了向磷脂酰胆碱中掺入C¹⁴标记。DHA：二十二碳六烯酸。OA：油酸。PA：棕榈酸。^*-p<0.05。

图2：DHA对磷脂合成的增加是剂量依赖性的。^*-p<0.05。^**-p<0.001。

图3：A.花生四烯酸提高SHSY-5Y细胞中的磷脂合成。DHA：二十二碳六烯酸。AA：花生四烯酸。PA：棕榈酸。^*：p<0.05。^**：p<0.001。B.AA对磷脂合成的增加是剂量依赖性的。

图4：在整体动物研究中，DHA和UMP协同提高脑磷脂水平。^*：显著性地高于对照组(单因素方差分析(one-way ANOVA))。A.每毫克(mg)蛋白质的磷脂pmol数。UMP+DHA显著性地高于对照(p<0.05)(单因素方差分析[F(3，28)＝4.12；p＝0.015])。双因素方差分析(two-wayANOVA)也显示与对照组相比，DHA的统计学显著性的影响[F(1，28)＝8.78；p＝0.006]。B.每μg DNA的磷脂pmol数。UMP+DHA显著性地高于对照(p＝0.020)(单因素方差分析[F(3，28)＝3.215；p＝0.038])。

图5：DHA对脑CDP-胆碱水平(A)和CDP-乙醇胺水平(B)的影响。8只沙鼠的组接受对照饮食或含UMP的饮食，经管饲法给予DHA(在5％阿拉伯树胶载体溶液中)或只给予5％阿拉伯树胶溶液，持续28天。在第29天，采集脑并测定CDP-胆碱。数据表达为平均值±SEM。使用单因素或双因素方差分析，接着Tukey检验进行统计学分析。a：当与对照饮食加载体组的值相比时，P<0.05；b：当与UMP饮食加载体组的值相比时，P<0.05。

图6：UMP饮食和DHA对脑NF-70(A)和NF-M(B)水平的影响，沙鼠接受图5图例中描述的饮食，持续21天(左边的组)或28天(右边的组)。在第22天和第29天，采集脑并测定NF-70。值表达为平均值±SEM。使用单因素方差分析和Tukey检验进行统计学分析，A.与对照饮食+载体组的值相比，^**：P<0.01；^***：P<0.001；B).^*P<0.05；^**P<0.01。细胞骨架蛋白β-微管蛋白水平在组间未观察到显著性差异。

图7：UMP饮食和DHA对脑PSD-95和突触蛋白-1水平的影响。A)沙鼠或者接受对照饮食加上通过管饲法给药的5％阿拉伯树胶，或者接受含有UMP(0.5％)的饮食加上通过管饲法给药的溶于载体中的DHA(300mg/kg)，持续7天(左边的组)或21天(右边的组)。在接下来的一天，采集脑并测定PSD-95(A)或突触蛋白-1(B)。A.值表达为平均值±SEM。使用单因素方差分析，接着Tukey检验进行统计学分析。当与对照饮食加载体组的值相比时，^**：P<0.01；^***：P<0.001；B).^*P<0.05；^**P<0.01。

图8：成年沙鼠海马中树突棘密度提高。

图9：尿苷和/或DHA对学习的影响。

图10：DHA对培养的海马神经元中磷脂合成的影响。纵轴：¹⁴CDPM/50μl样品。

发明详述

本发明提供提高或增强神经细胞或脑细胞对磷脂、突触、突触蛋白和突触膜的合成及水平的方法；治疗患有记忆障碍、记忆损伤、神经障碍或者脑疾病或病症的个体的方法，其包括向所述个体给药包含ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、尿苷、其代谢前体或它们的组合的组合物。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的神经细胞的磷脂水平的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，从而提高个体的神经细胞的磷脂水平。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、尿苷、胆碱、胆碱盐或其组合在药物组合物中给药。

在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，给药的组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成。在另一实施方案中，ω-3脂肪酸提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成。在另一实施方案中，ω-6脂肪酸提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成。在另一实施方案中，尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成。在另一实施方案中，胆碱提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成。在另一实施方案中，胆碱盐提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑细胞的磷脂水平的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，从而提高个体的脑细胞的磷脂水平。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高或增强个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，从而提高或增强个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

如本文所提供的，实施例1和5中给出的结果表明，向神经和脑细胞给药二十二碳六烯酸(DHA)(一种ω-3脂肪酸)提高了它们的磷脂合成，如通过标记胆碱的引入增加所证明的。给药ω-3脂肪酸提高了总磷脂、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的水平(实施例2)，表明该作用不限于特定的磷脂。PC12细胞显示神经元细胞的不同功能且在本领域中常被用作神经元细胞的细胞系模型。实施例11中给出的结果表明，ω-3脂肪酸提高短期培养物中的神经元中的磷脂合成。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，从而提高个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

通过本发明的方法和组合物提高的磷脂在另一实施方案中是磷脂酸。术语“磷脂酸”在另一实施方案中与术语“磷脂”同义。在另一实施方案中，所述磷脂是磷脂酰胆碱(＂PC＂；实施例1)。在另一实施方案中，所述磷脂是磷脂酰乙醇胺(＂PE＂；实施例2)。在另一实施方案中，所述磷脂是磷脂酰丝氨酸(＂PS＂)。在另一实施方案中，所述磷脂是磷脂酰肌醇(＂PI＂)。在另一实施方案中，所述磷脂是鞘磷脂。在另一实施方案中，所述磷脂是磷酸甘油酯。在另一实施方案中，所述磷脂是本领域已知的任何其他磷脂。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，通过本发明的方法大大提高的PI作为一种或多种第二信使分子的储库。在另一实施方案中，所述第二信使分子是1，4，5-三磷酸肌醇(IP₃)。在另一实施方案中，所述第二信使分子是二酰基甘油(DAG)。在另一实施方案中，通过本发明的方法和组合物提高蛋白激酶C(PKC)信号转导。在另一实施方案中，通过本发明的方法和组合物激活IP₃的下游信号转导途径。在另一实施方案中，通过本发明的方法和组合物提高细胞内钙水平。在另一实施方案中，通过本发明的方法和组合物激活DAG的下游信号转导途径。在另一实施方案中，通过本发明的方法和组合物激活PKC的下游信号转导途径。在另一实施方案中，通过本发明的方法和组合物激活细胞内钙的下游信号转导途径。

在另一实施方案中，通过本发明的方法和组合物提高的鞘磷脂作为神经酰胺源。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明的方法和组合物中的DHA和/或UMP作为细胞磷脂的大量前体。在另一实施方案中，UMP通过激活从尿苷形成的UMP的P2Y受体发挥作用。在另一实施方案中，DHA通过激活突触融合蛋白-3发挥作用。在另一实施方案中，应用这些机理的组合。

在另一实施方案中，如通过本文的数据所表明的，给药DHA和/或UMP有效治疗和/或预防以突触形成或髓鞘形成受损为特征的病症。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

如本文所提供的，向其嘧啶代谢与人类相似的沙鼠给药多不饱和脂肪酸和/或尿苷提高神经突神经原纤维蛋白NF-70和NF-M、突触后密度蛋白PSD-95以及囊泡蛋白突触融合蛋白1的水平(实施例7)。因此，给药多不饱和脂肪酸提高脑细胞和神经细胞中的突触膜的水平。在另一实施方案中，在本文使用的条件下，本发明的方法和组合物还在提高神经元信号转导中有用。在另一实施方案中，在本文使用的条件下，本发明的方法和组合物还在增强神经功能中有用。在另一实施方案中，在本文使用的条件下，本发明的方法和组合物还在提高神经突向外生长中有用。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

本发明的方法和组合物中使用的ω-3脂肪酸在另一实施方案中是ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)。在另一实施方案中，所述ω-3脂肪酸是DHA(实施例1-2)。DHA是一种ω-3、多不饱和的22-碳脂肪酸，也称为4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸。

在另一实施方案中，所述ω-3脂肪酸是α-亚麻酸(9，12，15-十八碳三烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-3脂肪酸是十八碳四烯酸(6，9，12，15-十八碳四烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-3脂肪酸是二十碳三烯酸(ETA；11，14，17-二十碳三烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-3脂肪酸是二十碳四烯酸(8，11，14，17-二十碳四烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-3脂肪酸是二十碳五烯酸(EPA；5，8，11，14，17-二十碳五烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-3脂肪酸是二十碳六烯酸(也称为＂EPA＂；5，7，9，11，14，17-二十碳六烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-3脂肪酸是二十二碳五烯酸(DPA；7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-3脂肪酸是二十四碳六烯酸(6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-3脂肪酸是本领域已知的任何其他ω-3脂肪酸。每种ω-3脂肪酸代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，所述ω-3脂肪酸是抗炎多不饱和脂肪酸。在另一实施方案中，所述抗炎多不饱和脂肪酸是二十碳五烯酸(EPA；5，8，11，14，17-二十碳五烯酸)。在另一实施方案中，所述抗炎多不饱和脂肪酸是DHA。在另一实施方案中，所述抗炎多不饱和脂肪酸是本领域已知的任何其他抗炎多不饱和脂肪酸。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

如本文所提供的，DHA、EPA和AA都提高脑磷脂水平(实施例8)。因此，本文所述的作用不是特定多不饱和脂肪酸特有的，而是在本文使用的条件下可推广至ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸家族。

在另一实施方案中，所述ω-3脂肪酸是DHA的代谢前体。在另一实施方案中，所述代谢前体是EPA)。在另一实施方案中，所述代谢前体是二十二碳五烯酸(DPA；7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸)。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，“代谢前体”是指提高血流或组织中脂肪酸浓度的化合物。在另一实施方案中，“代谢前体”是指被所述个体的组织或酶代谢为脂肪酸的化合物。在另一实施方案中，“代谢前体”是指被靶细胞代谢为脂肪酸的化合物。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，ω-3脂肪酸的代谢前体是α-亚麻酸，其作为EPA(二十碳五烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)的前体。在另一实施方案中，所述代谢前体是本领域已知的任何其他ω-3脂肪酸前体。每种ω-3脂肪酸前体代表本发明的一个独立的实施方案。

“多不饱和脂肪酸”在另一实施方案中指ω-3脂肪酸。在另一实施方案中，该术语是指ω-6脂肪酸。在另一实施方案中，该术语是指具有两个或更多个双键的脂肪酸。在另一实施方案中，该术语是指具有两个双键的脂肪酸。在另一实施方案中，该术语是指具有三个双键的脂肪酸。在另一实施方案中，该术语是指具有超过三个双键的脂肪酸。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，从而提高个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的神经细胞的磷脂水平的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，从而提高个体的神经细胞的磷脂水平。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑细胞的磷脂水平的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，从而提高个体的脑细胞的磷脂水平。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高或增强个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，从而提高或增强个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

如本文所提供的，实施例3中给出的结果表明，向神经和脑细胞给药花生四烯酸(一种ω-6脂肪酸)提高它们的磷脂合成，如其后通过标记胆碱的引入增加所证明的。SHSY-5Y细胞来自人类神经母细胞瘤，被用作神经元功能的模型系统。在另一实施方案中，磷脂合成的提高导致其水平升高。

在另一实施方案中，所述ω-6脂肪酸是ω-6多不饱和脂肪酸(PUFA)。在另一实施方案中，所述ω-6脂肪酸是花生四烯酸(实施例3)。花生四烯酸是一种ω-6、20-碳脂肪酸，也称为5，8，11，14-二十碳四烯酸。在另一实施方案中，所述ω-6脂肪酸是花生四烯酸的代谢前体。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，所述ω-6脂肪酸是亚油酸(9，12-十八碳二烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-6脂肪酸是共轭亚油酸(CLA)。在另一实施方案中，所述ω-6脂肪酸是γ-亚麻酸(6，9，12-十八碳三烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-6脂肪酸是二十碳二烯酸(11，14-二十碳二烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-6脂肪酸是高-γ-亚麻酸(8，11，14-二十碳三烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-6脂肪酸是二十二碳二烯酸(13，16-二十二碳二烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-6脂肪酸是二十二碳四烯酸(7，10，13，16-二十二碳四烯酸)。在另一实施方案中，所述ω-6脂肪酸是4，7，10，13，16-二十二碳五烯酸。在另一实施方案中，所述ω-6脂肪酸是二高-γ-亚麻酸(DGLA)。在另一实施方案中，所述ω-6脂肪酸是本领域已知的任何其他ω-6脂肪酸。每种ω-6脂肪酸代表本发明的一个独立的实施方案。

在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，ω-6脂肪酸的代谢前体是亚油酸。在另一实施方案中，所述代谢前体是反式异油酸(TVA)(一种亚油酸源)。在另一实施方案中，所述代谢前体是本领域已知的任何其他ω-6脂肪酸前体。每种ω-6脂肪酸前体代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的神经细胞的磷脂水平的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而提高个体的神经细胞的磷脂水平。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

如本文所提供的，ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸各自与尿苷(如UMP)协同地提高磷脂合成和磷脂水平。在另一实施方案中，所述尿苷磷酸是尿苷一磷酸(UMP)。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑细胞的磷脂水平的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而提高个体的脑细胞的磷脂水平。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的神经细胞的磷脂水平的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而提高个体的神经细胞的磷脂水平。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑细胞的磷脂水平的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而提高个体的脑细胞的磷脂水平。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高或增强个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而提高或增强个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高或增强个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而提高或增强个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而提高个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而提高个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

测量个体的脑中突触膜的量的方法是本领域熟知的，例如描述于Oertner TG等人(Facilitation at single synapses probed with optical quantalanalysis.Nat Neurosci.2002 Jul；5(7)：657-64)；Bloodgood BL等人(Neuronal activity regulates diffusion across the neck of dendritic spines.Science.2005 Nov 4；310(5749)：866-9)；El Fakhri G等人(Generalizedfive-dimensional dynamic and spectral factor analysis.Med Phys.2006Apr；33(4)：1016-24)和Pautler RG.Biological applications ofmanganese-enhanced magnetic resonance imaging.Methods Mol Med.2006；124：365-86)中。每种方法代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有阿尔茨海默病的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体增加所述神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有阿尔茨海默病的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有阿尔茨海默病的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体增加所述神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有阿尔茨海默病的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有阿尔茨海默病的个体的方法，其包括将所述个体的神经细胞与包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物接触，其中所述组合物增加所述神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有阿尔茨海默病的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有阿尔茨海默病的个体的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物增加所述神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有阿尔茨海默病的个体。

如本文所提供的，包含ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸和/或尿苷的组合物提高神经细胞中的突触膜的量。因此，本发明的组合物可用于治疗阿尔茨海默病。

在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，刺激磷脂合成提高靶脑细胞或靶神经细胞中的磷脂水平。在另一实施方案中，充足的磷脂水平在神经功能的多个方面如突触信号转导、神经递质功能、神经突分支和向外生长等方面是重要的，且在另一实施方案中，在正确的脑功能方面也很重要。

在另一实施方案中，所述阿尔茨海默病处于早期阶段。在另一实施方案中，所述阿尔茨海默病处于轻度阶段。在另一实施方案中，所述阿尔茨海默病处于中度阶段。在另一实施方案中，所述阿尔茨海默病处于晚期阶段。在另一实施方案中，所述阿尔茨海默病处于重度阶段。在另一实施方案中，所述阿尔茨海默病处于未确定阶段。在另一实施方案中，所述阿尔茨海默病处于本领域已知的所述疾病的任意阶段。每个阶段代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，使用功能性阶段评估(FAST)量表对阿尔茨海默病的阶段进行评价。所述FAST量表由Reisberg博士及其同事开发。其将阿尔茨海默病的进展依次分为16个阶段，其属于7个主要的功能性能力和功能丧失的标题。主要标题如下：第1阶段的定义为正常成年人，无功能或记忆下降。第2阶段的定义为正常老年人，其自身意识到一些功能下降，通常抱怨记忆缺失，忘记熟悉的人和地点的名称。第3阶段(早期阿尔茨海默病)能够在要求的工作情形中显示。征兆包括下述的一种或多种：到不熟悉的地方旅行时定向障碍；同事报告其工作表现下降；想不起名字或单词；从书的段落中回忆信息的能力下降或记住新向他们介绍的人的名字的能力下降；错放贵重物品；注意力下降。在第4阶段(轻度阿尔茨海默病)，患者可能在复杂的工作如计划聚会或管理财务方面需要帮助，记住生活事件时显示问题，且难以集中精神或旅游。在第5阶段(中度阿尔茨海默病)，所述患者需要帮助以完成日常任务如选择正确的衣饰。及时定向障碍和不能想起他们目前生活的重要信息，但患者仍能记住关于他们自身、他们的家庭及其他人的重要信息。在第6阶段(中重度阿尔茨海默病)，所述患者开始忘记关于他们自身及其环境的大量信息，穿衣、洗浴、如厕均需要帮助。发生尿失禁和睡眠模式紊乱。人格变化和情感变化变得十分明显。因为患者不能记住按照他们的思维行事的足够长的信息，因此他们失去意志力(认知意志缺失)。在第7阶段(重度阿尔茨海默病)，语言能力变得仅限于六或七个字，可理解的词汇可能仅限于单个单词。所述患者失去行走、坐起、微笑的能力，最终不能抬头。阿尔茨海默病的每个阶段都代表本发明的一个单独的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体中的脑PC水平的方法，其包括向所述个体给药本发明的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而提高个体中的脑PC水平。在在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体中的脑SM水平的方法，其包括向所述个体给药本发明的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而提高个体中的脑SM水平。在在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体中的脑PI水平的方法，其包括向所述个体给药本发明的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而提高个体中的脑PI水平。在在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体中的脑PE水平的方法，其包括向所述个体给药本发明的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而提高个体中的脑PE水平。在在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体中的脑PS水平的方法，其包括向所述个体给药本发明的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而提高个体中的脑PS水平。在在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供改善个体中的认知功能的方法，其包括向所述个体给药本发明的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而改善个体中的认知功能。在在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

如本文所提供的，DHA和UMP在记忆试验中改善动物表现(实施例10)。因此，本发明的方法和组合物在改善和增强记忆以及其他认知功能中是有效的。

如本文所提供的，给药多不饱和脂肪酸和/或尿苷提高脑磷脂水平及合成、神经突神经原纤维蛋白的水平以及突触膜的量。因此，本发明的组合物和方法提高和增强认知功能、神经功能、智力、突触传递以及神经递质水平和活性。

在另一实施方案中，本发明提供改善个体中的神经功能的方法，其包括向所述个体给药本发明的组合物，其中该组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而改善个体中的神经功能。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，通过本发明的方法改善的神经功能是突触传递。在另一实施方案中，所述突触传递与运动神经元相邻。在另一实施方案中，所述突触传递与中间神经元相邻。在另一实施方案中，所述突触传递与感觉神经元相邻。每种类型的突触传递代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，改善或增强的神经功能是神经递质的功能。在一个实施方案中，改善或增强神经递质的功能通过提高突触中神经递质的水平发生。在另一实施方案中，改善或增强神经递质功能通过提高神经递质向突触中的释放发生。在另一实施方案中，改善或增强神经递质功能发生而不改变突触中神经递质的水平或释放。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，“改善”认知功能或神经功能或智力是指实现其改善10％。在另一实施方案中，该术语是指实现其改善20％。在另一实施方案中，该术语是指实现其改善30％。在另一实施方案中，该术语是指实现其改善40％。在另一实施方案中，该术语是指实现其改善50％。在另一实施方案中，该术语是指实现其改善60％。在另一实施方案中，该术语是指实现其改善70％。在另一实施方案中，该术语是指实现其改善80％。在另一实施方案中，该术语是指实现其改善90％。在另一实施方案中，该术语是指实现其改善100％。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，与开始治疗前的功能相比来评价认知功能或神经功能或智力的改善。在另一实施方案中，与未治疗的个体相比来评价所述改善。在另一实施方案中，根据标准化的标准例如检验等来评价所述改善。每种类型的认知活动改善代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，通过所述个体脑中神经元之间的连接数目来评价认知功能或神经功能或智力的改善。在另一实施方案中，通过所述个体脑中、或所述个体脑的特定区域中的毛细血管的数目来评价所述改善。在另一实施方案中，通过神经活动来评价所述改善。在另一实施方案中，通过神经功能来评价所述改善。在另一实施方案中，通过语言功能来评价所述改善。在另一实施方案中，通过交流能力来评价所述改善。在另一实施方案中，通过测量乙酰胆碱或其他神经递质或与认知功能有关的脑化学物质的水平来评价所述改善。在另一实施方案中，通过正电子发射断层扫描仪(PET)扫描所述个体的脑来评价所述改善。在另一实施方案中，通过核磁共振成像(MRI)扫描所述个体的脑来评价所述改善。在另一实施方案中，通过认知能力筛选仪(CASI)来评价所述改善(Peila R等人，Stroke.32：2882-9，2001)。在另一实施方案中，通过试验比如例如本文公开的试验(实施例13)来评价所述改善。在另一实施方案中，采用轻微精神状态试验(Mini-Mental test)(Tsai L等人，The Mini-MentalState Test and computerized tomography.Am J Psychiatry.1979Apr；136(4A)：436-8)。评价认识功能改善的其他方法是本领域熟知的，描述于例如Antonova E等人(Schizophr Res.2004 Oct 1；70(2-3)：117-45)和Cognitive Function Analysis(Greenwood Pub Group，1998)中。每种方法代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供抑制个体的脑中的突触数目减少的方法，其包括向所述个体给药本发明的组合物，其中所述组合物增加所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而抑制个体的脑中的突触数目减少。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑或中枢神经系统(CNS)中神经递质的量或水平的方法，所述方法包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体提高所述脑或中枢神经系统中磷脂的合成，从而提高个体的脑或中枢神经系统中神经递质的量或水平。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑或中枢神经系统中神经递质的量或水平的方法，所述方法包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体提高所述脑或中枢神经系统中磷脂的合成，从而提高个体的脑或中枢神经系统中神经递质的量或水平。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑或中枢神经系统中神经递质的量或水平的方法，所述方法包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物提高脑或中枢神经系统中磷脂的合成，从而提高个体的脑或中枢神经系统中神经递质的量或水平。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑或中枢神经系统中神经递质的量或水平的方法，所述方法包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，所述组合物提高脑或中枢神经系统中磷脂的合成，从而提高个体的脑或中枢神经系统中神经递质的量或水平。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在一个实施方案中，其水平或活性或释放被本发明的方法影响的神经递质是乙酰胆碱。在另一实施方案中，所述神经递质是谷氨酸。在另一实施方案中，所述神经递质是多巴胺。在另一实施方案中，所述神经递质是血清素。在另一实施方案中，所述神经递质是5-羟色胺(5-HT)。在另一实施方案中，所述神经递质是GABA。在另一实施方案中，所述神经递质是本领域已知的任何其他神经递质。每种类型的神经递质代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高或增强个体的脑细胞向突触中重复释放有效量的神经递质的能力的方法，所述方法包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体提高所述脑细胞对磷脂的合成，从而提高或增强个体脑细胞向突触中重复释放有效量的神经递质的能力。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

如本文所提供的，给药DHA和/或尿苷的动物中树突棘密度升高(实施例9)。因此，本发明的组合物提高脑中突触的数目和尺寸并增强脑细胞通过神经递质进行信号转导的能力。

在另一实施方案中，本发明提供提高或增强个体的脑细胞向突触中重复释放有效量的神经递质的能力的方法，所述方法包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体提高所述脑细胞对磷脂的合成，从而提高或增强个体的脑细胞向突触中重复释放有效量的神经递质的能力。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高或增强个体的脑细胞向突触中重复释放有效量的神经递质的能力的方法，所述方法包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物提高所述脑细胞对磷脂的合成，从而提高或增强个体的脑细胞向突触中重复释放有效量的神经递质的能力。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高或增强个体的脑细胞向突触中重复释放有效量的神经递质的能力的方法，所述方法包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物提高所述脑细胞对磷脂的合成，从而提高或增强个体的脑细胞向突触中重复释放有效量的神经递质的能力。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

如本文所提供的，给药多不饱和脂肪酸和/或尿苷提高脑磷脂水平及合成、神经突神经原纤维蛋白的水平以及突触膜的量。因此，本发明的组合物和方法提高并增强神经递质释放及量。

在另一实施方案中，本发明提供改善或增强个体的智力的方法，其包括向所述个体给药本发明的组合物，其中所述组合物提高个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而改善或增强个体的智力。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑或其区域中突触棘的数目的方法，其包括向所述个体给药本发明的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而提高个体的脑或其区域中的突触棘的数目。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，通过本发明的方法和组合物改善或增强的智力是语言智力。在另一实施方案中，所述智力是音乐智力。在另一实施方案中，所述智力是空间智力。在另一实施方案中，所述智力是肢体运动智力(bodily intelligence)。在另一实施方案中，所述智力是人际智力。在另一实施方案中，所述智力是内省智力(intrapersonal intelligence)。在另一实施方案中，所述智力是人际智力。在另一实施方案中，所述智力是逻辑数学智力。在另一实施方案中，所述智力是本领域已知的任何其他类型的智力。每种类型的智力代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供促进或增强脑修复的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，从而促进或增强脑修复。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供促进或增强脑修复的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，从而促进或增强脑修复。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供促进或增强脑修复的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而促进或增强脑修复。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供促进或增强脑修复的方法，其包括向个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而促进或增强脑修复。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，促进或增强中风后的脑修复。在另一实施方案中，促进或增强脑损伤后的脑修复。在另一实施方案中，促进或增强本领域已知的必需进行脑修复的任何其他事件、疾病或病症后的脑修复。每种可能性代表本发明的另一实施方案。

在另一实施方案中，通过本发明的组合物或方法增强或改善其认知功能、神经功能、智力、突触传递或神经递质水平及活性的个体患有认知损伤或记忆障碍。在另一实施方案中，所述个体是老年人。在另一实施方案中，所述个体尚未患有认知损伤或记忆障碍。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高神经元对刺激的敏感性的方法，其包括将所述神经元与本发明的组合物接触，从而提高神经元对刺激的敏感性。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

如本文所提供的，给药多不饱和脂肪酸和/或尿苷提高脑磷脂水平及合成、神经突神经原纤维蛋白的水平以及突触膜的量。因此，本发明的方法和组合物提高和增强神经元对刺激的敏感性以及脑和中枢神经系统(CNS)中突触的尺寸和数目。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑中平均突触尺寸的方法，其包括向所述个体给药本发明的组合物，从而提高个体的脑中平均突触尺寸。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑中突触的数目的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，从而提高个体的脑中突触的数目。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑中突触的数目的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，从而提高个体的脑中突触的数目。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑中突触的数目的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而提高个体的脑中突触的数目。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供提高个体的脑中突触的数目的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而提高个体的脑中突触的数目。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

个体的脑和中枢神经系统中的平均突触尺寸、数目和突触活动的水平以及神经递质释放的测量和评估方法是本领域熟知的，例如公开于Wheeler DW等人(Estimating use-dependent synaptic gain in autonomicganglia by computational simulation and dynamic-clamp analysis.JNeurophysiol.2004 Nov；92(5)：2659-71)，Viele K等人(Estimating thenumber of release sites and probability of firing within the nerve terminal bystatistical analysis of synaptic charge.Synapse.2003 Jan；47(1)：15-25)和DeFelipe J等人(Estimation of the number of synapses in the cerebral cortex：methodological considerations.Cereb Cortex.1999 Oct-Nov；9(7)：722-32)中。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供刺激或增强个体的脑细胞膜或神经细胞膜的生成的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，从而刺激或增强个体的脑细胞膜或神经细胞膜的生成。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供刺激或增强个体的脑细胞膜或神经细胞膜的生成的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，从而刺激或增强个体的脑细胞膜或神经细胞膜的生成。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供刺激或增强个体的脑细胞膜或神经细胞膜的生成的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而刺激或增强个体的脑细胞膜或神经细胞膜的生成。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供刺激或增强个体的脑细胞膜或神经细胞膜的生成的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，从而刺激或增强个体的脑细胞膜或神经细胞膜的生成。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明的方法提高磷脂水平同时基本保持靶脑细胞或神经细胞中的两种或更多种磷脂的比例。在另一实施方案中，本发明的方法提高磷脂水平同时基本保持靶脑细胞或神经细胞中的三种或更多种磷脂的比例。在另一实施方案中，本发明的方法提高磷脂水平同时基本保持靶脑细胞或神经细胞中的四种或更多种磷脂的比例。在另一实施方案中，所述磷脂选自于PC、PE、PS和鞘磷脂(SM)。在另一实施方案中，这些比例的基本保持在上述神经功能和脑功能方面是重要的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，“基本保持”是指与先前比例的偏差低于10％。在另一实施方案中，“基本保持”是指偏差低于15％。在另一实施方案中，所述偏差低于20％。在另一实施方案中，所述偏差低于25％。在另一实施方案中，所述偏差低于30％。在另一实施方案中，所述偏差低于35％。在另一实施方案中，所述偏差低于40％。在另一实施方案中，所述偏差低于45％。在另一实施方案中，所述偏差低于50％。在另一实施方案中，所述偏差低于55％。在另一实施方案中，所述偏差低于60％。在另一实施方案中，所述偏差低于65％。在另一实施方案中，所述偏差低于70％。在另一实施方案中，所述偏差低于75％。在另一实施方案中，所述偏差低于80％。在另一实施方案中，所述偏差低于85％。在另一实施方案中，所述偏差低于90％。在另一实施方案中，所述偏差低于95％。在另一实施方案中，所述偏差低于90％。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在本发明方法的另一实施方案中，刺激磷脂合成增强神经突分支。在另一实施方案中，刺激磷脂合成增强神经突向外生长。在另一实施方案中，刺激磷脂合成提高可经由激活磷脂酶释放的磷脂基团库。一些磷脂基团具有生物活性，如：肌醇1，4，5-三磷酸(IP₃)、二酰基甘油(DAG)和溶血血小板活化因子(lyso-PAF)，其在进一步代谢后生成生物活性脂质PAF(1-O-烷基-2-乙酰基-sn-3-甘油-3-磷酸胆碱)。

在另一实施方案中，刺激磷脂合成保护突触膜对抗应激。在另一实施方案中，所述应激是氧化应激。在另一实施方案中，所述应激是本领域已知的任何其他类型的应激。

在另一实施方案中，刺激磷脂合成的这些作用中的每种都增强神经递质介导的信号转导，从而减慢记忆丧失。在另一实施方案中，记忆丧失或损伤由于上述作用中的一种被停止。在另一实施方案中，记忆丧失由于上述作用中的一种被逆转。刺激磷脂合成的上述作用中的每种及其上述结果中的每种都代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有记忆损伤或记忆丧失的个体的方法，其包括将所述个体的神经细胞与ω-3脂肪酸或其代谢前体接触，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体提高神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有记忆损伤或记忆丧失的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有记忆损伤或记忆丧失的个体的方法，其包括将所述个体的神经细胞与ω-6脂肪酸或其代谢前体接触，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体提高神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有记忆损伤或记忆丧失的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有记忆损伤或记忆丧失的个体的方法，其包括将所述个体的神经细胞与包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物接触，其中所述组合物提高神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有记忆损伤或记忆丧失的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有记忆损伤或记忆丧失的个体的方法，其包括将所述个体的神经细胞与包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物接触，其中所述组合物提高神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有记忆损伤或记忆丧失的个体。

在另一实施方案中，所述记忆损伤是年龄相关的。在另一实施方案中，所述记忆损伤继发于脑血管疾病。在另一实施方案中，所述记忆损伤继发于中风。在另一实施方案中，所述中风是临床中风。在另一实施方案中，中风是亚临床中风。在另一实施方案中，所述记忆损伤由多个小的亚临床中风造成。在另一实施方案中，所述记忆损伤继发于心血管原因。在另一实施方案中，所述记忆损伤继发于年龄相关的心血管原因。

在另一实施方案中，所述记忆损伤继发于抑郁症，例如：是抑郁症的结果。如本领域已知的，抑郁症患者经常表现记忆紊乱，其程度甚至达到患有抑郁症的老人被错误地诊断为阿尔茨海默病。在另一实施方案中，本发明的方法和组合物将提高已知的既与抑郁症有关(如：多巴胺、去甲肾上腺素和血清素)，又与记忆损伤有关(如：乙酰胆碱)的神经递质的释放。

在另一实施方案中，所述记忆损伤继发于失眠。

在另一实施方案中，所述记忆损伤由本领域已知的任何其他引起记忆损伤的原因导致。每种原因的记忆损伤或记忆丧失代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，“年龄相关的”是指年老的结果。在另一实施方案中，所述年龄为高于65岁。在另一实施方案中，所述年龄为高于60岁。在另一实施方案中，所述年龄为高于55岁。在另一实施方案中，所述年龄为高于68岁。在另一实施方案中，所述年龄为高于70岁。在另一实施方案中，所述年龄为高于72岁。在另一实施方案中，所述年龄为高于75岁。在另一实施方案中，所述年龄为高于78岁。在另一实施方案中，所述年龄为高于80岁。在另一实施方案中，所述年龄为高于85岁。在另一实施方案中，所述年龄为高于90岁。在另一实施方案中，“年龄相关的”是指作为包括记忆损伤的任何疾病或病症导致的与记忆损伤有关的任何年龄的结果。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在一个实施方案中，本发明的方法的个体是人类。在另一实施方案中，所述个体是女性。在另一实施方案中，所述个体是男性。在另一实施方案中，所述个体是妊娠的女性。在另一实施方案中，所述个体是哺乳的女性。在另一实施方案中，所述个体是婴孩(baby)。在另一实施方案中，所述个体是儿童。在另一实施方案中，所述个体是低龄儿童。在另一实施方案中，所述个体是成年人。在另一实施方案中，所述个体是老年人(aging adult)。在另一实施方案中，“老年”是指以上列出的任意实施方案。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，“婴孩”是指年龄在1岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在18个月以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在6个月以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在7个月以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在8个月以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在9个月以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在10个月以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在11个月以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在13个月以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在14个月以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在16个月以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在20个月以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在2岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指尚未断奶的个体。在另一实施方案中，该术语是指已经断奶但处于上述年龄范围内的个体。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，“儿童”是指年龄在18岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在17岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在16岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在15岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在14岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在13岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在12岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在11岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在10岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在9岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在8岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在7岁以下的个体。

在另一实施方案中，“低龄儿童”是指年龄在7岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在6岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在5岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在4岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在3.5岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在3岁以下的个体。在另一实施方案中，该术语是指年龄在2.5岁以下的个体。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在其他实施方案中，“成年人”是指超过以上列出的儿童年龄上限之一的个体。在另一实施方案中，该术语是指超过以上列出的低龄儿童年龄上限之一的个体。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有皮克氏病的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有皮克氏病的个体。在另一实施方案中，本发明提供治疗患有路易体病的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有路易体病的个体。在另一实施方案中，本发明提供治疗患有亨廷顿病的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有亨廷顿病的个体。在另一实施方案中，本发明提供治疗患有轻度认知损伤(MCI)的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有MCI的个体。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有皮克氏病的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有皮克氏病的个体。在另一实施方案中，本发明提供治疗患有路易体病的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有路易体病的个体。在另一实施方案中，本发明提供治疗患有亨廷顿病的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有亨廷顿病的个体。在另一实施方案中，本发明提供治疗患有MCI的个体的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有MCI的个体。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有皮克氏病的个体的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有皮克氏病的个体。在另一实施方案中，本发明提供治疗患有路易体病的个体的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有路易体病的个体。在另一实施方案中，本发明提供治疗患有亨廷顿病的个体的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有亨廷顿病的个体。在另一实施方案中，本发明提供治疗患有MCI的个体的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有MCI的个体。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有皮克氏病的个体的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有皮克氏病的个体。在另一实施方案中，本发明提供治疗患有路易体病的个体的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有路易体病的个体。在另一实施方案中，本发明提供治疗患有亨廷顿病的个体的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有亨廷顿病的个体。在另一实施方案中，本发明提供治疗患有MCI的个体的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有MCI的个体。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有血管性痴呆的个体的方法，其包括向所述个体给药本发明的组合物，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体提高所述个体的神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有血管性痴呆的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有年龄相关的神经障碍的个体的方法，其包括将所述个体的神经细胞与本发明的组合物接触，其中所述组合物提高所述神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有年龄相关的神经障碍的个体。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有抑郁症的症状的个体的方法，其包括将所述个体的神经细胞与本发明的组合物接触，其中所述组合物提高所述神经细胞或脑细胞对磷脂的合成，从而治疗患有抑郁症的症状的个体。在另一实施方案中，所述个体患有记忆障碍。在另一实施方案中，所述障碍是年龄相关的。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，抑郁症的所述症状是悲伤。在另一实施方案中，抑郁症的所述症状是活动减少。在另一实施方案中，抑郁症的所述症状是疲劳。在另一实施方案中，抑郁症的所述症状是虚弱。在另一实施方案中，抑郁症的所述症状是情绪波动。在另一实施方案中，抑郁症的所述症状是注意力下降。在另一实施方案中，抑郁症的所述症状是失眠。在另一实施方案中，抑郁症的所述症状是体重波动。在另一实施方案中，抑郁症的所述症状是性欲下降。在另一实施方案中，抑郁症的所述症状是自杀念头。每种症状代表本发明的一个独立的实施方案。

在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、其代谢前体或本发明的组合物通过提高磷脂合成来发挥本文列出的作用之一。在另一实施方案中，出现所述作用而未增加磷脂合成。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明的方法和组合物包含尿苷源。在另一实施方案中，本发明的方法和组合物包含胆碱源。在另一实施方案中，“源”是指提高血流或组织中期望化合物(尿苷、胆碱等)的浓度的化合物。在另一实施方案中，“源”是指被所述个体的组织或酶代谢为期望化合物的化合物。在另一实施方案中，“源”是指被靶细胞代谢为期望化合物的化合物。在另一实施方案中，所述尿苷源为胞苷，其被人类肝脏转化为尿苷。在另一实施方案中，所述尿苷源为胞苷5′一磷酸。在另一实施方案中，所述尿苷源为胞苷5′二磷酸。在另一实施方案中，所述尿苷源是胞苷5′三磷酸。在另一实施方案中，所述尿苷源为本领域已知的任何其他胞苷磷酸。在另一实施方案中，所述尿苷源为CDP-胆碱。在另一实施方案中，所述尿苷源为本领域已知的任何其他尿苷源。每种尿苷源代表本发明的一个独立的实施方案。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明的方法中使用的尿苷磷酸是尿苷5′一磷酸。在另一实施方案中，所述尿苷磷酸是尿苷5′二磷酸。在另一实施方案中，所述尿苷磷酸是尿苷5′三磷酸。在另一实施方案中，所述尿苷磷酸是本领域已知的任何其他尿苷磷酸。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在其他实施方案中，除了尿苷本身之外的尿苷系化合物作为尿苷源或尿苷前体。在其他实施方案中，这些是富含尿苷的食物或饮食产品如藻类、尿苷盐如尿苷磷酸、酰化尿苷等。在另一实施方案中，还给药尿苷的酰基衍生物或其混合物，例如美国专利5,470,838中公开的那些。每种尿苷前体代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明的方法还包括给药胆碱。在另一实施方案中，本发明的方法还包括给药胆碱盐。在另一实施方案中，本发明的方法还包括给药代谢为胆碱的化合物。在另一实施方案中，本发明的方法还包括给药胆碱源。在另一实施方案中，给药上述化合物之一增大ω-3或ω-6脂肪酸和/或尿苷对膜磷脂合成的影响。如本文(实施例)所提供的，给药胆碱和ω-3或ω-6脂肪酸显示对神经元及脑组织中磷脂、突触蛋白和突触膜的水平以及记忆、智力和认知功能及神经功能的出乎意料的增大。

在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药ω-3脂肪酸和胆碱。在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药ω-3脂肪酸和胆碱盐。在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药ω-6脂肪酸和胆碱。在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药ω-6脂肪酸和胆碱盐。

在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药包含ω-3脂肪酸、尿苷和胆碱的组合物。在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药包含ω-3脂肪酸、尿苷和胆碱盐的组合物。在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药包含ω-6脂肪酸、尿苷和胆碱的组合物。在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药ω-6脂肪酸、尿苷和胆碱盐的组合物。

在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸。在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸和尿苷。在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸和胆碱。在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸和胆碱盐。在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸、尿苷和胆碱。在另一实施方案中，本发明的任何方法和组合物均包括给药ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸、尿苷和胆碱盐。

在另一实施方案中，本发明的方法和组合物包含抗炎多不饱和脂肪酸。在另一实施方案中，包含两种不同的ω-3脂肪酸。在另一实施方案中，所述两种ω-3脂肪酸之一是抗炎多不饱和脂肪酸。在另一实施方案中，所述两种ω-3脂肪酸之一是DHA。在另一实施方案中，所述两种ω-3脂肪酸之一是EPA。在另一实施方案中，所述两种ω-3脂肪酸是EPA和DHA。

在另一实施方案中，所述两种ω-3脂肪酸的比例为0.05:1。在另一实施方案中，所述比例为0.1:1。在另一实施方案中，所述比例为0.15:1。在另一实施方案中，所述比例为0.2:1。在另一实施方案中，所述比例为0.3:1。在另一实施方案中，所述比例为0.4:1。在另一实施方案中，所述比例为0.5:1。在另一实施方案中，所述比例为0.6:1。在另一实施方案中，所述比例为0.7:1。在另一实施方案中，所述比例为0.8:1。在另一实施方案中，所述比例为0.9:1。在另一实施方案中，所述比例为1:1。在另一实施方案中，DHA和EPA包括在上述比例之一中(DHA：EPA)。在另一实施方案中，DHA和EPA包括在上述比例之一中(EPA:DHA)。

在另一实施方案中，本发明的方法和组合物包含两种不同的ω-6脂肪酸。

在另一实施方案中，本发明的方法或组合物中ω-3脂肪酸与ω-6脂肪酸的比例为1:1。在另一实施方案中，所述比例为1.5:1。在另一实施方案中，所述比例为2:1。在另一实施方案中，所述比例为3:1。在另一实施方案中，所述比例为4:1。在另一实施方案中，所述比例为5:1。在另一实施方案中，所述比例为6:1。在另一实施方案中，所述比例为8:1。在另一实施方案中，所述比例为10:1。在另一实施方案中，所述比例为12:1。在另一实施方案中，所述比例为15:1。在另一实施方案中，所述比例为20:1。在另一实施方案中，所述比例为30:1。在另一实施方案中，所述比例为40:1。在另一实施方案中，所述比例为50:1。在另一实施方案中，所述比例为60:1。在另一实施方案中，所述比例为80:1。在另一实施方案中，所述比例为100:1。

ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、尿苷、胆碱和/或胆碱盐的每种组合代表本发明的一个独立的实施方案。不同的ω-3脂肪酸的每种组合代表本发明的一个独立的实施方案。不同的ω-6脂肪酸的每种组合代表本发明的一个独立的实施方案。每种比例代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，所述胆碱源是卵磷脂。在另一实施方案中，所述胆碱源是卵磷脂。在另一实施方案中，所述胆碱源是乙酰胆碱。在另一实施方案中，所述胆碱源是胞二磷胆碱(citicholine)或α-甘油磷酰胆碱。在另一实施方案中，所述胆碱源是CDP-胆碱。在另一实施方案中，所述胆碱源是本领域已知的任何其他胆碱源。每种胆碱源代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，所述胆碱盐是磺酸盐，如：长烷基链磺酸盐。在另一实施方案中，所述胆碱盐是氯化胆碱。在另一实施方案中，所述胆碱盐是酒石酸氢胆碱。在另一实施方案中，所述胆碱盐是柠檬酸胆碱。在另一实施方案中，所述胆碱盐是酒石酸胆碱。在另一实施方案中，所述胆碱盐是枸橼酸胆碱铁复合物。在另一实施方案中，所述胆碱源是本领域已知的任何其他胆碱盐。每种胆碱盐代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供用于治疗阿尔茨海默病的组合物，其由本发明的方法中公开的任意组合物组成。每种组合物代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供用于治疗记忆损伤或记忆丧失的组合物，其由本发明的方法中公开的任意组合物组成。每种组合物代表本发明的一个独立的实施方案。此外，每种类型的记忆损伤或记忆丧失代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供用于治疗皮克氏病的组合物，其由本发明的方法中公开的任意组合物组成。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗路易体病的组合物，其由本发明的方法中公开的任意组合物组成。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗亨廷顿病的组合物，其由本发明的方法中公开的任意组合物组成。每种组合物以及上述每种疾病代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明的方法和组合物甚至在不缺乏ω-3脂肪酸或ω-6脂肪酸的个体中发挥它们的作用。在另一实施方案中，本发明的方法和组合物使用药理学剂量的多不饱和脂肪酸。在另一实施方案中，使用治疗剂量。在另一实施方案中，所述药理学剂量高于从富含多不饱和脂肪酸的饮食中正常摄入的。在另一实施方案中，通过给药药理学剂量的多不饱和脂肪酸和/或尿苷提高不缺乏多不饱和脂肪酸的个体中的膜水平。在另一实施方案中，本发明的结果表明，多不饱和脂肪酸在脑中发挥生化作用，从而支持药理学剂量的多不饱和脂肪酸的用途。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明的方法和组合物中包含的ω-3脂肪酸的剂量在约400-2000mg/日的范围。在另一实施方案中，所述剂量在约500-2000mg/日的范围。在另一实施方案中，所述范围为约600-2000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约800-2000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约1000-2000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约1200-2000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约1500-2000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约400-3000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量在约500-3000mg/日的范围。在另一实施方案中，所述范围为约600-3000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约800-3000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约1000-3000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约1200-3000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约1500-3000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约2000-3000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约400-4000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量在约500-4000mg/日的范围。在另一实施方案中，所述范围为约600-4000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约800-4000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约1000-4000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约1200-4000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约1500-4000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约2000-4000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约3000-4000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约400-1000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约500-1000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约600-1000mg/日。在另一实施方案中，所述范围为约800-100mg/日。

在另一实施方案中，ω-3脂肪酸的剂量至少为400mg/日。在另一实施方案中，所述剂量至少为500mg/日。在另一实施方案中，所述剂量至少为600mg/日。在另一实施方案中，所述剂量至少为700mg/日。在另一实施方案中，所述剂量至少为800mg/日。在另一实施方案中，所述剂量至少为900mg/日。在另一实施方案中，所述剂量至少为1g/日。在另一实施方案中，所述剂量至少为1200mg/日。在另一实施方案中，所述剂量至少为1.5g/日。在另一实施方案中，所述剂量至少为2g/日。

在另一实施方案中，ω-3脂肪酸的剂量为约400mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约500mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约600mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约700mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约800mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约900mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约1g/日。在另一实施方案中，所述剂量为约1200mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约1.5g/日。在另一实施方案中，所述剂量为约2g/日。

在另一实施方案中，给予妊娠的妇女特别的剂量以满足其需要。在另一实施方案中，该范围为约200-2000mg/日。在另一实施方案中，该范围为约400-1700mg/日。在另一实施方案中，该范围为约600-1500mg/日。在另一实施方案中，该范围为约800-1300mg/日。在另一实施方案中，该范围为约200-3000mg/日。在另一实施方案中，该范围为约400-3000mg/日。在另一实施方案中，该范围为约600-3000mg/日。在另一实施方案中，该范围为约800-3000mg/日。在另一实施方案中，该范围为约1000-3000mg/日。在另一实施方案中，该范围为约2000-3000mg/日。在另一实施方案中，妊娠的妇女的剂量为约1000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约1500mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约2000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约3000mg/日。

在另一实施方案中，给予高胆固醇个体特别的剂量以满足其需要。在另一实施方案中，高胆固醇个体的剂量在约200-4000mg/日的范围。在另一实施方案中，高胆固醇个体的剂量在约400-3500mg/日的范围。在另一实施方案中，高胆固醇个体的剂量在约600-3000mg/日的范围。在另一实施方案中，高胆固醇个体的剂量在约1000-2500mg/日的范围。在另一实施方案中，高胆固醇个体的剂量在约1500-2300mg/日的范围。在另一实施方案中，高胆固醇个体的剂量为约2000mg/日。

在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，按上述剂量之一包含DHA。在另一实施方案中，DHA的剂量为1-50mg/kg/日。在另一实施方案中，DHA的剂量为400-1000mg/日。在另一实施方案中，按上述剂量之一包含EPA。在另一实施方案中，EPA的剂量为1-50mg/kg/日。在另一实施方案中，EPA的剂量为400-1000mg/日。每种剂量代表本发明的一个独立的实施方案。

在其他实施方案中，包含在本发明的方法和组合物中的ω-6脂肪酸的剂量是以上提及的ω-3脂肪酸的任意剂量。在另一实施方案中，按上述剂量之一包含花生四烯酸。在另一实施方案中，花生四烯酸的剂量为1-50mg/kg/日。在另一实施方案中，花生四烯酸的剂量为400-1000mg/日。每种剂量代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，二十碳六烯酸(EPA)与另一种ω-3或ω-6脂肪酸一起给药。在另一实施方案中，EPA以约200mg/日的剂量加入。在另一实施方案中，所述剂量为100-300mg/日。在另一实施方案中，该范围为150-250mg/日。在另一实施方案中，该范围为170-230mg/日。在另一实施方案中，该范围为100-1000mg/日。在另一实施方案中，该范围为150-800mg/日。在另一实施方案中，该范围为200-600mg/日。在另一实施方案中，该范围为300-500mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约300mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约400mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约500mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约600mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约800mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约1000mg/日。

在另一实施方案中，向妊娠的妇女给药更高剂量的EPA。在另一实施方案中，所述剂量为约1200mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约1500mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约1800mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约2000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约2500mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约3000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为500-3000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为800-3000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为1000-3000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为1500-3000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为2000-3000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为500-2000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为800-2000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为1000-2000mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为1500-2000mg/日。

ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸或另外的EPA的每种剂量代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明的方法和组合物中包含的尿苷的剂量在10-500mg/日之间(包括端值)。在另一实施方案中，所述剂量为20-500mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为30-500mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为50-500mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为100-500mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为150-500mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为200-500mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为300-500mg/日。在另一实施方案中，尿苷的剂量在10-400mg/日之间。在另一实施方案中，所述剂量为20-400mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为30-400mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为50-400mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为100-400mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为150-400mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为200-400mg/日。在另一实施方案中，尿苷的剂量在10-300mg/日之间。在另一实施方案中，所述剂量为20-300mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为30-300mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为50-300mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为100-300mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为150-300mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为200-300mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约50mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约70mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约100mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约150mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约200mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约300mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约400mg/日。在另一实施方案中，所述剂量为约500mg/日。

每种尿苷剂量代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明的方法和组合物中包含的胆碱的剂量在100mg-10g/日之间(包括端值)。在另一实施方案中，所述剂量为1g-3g。在另一实施方案中，所述剂量为150mg-8g。在另一实施方案中，所述剂量为200mg-6g。在另一实施方案中，所述剂量为300mg-5g。在另一实施方案中，所述剂量为400mg-4.5g。在另一实施方案中，所述剂量为500mg-4g。在另一实施方案中，所述剂量为600mg-4g。在另一实施方案中，所述剂量为800mg-3.5g。在另一实施方案中，所述剂量为1.2g-3g。在另一实施方案中，所述剂量为1.5g-2.5g。在另一实施方案中，所述剂量为约0.5g。在另一实施方案中，所述剂量为约0.7g。在另一实施方案中，所述剂量为约1g。在另一实施方案中，所述剂量为约1.2g。在另一实施方案中，所述剂量为约1.5g。在另一实施方案中，所述剂量为约2g。在另一实施方案中，所述剂量为约2.5g。在另一实施方案中，所述剂量为约3g。在另一实施方案中，所述剂量为约4g。上述剂量中的每种均是胆碱等价物的量；因此，胆碱化合物(如：氯化胆碱或酒石酸胆碱)的实际剂量将相应地更高。

每种胆碱剂量代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明的组合物被长期给药。在另一实施方案中，“长期”是指给药至少1周。在另一实施方案中，该术语是指给药至少2周。在另一实施方案中，该时间期限为至少10天。在另一实施方案中，该时间期限为至少3周。在另一实施方案中，该时间期限为至少4周。在另一实施方案中，该时间期限为至少5周。在另一实施方案中，该时间期限为至少6周。在另一实施方案中，该时间期限为至少2个月。在另一实施方案中，该时间期限为至少3个月。在另一实施方案中，该时间期限为至少4个月。在另一实施方案中，该时间期限为至少6个月。在另一实施方案中，该时间期限为至少6个月。在另一实施方案中，该时间期限为至少1年。在另一实施方案中，该时间期限为至少2年。在另一实施方案中，该时间期限为至少3年。在另一实施方案中，该时间期限为至少5年。在另一实施方案中，该时间期限为至少10年。

在另一实施方案中，该时间期限为1周。在另一实施方案中，该术语是指给药2周。在另一实施方案中，该时间期限为10天。在另一实施方案中，该时间期限为3周。在另一实施方案中，该时间期限为4周。在另一实施方案中，该时间期限为5周。在另一实施方案中，该时间期限为6周。在另一实施方案中，该时间期限为2个月。在另一实施方案中，该时间期限为3个月。在另一实施方案中，该时间期限为4个月。在另一实施方案中，该时间期限为6个月。在另一实施方案中，该时间期限为6个月。在另一实施方案中，该时间期限为1年。在另一实施方案中，该时间期限为2年。在另一实施方案中，该时间期限为3年。在另一实施方案中，该时间期限为5年。在另一实施方案中，该时间期限为10年。

在另一实施方案中，本发明组合物的多不饱和脂肪酸成分的给药持续上述时间期限之一。在另一实施方案中，本发明组合物的ω-3成分的给药持续上述时间期限之一。在另一实施方案中，本发明组合物的ω-6成分的给药持续上述时间期限之一。在另一实施方案中，本发明组合物的尿苷成分的给药持续上述时间期限之一。在另一实施方案中，本发明组合物的胆碱或胆碱盐成分的给药持续上述时间期限之一。

每种时间期限代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，“接触”是指将本发明的组合物直接向所述个体给药。在另一实施方案中，“接触”是指将本发明的组合物间接地向所述个体给药。因此，在另一实施方案中，本发明的方法包括这样的方法，其中所述个体与化合物或组合物接触，所述化合物或组合物在脑脊液、血流等中被代谢为ω-3或ω-6脂肪酸，之后所述ω-3或ω-6脂肪酸通过扩散或本领域已知的化合物在体内循环的任何其他主动转运过程或被动转运过程与所述脑细胞接触。在另一实施方案中，所述化合物由靶细胞代谢为ω-3或ω-6脂肪酸。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明的方法和组合物中使用ω-3或ω-6脂肪酸的衍生物。在另一实施方案中，所述衍生物是ω-6脂肪酸衍生物γ-亚麻酸。在另一实施方案中，所述衍生物是本领域已知的ω-3或ω-6脂肪酸的任何其他衍生物。每种衍生物代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明提供增加个体的神经细胞的神经突分支的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体提高所述神经细胞对磷脂的合成，从而增加其神经突分支。在另一实施方案中，本发明提供增加个体的神经细胞的神经突分支的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而增加神经细胞的神经突分支。

在另一实施方案中，本发明提供增加个体的神经细胞的神经突分支的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而增加其神经突分支。在另一实施方案中，本发明提供增加个体的神经细胞的神经突分支的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而增加个体的神经细胞的神经突分支。

在另一实施方案中，本发明提供增加个体的神经细胞的神经突向外生长的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-3脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而增加其神经突向外生长。在另一实施方案中，本发明提供增加个体的神经细胞的神经突向外生长的方法，其包括向所述个体给药包含(a)尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱；和(b)ω-6脂肪酸或其代谢前体的组合物，其中所述组合物增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而增加个体的神经细胞的神经突向外生长。

在另一实施方案中，本发明提供增加个体的神经细胞的神经突向外生长的方法，其包括向所述个体给药ω-3脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而增加其神经突向外生长。在另一实施方案中，本发明提供增加个体的神经细胞的神经突向外生长的方法，其包括向所述个体给药ω-6脂肪酸或其代谢前体，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而增加个体的神经细胞的神经突向外生长。

在另一实施方案中，本发明提供一种试剂盒，其包含在实施本发明的方法中使用的化合物或组合物。

在另一实施方案中，“药物组合物”是指食物增补剂。在另一实施方案中，该术语是指营养增补剂。在另一实施方案中，该术语是指已富含ω-3脂肪酸的任何类别的食品。在另一实施方案中，该术语是指已富含ω-6脂肪酸的食品。在另一实施方案中，该术语是指已富含尿苷的食品。在另一实施方案中，该术语是指已富含胆碱的食品。在另一实施方案中，该术语是指已富含胆碱盐的食品。

在另一实施方案中，“食品”是指固体食物。在另一实施方案中，该术语是指饮料。在另一实施方案中，该术语是指粉末饮品混合物。在另一实施方案中，该术语是指以食品为基础的制剂、功能性食品、食物增补剂或营养食品。

在另一实施方案中，食品可以是若干形式，包括：液体、悬浮液、粉末、半固体和固体。半固体意在包括软冻(custards)、甜点布丁、高脂稀奶油、奶油冻、冰糕、酸奶酪和加糖明胶(sweetened gelatin)。不限于具体的实施方案，固体形式可制备为与能量棒相似的棒状、片状、小甜饼、饼干、面团(pasta)或膨化物质如爆米花或米饼样食物。一些实施方案要求个体将小吃食品溶解、悬浮或重新水合。

每种类型的药物组合物代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本发明涉及ω-3或ω-6脂肪酸和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的组合的用途。因此，在另一实施方案中，本发明的方法包括给药多不饱和脂肪酸的类似物。在另一实施方案中，本发明的方法包括给药多不饱和脂肪酸的衍生物。在另一实施方案中，本发明的方法包括给药多不饱和脂肪酸的异构体。在另一实施方案中，本发明的方法包括给药多不饱和脂肪酸的代谢物。在另一实施方案中，本发明的方法包括给药多不饱和脂肪酸的药学可接受的盐。在另一实施方案中，本发明的方法包括给药多不饱和脂肪酸的药品。在另一实施方案中，本发明的方法包括给药多不饱和脂肪酸的水合物。在另一实施方案中，本发明的方法包括给药多不饱和脂肪酸的N-氧化物。在另一实施方案中，本发明的方法包括给药多不饱和脂肪酸的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物的任意组合。

在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，多不饱和脂肪酸作为甘油三酯给药。

在另一实施方案中，术语“异构体”包括，但在另一实施方案中，不限于旋光异构体及其类似物、结构异构体及其类似物、构象异构体及其类似物等。

在另一实施方案中，本发明还包括多不饱和脂肪酸衍生物。术语“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本发明还包括多不饱和脂肪酸化合物的水合物。术语“水合物“包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。

本发明还包括多不饱和脂肪酸化合物的代谢物。术语“代谢物”是指通过代谢或代谢过程从另一物质生成的任何物质。

本发明还包括多不饱和脂肪酸化合物的药品。术语“药品”是指适合于药学用途的组合物(药物组合物)，如本文定义的。

此外，本发明包括本文定义的多不饱和脂肪酸化合物的纯(Z)-和(E)-异构体及其混合物，以及纯(RR，SS)-和(RS，SR)-对映体对及其混合物。

药物组合物与给药方法

在另一实施方案中，含有多不饱和脂肪酸和/或尿苷的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法例如胃肠外、癌瘤旁、经粘膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内、阴道内或肿瘤内向个体给药。

在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，所述药物组合物口服给药，因此配制为适合于口服给药的形式，即：固体或液体制剂。合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、弹丸剂等。合适的液体口服制剂包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、油剂等。在本发明的另一实施方案中，活性成分被配制在胶囊中。根据该实施方案，本发明的组合物除了活性化合物之外还包含惰性载体或稀释剂、硬明胶胶囊。

在另一实施方案中，所述药物组合物经静脉内、动脉内、肌内注射液体制剂来给药。合适的液体制剂包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、油剂等。在另一实施方案中，所述药物组合物静脉内给药，因此配制为适合于静脉内给药的形式。在另一实施方案中，所述药物组合物动脉内给药，因此配制为适合于动脉内给药的形式。在另一实施方案中，所述药物组合物肌内给药，因此配制为适合于肌内给药的形式。

在另一实施方案中，所述药物组合物局部地向身体表面给药，因此配制为适于局部给药的形式。在另一实施方案中，合适的局部制剂包括凝胶剂、软膏剂、乳剂、洗剂、滴剂等。

在另一实施方案中，所述药物组合物作为栓剂给药，例如：直肠栓剂或尿道栓剂。在另一实施方案中，所述药物组合物通过小丸(pellet)的皮下植入进行给药。在另一实施方案中，所述小丸提供多不饱和脂肪酸和/或尿苷在一段时间内的控释。

在另一实施方案中，所述活性化合物在囊泡例如脂质体中递送。

在其他实施方案中，本发明的方法中使用的载体或稀释剂包括但不限于：树胶、淀粉(如：玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(如：乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素材料(如：微晶纤维素)、丙烯酸酯(如：聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或其混合物。

在其他实施方案中，液体制剂的药学可接受的载体是水溶液或非水溶液、悬浮液、乳液或油。非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇和可注射有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。油的实例为动物油、植物油或合成来源的油，例如：花生油、大豆油、橄榄油、葵花子油、鱼肝油、其他海生生物油或来自奶或蛋类的脂质。

在另一实施方案中，胃肠外载体(用于皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)包括氯化钠溶液、林格葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格溶液和不挥发油。静脉内载体包括液体和营养补充剂、电解质补充剂如基于林格葡萄糖的补充剂等。实例为无菌液体如水和油，加入或不加入表面活性剂及其他药学可接受的辅剂。一般而言，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关糖溶液以及多元醇如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液剂而言。油的实例为动物油、植物油或合成来源的油，例如：花生油、大豆油、橄榄油、葵花子油、鱼肝油、其他海生生物油或来自奶或蛋的脂质。

在其他实施方案中，所述组合物还包含粘合剂(如：阿拉伯树胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜耳胶、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮)、崩解剂(如：玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜耳胶、淀粉羟乙酸钠)、各种pH和离子强度的缓冲剂(如：Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、防止表面吸附的添加剂如白蛋白或明胶、洗涤剂(如：吐温20、吐温80、聚氧丙烯F68(Pluronic F68)、胆汁酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(如：十二烷基硫酸钠)、渗透促进剂、助溶剂(如：甘油、聚乙烯甘油)、抗氧化剂(如：抗坏血酸、偏亚硫酸钠、丁羟茴醚)、稳定剂(如：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(如：卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜耳胶)、甜味剂(如：阿司帕坦、柠檬酸)、防腐剂(如：硫柳汞、苄醇、尼泊金类)、润滑剂(如：硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(如：胶体二氧化硅)、增塑剂(如：酞酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(如：卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包衣剂(如：泊洛沙姆或泊洛沙胺)、包衣剂和成膜剂(如：乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或辅剂。上述赋形剂中的每种均代表本发明的一个独立的实施方案。

在另一实施方案中，本文提供的药物组合物是控释组合物，即：其中多不饱和脂肪酸和/或尿苷在给药后的一段时间释放的组合物。控释组合物或持续释放的组合物包括在亲脂性储库(如：脂肪酸、蜡、油)中的制剂。在另一实施方案中，所述组合物是速释组合物，即：其中全部多不饱和脂肪酸和/或尿苷在给药后立即释放的组合物。

在另一实施方案中，所述药物组合物在控释系统中递送。例如：可使用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他给药方式给药该试剂。在一个实施方案中，可使用泵(参见Langer，上述；Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989)。在另一实施方案中，可使用高分子材料；例如在微球或植入物中使用。在又一实施方案中，将控释系统置于治疗靶如脑的附近，这样只需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，上述，vol.2，pp.115-138(1984)；和Langer R，Science 249：1527-1533(1990)。

在另一实施方案中，所述组合物还包括将活性物质掺入高分子化合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的粉粒制剂之中或之上，或者掺入至脂质体、微乳、微胶粒、单层或多层囊泡、红细胞影或球形体之上。)这样的组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。

本发明还包括用聚合物(如：泊洛沙姆或泊洛沙胺)包衣的颗粒组合物以及与针对组织特异性受体、配体或抗原的抗体偶联的化合物或与组织特异性受体的配体偶联的化合物。

本发明还包括通过水溶性聚合物例如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸的共价连接修饰的化合物。已知与相应的未修饰的化合物相比，修饰的化合物在静脉内注射后在血液中的半衰期显著更长(Abuchowski等人，1981；Newmark等人，1982和Katre等人，1987)。这样的修饰还可提高化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集、增强化合物的理化稳定性并大大降低化合物的免疫原性和反应性。因此，通过比未修饰化合物更少剂量或更低频率地给药这样的聚合物-化合物加合物可能获得期望的体内生物学活性。

通过混合、制粒或压片方法制备包含活性组分的药物组合物的制剂在本领域是熟知的。所述活性治疗成分通常与药学可接受且与所述活性成分相容的赋形剂混合。对于口服给药，将多不饱和脂肪酸和/或尿苷或其生理学耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等与用于该目的的常规添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化为适当的给药形式如片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂、水溶液剂、醇溶液剂或油溶液剂。对于胃肠外给药，将多不饱和脂肪酸和/或尿苷或其生理学耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等转化为溶液剂、混悬剂或乳剂，如果需要，则与对于该目的常规和合适的物质如助溶剂或其他物质一起转化。

在另一实施方案中，活性组分作为中性的药学可接受的盐形式被配制成所述组合物。药学可接受的盐包括与无机酸如盐酸或磷酸或者有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的酸加成盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成)。从游离羧基形成的盐还可以来自无机碱例如钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物以及有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。

上述添加剂、赋形剂、制剂和给药方法中的每种均代表本发明的一个独立的实施方案。

实验详述

实施例1

用ω-3脂肪酸处理PC-12细胞提高磷脂合成

材料与实验方法

试剂

从Perkin-Elmer(Boston，MA)获得¹⁴C标记的氯化胆碱。从Biomol(Plymouth Meeting，PA)获得DHA、油酸或棕榈酸。从AmershamBiosciences Corp(Piscataway，NJ)获得¹⁴C-胆碱。

细胞培养物

将PC-12细胞保持在达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)+10％胎牛血清(FBS)中。为进行实验，将细胞生长于一式五份胶原铺板的35毫米(mm)培养皿中。将细胞在含有28μM胆碱+/-5微摩尔(μM)DHA、油酸或棕榈酸的不含血清的DMEM中培养18小时(hr)。然后在含有10微摩尔(μM)胆碱的不含血清的DMEM中用0.5微居里(μCi)/ml的¹⁴C-胆碱标记2.5小时。

标记磷脂的定量

用组织匀浆器(Polytron PT 10-35，Kinematica AG，Switzerland)将细胞在100体积的冰冷的去离子水中匀浆；然后将1ml的等份与3ml氯仿+甲醇混合物(2:1体积/体积)混合，剧烈涡旋30秒。在冰上冷却1小时后，将混合物先后与3ml氯仿+甲醇混合物(2:1体积/体积)和1ml冰冷的去离子水混合。将混合物剧烈涡旋，然后置于冷室内过夜(18小时)。通过离心(10分钟，4℃；1000g)分离混合物的有机相(下层)和水相(上层)。将一等份(2ml)的上层相用于测定CDP-胆碱(见下文)，并将0.1-0.4ml下层相等份真空干燥，用于磷脂分析。通过测量磷来测定残留的0.1ml下层相等份中的总磷脂含量。将残余的0.4ml下层相等份在40μl甲醇中复制，使用二氧化硅G板(Adsorbosil 

，Alltech)进行薄层色谱法，流动相为由氯仿/乙醇/三乙胺/水(30:34:30:8)组成的系统。用0.1％的二苯基己三烯在石油醚中的溶液向板上喷雾后，用磷脂标准品鉴别紫外灯下相应的带。将各个磷脂类别(PC、PE、SM、PS和PI)的带从板上刮下，萃取入1ml甲醇中；真空干燥并用于测定磷含量。通过与和每次测定一起进行的使用KH₂PO₄的标准曲线比较测定总磷量。向每个样品中加入0.5ml 4.5％ HClO₄/27％ H₂SO₄并将每个试管在180℃加热3小时。冷却至室温后，加入5ml显色试剂(分别为含有2.5mg/ml钼酸铵、8.2mg/ml乙酸钠和100mg/ml抗坏血酸的10:1的稀释溶液)，将试管在37℃下培养2小时。用分光光度计测量820nm的吸收度。将磷含量乘以25得到磷脂质量。

统计学分析

数据经单因素方差分析(方差分析)，接着斯氏t检验来进行分析。

结果

为评价ω-3脂肪酸对磷脂合成的影响，在DHA存在或不存在下预培养18小时后，将PC-12细胞与¹⁴C标记的胆碱培养。接着测量磷脂中标记的掺入。不属于ω-3脂肪酸的油酸和棕榈酸用作阴性对照。通过与DHA预培养，磷脂酰胆碱(PC)的合成显著性地提高，但油酸或棕榈酸没有该作用，如PC中标记的掺入增加所证明的(图1)。因此，用ω-3脂肪酸处理提高细胞磷脂合成。

实施例2

ω-3脂肪酸以剂量依赖性方式提高多种磷脂的合成

为进一步表征ω-3脂肪酸对磷脂合成的刺激作用，用不同剂量的DHA预处理PC-12细胞，并使其暴露于标记的胆碱，如实施例1所述，然后测量磷脂中¹⁴C标记的掺入。用DHA预处理提高了磷脂的合成(图2)。合成的增加是剂量依赖性的。因此，ω-3脂肪酸以剂量依赖性方式刺激磷脂合成。

实施例3

用ω-6脂肪酸处理SHSY-5Y细胞提高磷脂合成

材料与实验方法

细胞培养物

SHSY-5Y细胞在35mm培养皿中在DMEM+10％FBS中生长至接近铺满。将细胞在含有30μM胆碱+/-10μM DHA、花生四烯酸或棕榈酸的不含血清的DMEM+1％FBS中培养18小时。然后将细胞标记，如实施例1所述定量标记磷脂。

DHA-BSA复合物的制备

将DHA溶于乙醇中至浓度为100微摩尔，在-80℃以10微升的等份冷冻。对于每个实验，将一等份在乙醇中稀释至10微摩尔，将期望体积的在培养基中的最终溶液与等体积的BSA溶液(1gm/ml)混合。

结果

接下来研究ω-6脂肪酸对人类神经母细胞瘤细胞系——SHSY-5Y细胞中磷脂合成的影响。在该例中，花生四烯酸(一种ω-6脂肪酸)提高磷脂合成，但DHA或棕榈酸没有这一作用(图3A)。

实施例4

ω-6脂肪酸以剂量依赖性方式提高多种磷脂的合成

进一步表征了花生四烯酸对SHSY-5Y细胞中磷脂合成的影响，如实施例2中描述的ω-3脂肪酸和PC-12细胞那样。花生四烯酸在一系列剂量下以剂量依赖性方式提高总磷脂、PC和磷脂酰乙醇胺的合成，如对于DHA所见的(图3B)。因此，ω-6脂肪酸以剂量依赖性方式刺激多种磷脂的合成。

实施例5

给药多不饱和脂肪酸提高脑磷脂水平，且加入尿苷导致进一步协同提高

材料与实验方法

饮食

对照标准饮食(表4)由Teklad Global 16％蛋白质啮齿动物饮食(Harlan Teklad，Madison，WI)组成，其含有0.1％的氯化胆碱(CC)，对应的日剂量为50mg/kg/日。UMP以0.5％UMP·2Na⁺重量/重量的形式提供，加至对照饮食中，也由Harlan Teklad制备，对应于240mg/kg/日UMP。DHA的给药量为300mg/kg/日，为200微升(mcL)/日的5％阿拉伯树胶溶液，而不接受DHA的组只接受载体(5％阿拉伯树胶)。DHA由Nu-Chek Prep(Elysian，MN)提供，UMP由Numico(Wagenigen，NL)提供。在实验期间任何组都没有表现出显著的体重变化。

表4.对照标准饮食

脑的收集

用氯胺酮和甲苯噻嗪(80和10mg/kg体重，腹膜内)将沙鼠麻醉，将其头部浸入液氮中2分钟，然后断头来处死。用咬骨钳立即迅速(30秒)地取出脑并储存于-80℃。

脑磷脂的测量

将冷冻的脑半球称重，用组织匀浆器(Polytron PT10-35，KinematicaAG，Switzerland)在100体积的冰冷的去离子水中匀浆，然后如实施例1所述进行分析。

DNA和蛋白质测定法

测量全脑匀浆样品中的蛋白质以便使用二辛可宁酸试剂(PerkinElmer，Norwalk，CT，USA)。DNA的测量通过测量样品在荧光计中在二苯并咪唑存在下在460nm处的发射来进行，二苯并咪唑是一种称为Hoechst H 33258的荧光染料(American Hoechst Corporation)，其具有356nm的最大激发波长，且与DNA结合时最大发射波长为458nm。

结果

将体重为80-100g的沙鼠分为4组，每组8只，给药表1中描述的增补剂：

表1.处理组

 

组	增补剂	量/方法
			1	对照饮食+载体(5％阿拉伯树胶)
2	UMP钠+载体(5％阿拉伯树胶)	Na-UMP鼠粮的0.5％
			3	DHA	管饲法每日300mg/kg
4	DHA+UMP钠	同上

4周后，处死动物，测定1个除去小脑和脑干的脑半球的总磷脂和PC、磷脂酰乙醇胺(PE)、鞘磷脂(SM)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰丝氨酸(PS)的含量。ω-3脂肪酸(DHA)使总磷脂水平提高至显著性地高于对照组的水平(图4与表2和3)。DHA与UMP的组合导致协同性的进一步提高(26％)(即：高于DHA组(12％)与UMP组(5％)中观察到的升高的和)。对于各个磷脂观察到了相似的结果(表2和表3)。不论是否将磷脂的值标准化至蛋白质的量(图4A和表2)或至DNA的量(图4B和表3)，都观察到了统计上的显著性。

表2：DHA、UMP或两种处理对脑磷脂水平的影响，磷脂水平被标准化至蛋白质水平。数据表达为平均值+/-均值标准误差(SEM)。统计学分析使用双因素方差分析和Tukey检验。“*”表示与对照相比P<0.05；“**”-P<0.01；“***”-P<0.001。

 

处理/脂质	总PL	PC	PE	SM	PS	PI
							对照	351±8	152±6	64±4	45±2	33±3	21±2
UMP	367±22	171±8*	84±8*	52±5	35±3	31±2**
							DHA	392±20	185±12*	78±5*	56±3*	39±3	32±2**
UMP+DHA	442±24***	220±12***	113±6***	73±4***	46±6***	36±6***

表3：DHA、UMP或两种处理对脑磷脂水平的影响，磷脂水平被标准化至DNA水平。统计学分析/数据表达如表2。

 

处理/脂质	总PL	PC	PE	SM	PS	PI
							对照	885±45	332±12	176±13	112±5	79±8	54±5
UMP	878±18	368±10*	195±9	111±4	86±7	78±6**
							DHA	909±77	366±13*	196±18	126±8	98±7	84±13**
UMP+DHA	1058±25***	462±26***	261±30***	169±11***	110±5***	85±10***

这些结果证实了以上实施例的结果，表明ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸均提高脑磷脂合成和脑磷脂水平，既提高总磷脂水平也提高单独的磷脂的水平。这些结果进一步表明，多不饱和脂肪酸与尿苷的组合导致进一步的协同提高。此外，这些结果表明，多不饱和脂肪酸对磷脂合成的刺激是一般现象，不限于特定的磷脂或实验模型。

构成脑中大量细胞膜的四种结构磷脂(这四种磷脂：PC、PE、PS和鞘磷脂)提高的比例近似相等，这四种化合物每种都提高约20％。因此，保持了膜中四种结构磷脂的比例。相应地，膜质量提高而没有破坏正常的膜结构和功能。这些结果确证了从前述实施例得到的数据，为本发明的组合物改善和增强脑功能提供了进一步的证据。

实施例6

向沙鼠给药ω-3脂肪酸降低脑CDP-胆碱水平而提高脑磷脂水平

材料与实验方法

CDP-胆碱测定法

将等份(2ml)的上层(水)相真空干燥，复制并注入HPLC中。干燥的样品在100-200μl水中复制并通过HPLC在阴离子交换柱(AlltechHypersil APS-2，5mm，250 X 4.6mm)上分析。CDP-胆碱用线性梯度的缓冲液A(H₃PO₄，1.75mM，pH2.9)和B(NaH₂PO₂，500mM，pH4.5)洗脱，所述线性梯度为在30分钟内从0至100％B。使用该系统，CDP-胆碱与在等梯度系统中40分钟的时间内相近地共洗脱的物质如UMP分开。CDP-胆碱的保留时间为9.5分钟。在每次实验结束后和每隔几天用缓冲液B冲洗柱子以除去保留的核苷酸。每个核苷酸峰用紫外吸收在280nm处检测，通过与真实标准品的位置比较以及通过向样品中加入核苷酸标准品来鉴定。

结果

为测定给药多不饱和脂肪酸对CDP-胆碱水平的影响，测量前述实施例中动物中的脑CDP-胆碱水平。给药DHA和/或UMP降低了CDP-胆碱水平(图5A)和CDP-乙醇胺水平(图5B)。DHA使CDP-胆碱水平降低26％(与只接受对照饮食和DHA的载体的组相比)，在UMP-处理的沙鼠中降低21％(与只接受含有UMP的饮食和DHA的载体的组相比)(都是P<0.05)。双因素方差分析发现DHA具有显著性影响[F(1，28)＝31.7；P<0.001]。

在另一项研究中，向标准饮食中加入UMP而没同时用DHA处理显著性地提高脑中PC、PE和PI水平，分别提高13％、29％和48％(表5A)。给药DHA而没有UMP也显著性地提高这些磷脂在脑中的水平(分别提高22％、20％和52％)以及鞘磷脂水平(提高24％)。UMP+DHA使全部磷脂均提高，该提高大于UMP或DHA单独所致提高的和。

然后，研究了这些提高的时程。处理1周后，UMP没有产生显著性的影响，而UMP+DHA使脑PC(21％)和PS(38％)有轻微但显著性的提高。用UMP+DHA处理3周引起所有5种磷脂的显著性提高(21-48％)，单独的UMP引起较小但仍是显著性的提高(表5B)。

表5：UMP和/或多不饱和脂肪酸对脑磷脂水平的影响

因此，在这些条件下，给药多不饱和脂肪酸对脑磷脂的影响可归因于CDP-胆碱向PC以及相关磷脂的转化增加。

实施例7

向沙鼠给药ω-3脂肪酸和/或尿苷提高突触蛋白水平

材料与实验方法

突触蛋白水平测定法

突触蛋白用槽印迹法和蛋白质印迹法测定。对于蛋白质印迹法，将脑匀浆物的等份与2X KFL加样缓冲液混合，煮沸5分钟，然后进行凝胶电泳。加样等量的蛋白质并用SDS-PAGE(4-20％；Bio-Rad，Hercules，CA，USA)分离。然后将蛋白质转移至PVDF膜上(Immobilon-P，Millipore，Billerica，MA，USA)。用4％脱脂奶粉(Varnation，Glendale，CA，USA)在Tris缓冲盐水-吐温(TBST)中将剩余的结合位点封闭30分钟。2X KFL加样缓冲液如下制备：混合3.76ml 1M TRIS，pH6.8；6ml 20％十二烷基硫酸钠；6ml甘油；1.5ml巯基乙醇；2ml 1％溴酚蓝和10.74ml水。

对于槽印迹法，将两套来自在去离子水中的脑匀浆物的等份(18-21μl；含20μg蛋白质)使用槽印迹微过滤装置[Minifold(R)II Slot BlotSystem(SCR 072/0)；Schleicher & Schuell，Inc.，Keene，NH，USA]通过真空过滤直接印迹于聚偏氟乙烯膜(Immobilon-P，Millipore，Billerica，MA，USA)上。剩余的结合位点用4％脱脂奶粉(Varnation，Glendale，CA，USA)在TBST中封闭30分钟。然后将膜(来自槽印迹法和蛋白质印迹法)在TBST缓冲液中清洗5次，浸入含有重要抗体(小鼠抗-NF-70、兔抗-NF-M、小鼠抗-PSD-95和小鼠抗突触融合蛋白-1)的TBST溶液中。培养过夜并用TBST缓冲液清洗5次后，将印迹与适当的连接过氧化物酶的二级抗体培养1小时。然后将印迹在TBST缓冲液中清洗5次，使用ECL系统(Amersham Biosciences，Piscataway，NJ，USA)和Kodak X-AR底片检测并显影蛋白质-抗体复合物。使用装有幻灯片适配器的SupervistaS-12扫描仪(UMAX Technologies，Freemont，CA，USA)将胶片数字化。通过光密度法使用Public Domain NIH Image程序比较免疫反应性带。吸光度曲线下面积被标准化为在相同印迹中对照组产生的吸光度的百分比。蛋白质水平表达为对照动物中的这些的百分比。

结果

测量接受实施例5中所述量的UMP和DHA的动物中4种突触蛋白的脑水平。处理3或4周后，神经突神经原纤维蛋白NF-70和NF-M分别升高了43％(P<0.01)或102％(P<0.001)和19％(P<0.05)或48％(P<0.01)(图6)。突触后密度蛋白PSD-95和囊泡蛋白突触融合蛋白-1的水平在3周后升高了38％和41％(都是P<0.001)，在1周后升高了35％(P<0.01)或25％(P<0.05)(图7)。

这些结果进一步证明，给药多不饱和脂肪酸和尿苷提高突触膜的量。这些提高与磷脂水平中观察到的那些相似，表明脑中突触水平升高。

实施例8

DHA、EPA和AA提高脑磷脂水平

材料与实验方法

向成年沙鼠给药对照标准饮食(表4)，含有或不含有0.5％UMP和/或300mg/kg/日DHA、EPA或AA。不接受DHA的组只给药载体(5％阿拉伯树胶)。

结果

将给药UMP和/或多不饱和脂肪酸3周的沙鼠处死，测量各种脑磷脂的水平。如表6所示，DHA、EPA和AA都提高了磷脂水平。

表6：给药多不饱和脂肪酸和/或尿苷后的脑磷脂水平

 

处理	总PL	PC	PE	SM	PS	PI
							对照+载体	333±9	113±6	63±4	19±1	25±2	15±1
UMP+载体	332±5	131±2	70±1	22±1	29±1	16±1
							对照+DHA	344±16	133±6	77±2	24±2	34±3	18±2
对照+EPA	347±19	125±8	76±4	26±3	31±1	22±2
							UMP+DHA	374±17	147±6	88±3	28±3	39±2	22±2
UMP+EPA	407±22	148±3	91±4	30±1	41±2	26±2
							UMP+AA	389±28	127±8	88±10	25±2	31±3	22±2

实施例9

ω-3脂肪酸和尿苷提高成年和发育中的沙鼠和大鼠脑中的树突棘的数目

在两周内，每日给予正常成年沙鼠对照饮食或补充有UMP(240mg尿苷/kg)和DHA(管饲法，300mg/kg)的饮食。处理结束后，将动物断头处死，用羰花青膜示踪剂DiI(C18)3(＂DiI，＂Molecular Probes，Eugene，OR)将固定的海马切片染色。从双光子缩微胶片上获得海马神经元的影像。在接受DHA+UMP的动物中，海马CA1锥体神经元中树突棘密度(每单位长度的树突中棘的数目)显著性地提高(提高27％，与对照相比p＝.001；(图8)。

在另一项研究中，使妊娠的大鼠在分娩前自由消耗10天、哺乳时自由消耗20天的含有胆碱的对照饮食或补充有UMP形式的尿苷的该饮食，每组的一半每日还通过管饲法接受DHA或其稀释物。然后处死幼鼠，检查脑切片以测定海马树突棘的数目。单独的UMP和单独的DHA都提高了树突棘数目的水平，而两者的组合导致进一步提高(表7)。

表7：给药UMP和DHA后发育中的动物中树突棘数目的提高

 

处理	棘的数目	比对照增加(％)
			对照	53	-
UMP	68	28％
			DHA	70	32％
UMP+DHA	75	42％

实施例10

DHA和UMP改善学习

材料与实验方法

沙鼠可自由获得食物和水直至实验测试当天，在那天，首先对其禁食17小时过夜，然后从11AM至6PM提供食物。沙鼠从3月龄，行为训练前的4周开始食用补充有UMP的鼠粮和/或300mg/kg DHA(每组n＝8)，直至训练结束。首先每天对动物进行操作，持续4天，以使它们习惯常规接触。然后使它们再在4天内熟悉迷宫，这通过将食物粒置于迷宫臂各处并允许3分钟寻找来进行。沙鼠接受1次试验/日，每次试验之间将所有表面用10％乙醇消毒。训练包括对于所有的试验，将食物粒置于相同的两只迷宫臂远端。将沙鼠置于迷宫中心，允许2分钟找到食物粒。当沙鼠再次进入装有食物粒且先前在试验中已经到过的迷宫臂中时，发生工作记忆错误。当沙鼠进入前次试验中未装有食物粒的迷宫臂时，发生参考记忆错误。记录找到的食物粒的百分比。

结果

为测定尿苷和/或DHA对学习的影响，向动物给药含有尿苷和/或DHA的饮食的动物并对其进行记忆测试。DHA和UMP提高了能够完成任务的动物的百分比(图9)。

实施例11

ω-3脂肪酸提高短期培养物中的神经元中的脂质合成

材料与实验方法

将大鼠海马细胞在Neutrobasal plus B27培养基中培养3周，至达到完全成熟。实验当天，将细胞与DMEM+胆碱培养，加入或不加入DHA。加入¹⁴C-胆碱，将细胞再培养2小时，如实施例1所述提取和测量新形成的¹⁴C标记的PC。

结果

为测定DHA对短期培养物中的神经元中磷脂的影响，神经元用DHA+胆碱预处理。与只给药胆碱的细胞(“对照”)相比，DHA使磷脂的合成提高了2倍多(图10；P＝0.04)。这些结果证实了DHA提高脑细胞和神经细胞中的磷脂水平。

Claims (48)

1.一种提高患有年龄相关的记忆障碍的个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量的方法，其包括将所述神经细胞或脑细胞与ω-3脂肪酸或其代谢前体接触，从而提高患有年龄相关的记忆障碍的个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量。

2.权利要求1的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或鞘磷脂。

3.权利要求1的方法，其中所述ω-3脂肪酸是二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、α-亚麻酸或其代谢前体。

4.权利要求1的方法，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体通过提高所述神经细胞或脑细胞中所述磷脂的合成来提高磷脂的所述水平。

5.权利要求1的方法，其还包括将所述神经细胞或脑细胞与尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱接触。

6.权利要求1的方法，其还包括将所述神经细胞或脑细胞与胆碱、其代谢前体或胆碱盐接触。

7.一种提高患有年龄相关的记忆障碍的个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量的方法，其包括将所述神经细胞与ω-6脂肪酸或其代谢前体接触，从而提高患有年龄相关的记忆障碍的个体的神经细胞或脑细胞的突触膜的量。

8.权利要求7的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或鞘磷脂。

9.权利要求7的方法，其中所述ω-6脂肪酸是花生四烯酸、亚油酸或其代谢前体。

10.权利要求7的方法，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体通过增加所述神经细胞或脑细胞中所述磷脂的合成来增加磷脂的所述水平。

11.权利要求7的方法，其还包括将所述神经细胞或脑细胞与尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱接触。

12.权利要求7的方法，其还包括将所述神经细胞或脑细胞与胆碱、其代谢前体或胆碱盐接触。

13.一种治疗患有阿尔茨海默病、记忆损伤或记忆丧失的个体的方法，其包括将所述个体与包含ω-3脂肪酸或其代谢前体的药物组合物接触，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而治疗患有阿尔茨海默病、记忆损伤或记忆丧失的个体。

14.权利要求13的方法，其中所述阿尔茨海默病处于早期或轻度阶段。

15.权利要求13的方法，其中所述阿尔茨海默病处于中期或重度阶段。

16.权利要求13的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或鞘磷脂。

17.权利要求13的方法，其中所述ω-3脂肪酸是二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、α-亚麻酸或其代谢前体。

18.权利要求13的方法，其还包括将所述个体与含有尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱的药物组合物接触。

19.权利要求13的方法，其还包括使所述个体与包含胆碱、其代谢前体或胆碱盐的药物组合物接触。

20.权利要求13的方法，其中所述记忆损伤是与年龄相关的或者继发于脑血管疾病、抑郁症或失眠。

21.一种治疗患有阿尔茨海默病、记忆损伤或记忆丧失的个体的方法，其包括将所述个体与包含ω-6脂肪酸或其代谢前体的药物组合物接触，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而治疗患有阿尔茨海默病、记忆损伤或记忆丧失的个体。

22.权利要求21的方法，其中所述阿尔茨海默病处于早期或轻度阶段。

23.权利要求21的方法，其中所述阿尔茨海默病处于中期或重度阶段。

24.权利要求21的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或鞘磷脂。

25.权利要求21的方法，其中所述ω-6脂肪酸是花生四烯酸、亚油酸或其代谢前体。

26.权利要求13的方法，其还包括将所述个体与含有尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱的药物组合物接触。

27.权利要求21的方法，其还包括将所述个体与包含胆碱、其代谢前体或胆碱盐的药物组合物接触。

28.权利要求21的方法，其中所述记忆损伤是与年龄相关的或者继发于脑血管疾病、抑郁症、心血管原因或失眠。

29.一种治疗患有选自皮克氏病、路易体病、亨廷顿病和最小认知损伤(MCI)的记忆障碍的个体的方法，其包括将所述个体与包含ω-3脂肪酸或其代谢前体的药物组合物接触，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体增加所述神经细胞对磷脂的合成，治疗患有选自皮克氏病、路易体病、亨廷顿病和MCI的记忆障碍的个体。

30.权利要求29的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或鞘磷脂。

31.权利要求29的方法，其中所述ω-3脂肪酸是二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、α-亚麻酸或其代谢前体。

32.权利要求29的方法，其还包括将所述个体与含有尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱的药物组合物接触。

33.权利要求29的方法，其还包括将所述个体与包含胆碱、其代谢前体或胆碱盐的药物组合物接触。

34.一种治疗患有选自皮克氏病、路易体病、亨廷顿病和最小认知损伤(MCI)的记忆障碍的个体的方法，其包括将所述个体与包含ω-6脂肪酸或其代谢前体的药物组合物接触，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体增加所述神经细胞对磷脂的合成，从而治疗患有选自皮克氏病、路易体病、亨廷顿病和MCI的记忆障碍的个体。

35.权利要求34的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或鞘磷脂。

36.权利要求34的方法，其中所述ω-6脂肪酸是花生四烯酸、亚油酸或其代谢前体。

37.权利要求34的方法，其还包括将所述个体与含有尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱的药物组合物接触。

38.权利要求34的方法，其还包括将所述个体与包含胆碱、其代谢前体或胆碱盐的药物组合物接触。

39.一种增加患有年龄相关的记忆障碍的个体的脑中突触的尺寸或数目的方法，其包括将所述个体与包含ω-3脂肪酸或其代谢前体的药物组合物接触，从而增加患有年龄相关的记忆障碍的个体的脑中突触的尺寸或数目。

40.权利要求39的方法，其中所述ω-3脂肪酸是二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、α-亚麻酸或其代谢前体。

41.权利要求39的方法，其中所述ω-3脂肪酸或其代谢前体增加所述个体的脑细胞中磷脂的合成。

42.权利要求39的方法，其还包括将所述个体与含有尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱的药物组合物接触。

43.权利要求39的方法，其还包括将所述个体与包含胆碱、其代谢前体或胆碱盐的药物组合物接触。

44.一种增加患有年龄相关的记忆障碍的个体的脑中突触的尺寸或数目的方法，其包括将所述个体与包含ω-6脂肪酸或其代谢前体的药物组合物接触，从而增加患有年龄相关的记忆障碍的个体的脑中突触的尺寸或数目。

45.权利要求44的方法，其中所述ω-6脂肪酸是花生四烯酸、亚油酸或其代谢前体。

46.权利要求44的方法，其中所述ω-6脂肪酸或其代谢前体增加所述个体的脑细胞中磷脂的合成。

47.权利要求44的方法，其还包括将所述个体与含有尿苷、其酰基衍生物、尿苷磷酸或CDP-胆碱的药物组合物接触。

48.权利要求44的方法，其还包括将所述个体与包含胆碱、其代谢前体或胆碱盐的药物组合物接触。

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