CN109069446A - 支持记忆功能和/或认知功能的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗有效量的以下物质在制备用于治疗性改善对其需要的人类受试者的突触连接和/或治疗性支持对其需要的人类受试者的记忆和/或认知功能的产品中的用途：(a)(i)维生素C和/或硒和(ii)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或其酯中的至少一种；或(b)(i)维生素C和/或硒和(iii)尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种；或(c)(i)、(ii)和(iii)的结合；其中(a)、(b)或(c)任选地还包含维生素E。

Description

支持记忆功能和/或认知功能的方法
本发明属于医学营养领域，更具体地涉及用于支持记忆和/或认知功能、改善或保持突触连接和/或改善或保持对其需要的受试者的脑网络组织的组合物；所述组合物特别用于成人、优选老年人，用于治疗或预防或降低脑萎缩或脑皱缩的风险。
背景技术
大脑是可塑性器官。在出生前和出生后，大脑都经历快速变化，其中形成大脑连接。在整个生命过程中，大脑保持其可塑性，因此不断形成新的神经突和突触。存储记忆以响应经验的海马体是大脑不断适应和发展的典型。
另一方面，脑萎缩是大脑衰老的特征，也是许多影响大脑的疾病的常见特征，萎缩的模式和进展速度取决于所涉及的疾病。脑萎缩或大脑萎缩可以描述为神经元和它们之间联系的丢失，导致脑体积缩小。萎缩可为整体性的，这意味着整个脑部都萎缩了；或者它可为局灶性的，仅影响大脑的有限区域并导致该大脑控制区域的功能减少。显著脑萎缩的症状包括涉及多种认知功能的进行性认知和/或记忆障碍，也称为痴呆、癫痫发作和失语症，这是对语言的理解或产生或者这两方面的破坏。
随着年龄的增长，一定程度的脑萎缩自然发生；在大脑完成生长并在25岁左右达到其最大质量之后，它以每十年的寿命逐渐失去重量，尽管在60岁之前失重率相对较小，每年失去约0.5％至1％的脑容积。到75岁时，大脑平均比25岁时小15％。大脑中的某些区域可能比其他区域萎缩更多，例如与记忆有关的海马体。
对阿尔茨海默病患者营养状况改善的研究表明干预组的神经认知结果有所改善，但营养摄入增加是否可以预防或减缓健康受试者或患有脑萎缩的受试者和有患认知和/或记忆功能障碍风险的受试者的脑萎缩尚未得到充分研究。
需要进一步研究饮食和营养干预是否有助于改善和支持对其需要的受试者的记忆和/或认知功能。
发明内容
本发明人观察到，在给与人类受试者包含下述物质的结合物或产品时，受试者的大脑的功能性突触连接可以得到改善和/或保持，并且使用本发明的组合物可以使大脑网络组织得到保持或改善，特别是对其需要的受试者(特别是健康的老年人和脑萎缩的受试者)的记忆和/或认知功能可以得到支持：(a)(i)维生素C和/或硒和(ii)二十二碳六烯酸(22∶6；DHA)、二十碳五烯酸(20∶5；EPA)和二十二碳五烯酸(22∶5；DPA)或其酯中的至少一种；或(b)(i)维生素C和/或硒和(iii)尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种；或(c)(i)、(ii)和(iii)的结合，其中(a)、(b)或(c)任选地与维生素E结合。
因此，本发明涉及(i)和(ii)，或(i)和(iii)，或(i)、(ii)和(iii)的结合物，其治疗性地用于需要改善突触连接、预防/治疗或降低脑萎缩风险、改善记忆和/或认知功能(优选至少预防或治疗或降低脑萎缩)的受试者。优选治疗有效量的(i)和(ii)或(i)和(iii)或(i)、(ii)和(iii)为待给予所述人类受试者的组合物的一部分。本发明还涉及用于改善突触连接、预防脑萎缩和改善记忆和/或认知功能的(治疗)方法，所述方法包括给予所述人类受试者、优选健康受试者(治疗)有效量的(i)和(ii)，或(i)和(iii)，或(i)、(ii)和(iii)。此外，本发明涉及治疗量的(i)和(ii)，或(i)和(iii)，或(i)、(ii)和(iii)在制备治疗性地用于具有疑似或确认的脑萎缩的人类受试者和有患神经变性和神经变性疾病风险的受试者的组合物或药物(即产品)中的用途。
本发明还涉及用于支持健康成人(优选老年人)记忆功能和/或认知功能的非治疗方法。本发明特别适用于55岁以上、优选60岁以上的亚临床脑萎缩的老年人。
本发明人通过临床研究出乎意料地发现，给予含有下述物质的组合物，任选地与维生素E结合，在患有脑萎缩和微型精神状态检查得分(MMSE)为20或更高(即20-30)的患者中显示出记忆和认知功能的显著改善：(i)维生素C和/或硒以及尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种；(ii)二十二碳六烯酸(22∶6；DHA)、二十碳五烯酸(20∶5；EPA)和二十二碳五烯酸(22∶5；DPA)或其酯中的至少一种；和(iii)尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种。在用本发明的组合物治疗的受试者中测得海马体体积损失减少。顺应性和耐受性非常高，副作用相对较低。临床研究的结果总结在实施例部分。此外，健康大鼠的体内实验表明，给予本发明的组合物导致突触发生增加。
附图说明
图1A示出了随机分配至对照治疗组或用本发明的组合物的营养补充组的一组患有脑萎缩的受试者的以cm3计的总海马体体积随时间的变化。在接受活性组合物的组中观察到海马体(左和右)萎缩显著减慢。
图1B示出了随机分配至对照治疗组或用本发明的组合物的营养补充组的一组患有脑萎缩的受试者的以cm3计的总脑容积(cm3)随时间的变化。在接受活性组合物的组中观察到脑萎缩减慢。
图2示出了随机分配至对照治疗组或用根据本发明的组合物的营养补充组的一组患有脑萎缩的受试者的认知功能随时间的变化。在接受根据本发明的活性组合物的组中观察到认知功能丧失减少的临床相关趋势。图2A示出了所有随机受试者的结果，图2B示出了每个方案人群的结果。
图3示出了随机分配至对照治疗组或用本发明的组合物的营养补充组的同组患有脑萎缩的受试者的记忆功能的变化。在接受活性组合物的组中观察到记忆功能下降减缓。图3A示出了所有随机受试者的结果，图3B示出了每个方案人群的结果。
图4示出了DHA、尿苷、维生素C、维生素E和硒的组合显著(p＜0.0001)改善了体外PC12细胞的神经突生长(neurite outgrowth)(以每个神经元的总神经突长度测量)。
优选实施方案的列表
1.治疗有效量的下述物质在制备用于治疗性改善对其需要的人类受试者的突触连接和/或治疗性支持对其需要的人类受试者的记忆和/或认知功能的产品中的用途：(a)(i)维生素C和/或硒和(ii)二十二碳六烯酸(22∶6；DHA)、二十碳五烯酸(20∶5；EPA)和二十二碳五烯酸(22∶5；DPA)或其酯中的至少一种；或(b)(i)维生素C和/或硒和(iii)尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种；或(c)(i)、(ii)和(iii)的结合；其中(a)、(b)或(c)任选地还包含维生素E。
2.根据实施方案1的用途，其中需要治疗性改善突触和/或治疗支持记忆和/或认知功能的受试者有增加的认知和/或记忆功能受损的风险。
3.根据实施方案1和2的用途，其中受试者患有脑萎缩和/或有患神经变性疾病的风险。
4.根据前述实施方案任一项的用途，其中所述产品包含治疗量的维生素B6和/或维生素B12，包括其功能等同物。
5.根据前述实施方案任一项的用途，其中DHA以每100g产品或每天至少0.5g、优选0.5-5g的量给予。
6.根据前述实施方案任一项的用途，其中尿苷，作为尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的累积量，以每100g产品或每天0.1-5g、优选0.2-2.5g、更优选0.25-1g的量给予。
7.根据前述实施方案任一项的用途，其中硒以每100g组合物或每天0.01-0.5mg、优选0.02-0.1mg的量给予。
8.根据前述实施方案任一项的用途，其中维生素C以每100g组合物或每天20至1000mg、特别是30至500mg、更特别是50至150mg的量给予。
9.一种用于治疗性改善对其需要的人类受试者的记忆和/或认知功能的组合物，所述组合物包含(a)(i)维生素C和/或硒和(ii)二十二碳六烯酸(22∶6；DHA)、二十碳五烯酸(20∶5；EPA)和二十二碳五烯酸(22∶5；DPA)或其酯中的至少一种；或(b)(i)维生素C和/或硒和(iii)尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种；或(c)(i)、(ii)和(iii)的组合；其中(a)、(b)或(c)任选地包含维生素E。
10.一种治疗有效量的下述物质的结合物：(i)维生素C和/或硒，(ii)二十二碳六烯酸(22∶6；DHA)、二十碳五烯酸(20∶5；EPA)和二十二碳五烯酸(22∶5；DPA)或其酯中的至少一种和(iii)尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种的结合物，其中所述结合物任选地还包含维生素E，用于治疗性改善人类受试者的记忆功能和/或认知功能。
11.一种(非治疗性)改善对其需要的人类受试者的记忆功能和/或认知功能的方法，所述方法包括给予所述受试者(a)(i)维生素C和/或硒，和(ii)二十二碳六烯酸(22∶6；DHA)、二十碳五烯酸(20∶5；EPA)和二十二碳五烯酸(22∶5；DPA)或其酯中的至少一种；或(b)(i)维生素C和/或硒和(iii)尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种；或(c)(i)、(ii)和(iii)的结合，其中(a)、(b)或(c)任选地还包含维生素E。
12.根据实施方案11的方法，其中需要改善记忆和/或认知功能的受试者有增加的认知和/或记忆功能受损的风险。
13.根据实施方案11和12的方法，其中维生素C以每100g组合物或每天20至1000mg、特别是30至500mg、更特别是50至150mg的量给予。
14.根据实施方案11至13任一项的方法，其中尿苷，作为尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的累积量，以每100g组合物或每天0.1-5g、优选0.2-2.5g、更优选0.25-1g的量给予。
15.根据实施方案11至14任一项的方法，其中硒以每100g组合物或每天0.01-0.5mg、优选0.02-0.1mg的量给予。
16.根据实施方案11至15任一项的方法，其中DHA以每100g产品或每天至少0.5g、优选0.5-5g的量给予。
具体实施方式
在整个申请中，可以使用以下术语和缩写：
大脑萎缩的脑萎缩的特征在于脑容积的逐渐丧失和突触连接的丧失。在衰老的过程中，大脑萎缩。通常使用MRI测定脑萎缩的扩展，其中测定脑和特定大脑区域的体积。海马体萎缩是指海马体所在的内侧颞脑区域的萎缩。海马体萎缩通常伴有陈述性、间歇性、空间性和情境性记忆行为的缺陷，海马体大小与记忆功能行为之间有可靠的关系。海马体萎缩是海马体硬化症(HS)和阿尔茨海默病(AD)的关键特征。
老年人为优选55岁以上、优选60岁以上的人类受试者。
突触连接是指在不同神经元之间形成的连接，使得在所述神经元之间传递信号。突触在记忆的形成中起作用。突触发生是新突触和突触连接的形成。
几种疾病与脑萎缩的发展有关。萎缩可能由阿尔茨海默病、脑瘫、老年性痴呆、额颞痴呆和血管性痴呆、皮克病、亨延顿病(Huntington′s disease)以及其他引起神经元中蛋白质的毒性水平积累的遗传性疾病、帕金森氏疾病和营养不良引起或与上述疾病相关。在那些实施方案中，本发明涉及患有上述疾病、特别是阿尔茨海默病、大脑性麻痹、老年性痴呆、额颞痴呆和血管性痴呆、皮克病、亨延顿病和帕金森氏疾病的人类受试者的脑萎缩(预防性)治疗。
内侧颞叶萎缩(MTA)评分是指通过前脑桥水平的海马体的冠状T1w MRI图像确定的目测评分，并评估3个特征：1)脉络膜裂隙的宽度，2)侧脑室颞角的宽度和3)海马体高度，得到根据脉络膜裂隙扩大、颞角增大和海马体萎缩程度评分为0至4，其中在75岁以下的人评分≥2被认为是异常的。
术语“记忆功能”描述了使得受试者恢复不再存在的信息的一系列的能力。记忆是受试者认知功能的一部分。特别地，记忆是生物体存储、保留和回忆信息的精神能力。可以检测的记忆现象包括：(1)知识(要记住什么)，(2)理解(它是什么意思)；(3)语境/功能(为什么要记住)；和(4)策略(如何记住)。记忆是一个不独立于单个记忆域过程的复杂心理过程。记忆涉及其他几个认知领域，包括感觉记忆、听觉记忆和视觉记忆。
认知功能是指通过思想、经验和感官获取知识和理解的精神行为或过程。认知包括诸如知识、注意力、记忆和工作记忆、判断、评估、推理、决策、语言理解和产生的过程。
微型精神状态检查(MMSE)是指用于测量认知障碍(如阿尔茨海默病的诊断和纵向评估)的30分问卷。大于或等于24分(满分30分)的任何评分表示正常认知。在此之下，评分可以表示严重(≤9分)、中度(10-18分)或轻度(19-23分)认知障碍。可以对教育程度和年龄校正原始分数。
NTB测试是指成套神经心理学测验(Neuropsychological Test Battery)，其包括若干经过验证的认知测试的组合、认知领域中受试者表现的顺从测试。NTB测试用于评估记忆功能和认知功能。
在本发明的一个方面，它涉及(i)和(ii)，或(i)和(iii)，或(i)、(ii)和(iii)的组合物或结合物，其可用作包含一种或多种药学上可接受的载体材料的药物产品。在任何情况下，所述组合物或结合物可进一步包含维生素E。
在本发明的一个优选方面，(i)和(ii)，或(i)和(iii)，或(i)、(ii)和(iii)为用作营养产品(例如用作营养补充剂，例如正常饮食的添加剂如增强剂)添加到正常饮食中的组合物的一部分，或用作完全营养品。营养产品优选包含至少一种选自脂肪、蛋白质和碳水化合物的组分。它优选包含30-60能量％(en％)碳水化合物、30至60能量％脂肪和1至20能量％蛋白质。应当理解，营养产品与药物产品的不同之处在于对给予组合物的受试者提供营养的营养素的存在，特别是蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维的存在。优选符合食品用于特殊医学目的要求，优选根据通过引用并入本文的EC指令FSMP1999/21/EC的要求的组合物。它还可以含有例如矿物质、维生素、有机酸和调味剂成分。
本发明的第一方面提供治疗性改善患有脑萎缩的人类受试者的记忆功能和/或认知功能，所述受试者可能有患神经变性疾病的风险，其通过向所述受试者喂食以下组分进行：
(a)(i)维生素C和/或硒和(ii)二十二碳六烯酸(22∶6；DHA)、二十碳五烯酸(20∶5；EPA)和二十二碳五烯酸(22∶5；DPA)或其酯的至少一种，或
(b)(i)维生素C和/或硒和(iii)尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种，或
(c)(i)、(ii)及(iii)的结合，
其中(a)、(b)或(c)任选地与维生素E结合使用。所述组分优选以治疗有效量提供。
本发明的另一方面提供非治疗性改善对其需要的人类受试者，优选成年人，更优选老年人的记忆功能和/或认知功能，所述受试者处于健康状态，其通过向所述受试者喂食以下组分进行：
(a)(i)维生素C和/或硒和(ii)二十二碳六烯酸(22∶6；DHA)、二十碳五烯酸(20∶5；EPA)和二十二碳五烯酸(22∶5；DPA)或其酯的至少一种，或
(b)(i)维生素C和/或硒和(iii)尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种，或
(c)(i)、(ii)及(iii)的结合，
其中(a)、(b)或(c)任选地与维生素E结合使用。
本发明优选用于支持此类健康个体的记忆和/或认知功能。
在一个优选的实施方案中，本发明的方法为对受试者，特别是患有脑萎缩的受试者，特别是有患神经变性疾病风险的脑萎缩的受试者，治疗性治疗或预防认知和/或记忆功能障碍，优选治疗或预防认知和/或记忆功能下降或障碍。预防性治疗包括降低认知和/或记忆功能下降或障碍的发生风险。在本发明的一个实施方案中，患有脑萎缩的受试者可有患前驱性阿尔茨海默病风险或患有前驱性阿尔茨海默病。受试者可为老年人。
所述受试者为人类受试者、优选成年人、更优选老年人、优选年龄至少55岁。优选地，受试者的微型精神状态检查(MMSE)评分等于或高于24、特别是等于或高于26、更特别地等于或高于27。
在另一个优选实施方案中，本发明的方法为支持对其需要的受试者的认知和/或记忆功能和/或改善突触连接的(非治疗性)方法，所述方法特别用于大脑正在发育的人类受试者。
在另一个优选实施方案中，本发明的方法为支持对其需要的受试者的认知和/或记忆功能和/或改善突触连接的方法，并且特别用于有患记忆和/或认知障碍风险的患有脑萎缩的受试者。
本发明的组合物的有效量导致改善的记忆和/或认知功能。在另一个实施方案中，本发明的组合物的有效量引起对其需要的所述受试者中突触发生增加，更优选引起脑容积和海马体体积的生理性增加。
在另一个优选实施方案中，根据本发明使用的方法和组合物特别用于健康受试者、更优选老年人。将有效量的组合物用于所述受试者。
在一个实施方案中，“预防”意指与患有相同病症而没有给予本发明的组合物的未治疗受试者的对照组相比，使用本发明的组合物时认知和/或记忆功能降低得更少。
根据本发明的一个实施方案，组合物作为营养产品或营养补充剂提供。本发明的产品为用于口服给药的肠内组合物。优选以液体形式给予。在一个实施方案中，食品产品为含有50至250kcal每100ml、更优选75至125kcal每100ml的液体组合物。
优选地，组合物每天至少一次对患者肠内给药，持续至少12周、优选至少26周、更优选至少1年，或至少2年。
本发明的方法或用途包括给予对其需要的受试者(治疗上)有效量的如上所述的包含上述成分(i)-(ii)或(i)-(iii)或(i)-(ii)和(iii)的组合物。预防性或预防方面包括降低记忆和认知障碍发生的风险。
ω-3 LC-PUFAs
本发明的方法、组合物或结合物包含(治疗)有效量的至少一种选自二十二碳六烯酸(22∶6；DHA)、二十碳五烯酸(20∶5；EPA)和二十二碳五烯酸(22∶5ω-3；DPA)的ω-3长链多不饱和脂肪酸(LC PUFA；具有18个或更多个碳原子的链长)，优选DHA和EPA中的至少一种。优选地，本发明的组合物或结合物含有至少DHA、更优选DHA和EPA。EPA转化为DPA(ω-3)，随后越来越多地将脑内DPA转化为DHA。因此，本发明的组合物或结合物优选还含有显著量的EPA，因此进一步刺激体内DHA的形成。
LCPUFAs(DHA、EPA和/或DPA)优选作为甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、游离脂肪酸或其盐或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神经酰胺、糖脂或其组合提供。优选地，本发明的组合物或结合物包含至少甘油三酯形式的DHA。合适的ω-3 LCPUFA和/或DHA来源包括金枪鱼油、(其他)鱼油、富含DHA的烷基酯、藻油、蛋黄或富含ω-3 LCPUFA(例如磷脂酰丝氨酸-DHA)的磷脂。优选地，本发明的组合物或结合物包含提供ω-3 LCPUFA(s)的鱼油。另一种特别合适的ω-3 LCPUFA(s)来源为藻油。
如果存在EPA、DHA和/或EPA，则DHA+EPA+DPA的总日剂量合计为0.25-5g、优选0.5-5g、更优选0.75-2.5g每100g组合物，或以日剂量计，为每天0.25-5g、优选0.5-5g、更优选0.75-2.5g。在一个优选的实施方案中，这些量基于DHA和EPA(如果存在的话)的总和计。DHA优选以治疗量给予，优选以至少0.5g每100g、更优选0.5-5g每100g、最优选0.75-2g每100g组合物，或以日剂量计，以至少0.5g每100g、更优选0.5-5g每100g、最优选每天0.75-2g给予。
就组合物、结合物或方法而言，组合物中总脂肪酸的ω-3 LCPUFA(更优选DHA+EPA+DPA、最优选DHA+EPA)的比例优选为总脂肪酸的5至95重量％，更优选10至80重量％、最优选15至70重量％、甚至更优选20至60重量％。本发明的组合物或结合物优选包含基于总脂肪酸计的5至95重量％的DHA，优选基于总脂肪酸计的10至75重量％的DHA，更优选10至60重量％，甚至更优选10-50重量％，更优选10-40重量％，特别是至少20重量％的DHA，基于组合物或结合物的总脂肪酸计。本发明的组合物或结合物优选包含基于总脂肪酸计的5至95重量％的EPA，优选5至75重量％的EPA，甚至更优选5-50重量％，更优选5-25重量％，最优选5-15重量％，基于组合物或结合物的总脂肪酸计。
在本发明的方法、结合物或组合物中，DHA与EPA的重量比优选大于1，更优选2∶1至10∶1，更优选2∶1至5∶1。将该比例考虑在内并优化DHA与其前体之间的平衡，以确保最佳效果，同时保持低量配方。
如果存在或给予花生四烯酸(AA)，则其涉及非常低量的AA，在本发明组合物、结合物或方法中的DHA/AA重量比表示为至少5、优选至少6。如果给予AA，优选其量为少于5g每100ml液体产品和/或少于300mg每100g干重组合物或结合物。
尿苷，胞苷和/或其等同物
本发明的方法、结合物和组合物包含(治疗)有效量的尿苷、胞苷和/或其等同物的一种或多种，其等同物包括盐、磷酸盐、酰基衍生物和/或酯。所述方法、结合物和组合物优选包含至少一种选自尿苷(即核糖基尿嘧啶)、脱氧尿苷(脱氧核糖基尿嘧啶)、尿苷磷酸盐(UMP、dUMP、UDP、UTP)、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的尿苷或其等同物。在一个实施方案中，除了尿苷(等同物)之外或为了代替尿苷(等同物)，还可以施用胞苷、CMP、胞磷胆碱(CDP-胆碱)。优选地，根据本发明给予的组合物或结合物包含选自尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、尿嘧啶和酰化尿苷的尿苷源。
优选地，本发明的方法、结合物和组合物包含选自尿苷单磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)和尿苷三磷酸(UTP)的磷酸尿苷；和/或磷酸胞苷(CMP、CDP、CTP、优选CMP)。在一个优选实施方案中，组合物或结合物包含至少一种前述尿苷磷酸。最优选地，本发明的组合物或结合物包含UMP，因为UMP最有效地被身体吸收。因此，在本方法、结合物和组合物中包含UMP能够在最低剂量和/或低体积给予受试者时实现高效率或功效。优选地，本发明方法、结合物和组合物中至少50重量％、更优选至少75重量％、最优选至少95重量％的尿苷由UMP提供。给药剂量以UMP给予。尿嘧啶源的量可以用相对于UMP量(分子量324道尔顿)的摩尔当量来计算。
本发明方法优选包括给予尿苷(尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的累积量)，其量为0.1-5g、优选0.2-2.5g、更优选0.25-1g每100g组合物，或以日剂量计，每天0.1-5g、优选0.2-2.5g、更优选0.25-1g。在一个实施方案中，本发明方法、结合物和组合物可以包括给予尿苷源，其浓度为0.1-5g、优选0.2-2.5g、更优选0.25-1g每100kcal产品，以UMP计。术语产品、组合物和结合物可互换使用。
维生素C、硒和维生素E
根据本发明的方法、结合物或组合物包含(治疗)有效量的维生素C和/或硒，任选地与维生素E结合。特别优选所述组合物包含维生素C和硒，并且任选地还包含维生素E，最优选本发明的组合物包含维生素C、维生素E和硒。
维生素C包括其功能等同物，并且可以以20至1000mg、特别是30至500mg、更特别是50至150mg每100g组合物，或以日剂量计，以每天20至1000mg、特别是30至500mg、更特别是50至150mg的量存在。
硒可以0.01-0.5mg、优选0.02-0.1mg每100g组合物，或者以日剂量计，以每天0.01-0.5mg、优选0.02-0.1mg的量存在。
维生素E是指本领域已知的具有维生素E活性的化合物，通常为生育酚和/或其等同物。维生素E可以作为生育酚和生育酚等同物以10至200mg、特别是10至100mg、更特别是20至50mg每100g组合物，或者以日剂量计，以每天10至200mg、特别是10至100mg、更特别是20至50mg的量存在。如本说明书中使用的术语“生育酚及其等同物”包含生育酚(例如α-和γ-)、生育三烯酚、其药学和/或营养上可接受的衍生物及其任何组合。如本领域所公认的，上述数字基于α-生育酚等同物(α-TE)计。
胆碱
在一个优选实施方案中，根据本发明的方法、结合物和组合物包含(治疗)有效量的胆碱、胆碱盐和/或胆碱酯。在本文中，术语“胆碱”应被视为包含所有这些等同物。优选胆碱盐。胆碱盐优选选自氯化胆碱、胆碱酒石酸氢盐或胆碱硬脂酸盐。胆碱酯优选选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。本发明方法优选包括给予大于0.1g胆碱每100g、优选0.1至1g胆碱每100g，更优选0.2至0.5g胆碱每100g组合物或结合物，或者以日剂量计，大于0.1g胆碱每100g、优选0.1至1g胆碱每100g、更优选每天0.2至0.5g胆碱。上述数字基于胆碱计，胆碱等同物或来源的量可以通过胆碱的摩尔当量来计算，基于104g/mol胆碱的摩尔质量计。
B族维生素
在一个优选实施方案中，本发明的方法、结合物和组合物包含(治疗)有效量的至少一种选自维生素B6(吡哆醇、吡哆醛或吡哆胺或盐酸吡哆醇)、维生素B9(叶酸(folicacid)或叶酸酯(folate))和维生素B12(钴胺素(cobalbumin))的B族维生素。功能等同物包含于这些术语内。优选地，本发明的组合物包含至少维生素B6和/或维生素B9，更优选至少包含维生素B6和B9，最优选维生素B6、B9和B12。优选地，给予维生素B6以提供100-500mcg、优选150-300mcg的量，基于100g组合物或每天计。优选给予维生素B9以提供每100g组合物或每天50至1000μg、特别是100至1000μg、更特别是200至800μg的量。维生素B9可以作为叶酸酯存在，其包括叶酸，亚叶酸，叶酸酯的甲基化、亚甲基化和甲酰化形式，其盐或酯(例如C1-6烷基酯)，以及它们与一种或多种谷氨酸的衍生物，并且都是还原的或氧化的形式。优选地，维生素B9以叶酸形式提供。优选给予维生素B12以提供每100g组合物或每天0.5至20μg、特别是1至10μg。术语“维生素B12”包含本领域已知的所有钴胺素等同物。
在一个优选实施方案中，根据本发明的方法、结合物和组合物还包含胆碱和至少维生素B6和/或维生素B9，更优选至少维生素B6和B9，最优选维生素B6、B9和B12。
该组合物还可以包含可消化的碳水化合物部分，优选包括乳糖源和多糖源。
实施例
为了更完整地理解本公开，现在结合附图参考以下实施例。
实施例1.临床试验
进行了随机、对照、双盲、平行组、多国临床研究，其中311个前驱期受试者用本发明的组合物(活性组合物，每125ml∶300mg EPA、1200mg DHA、106mg磷脂、400mg胆碱、625mgUMP、40mg维生素E、80mg维生素C、60mcg硒、3mcg维生素B12、1mg维生素B6、400mcg叶酸)治疗2年或接受等热量对照。
前驱期患者的入选标准定义如下：
1)患有情景性记忆障碍，在8个测试中有2个(下文进一步解释)界定为-1SD，其中至少记忆测试评分为-1SD。
2)潜在阿尔茨海默病病理学的证据
-在MRI图像上测定的内侧颞叶萎缩≥1
-脑脊液测量：β-淀粉样蛋白比率＜1或p-tau＞60或t-tau＞350，或，
-与阿尔茨海默病类型的变化相容的异常FDG-PET
3)年龄在55-85岁之间
4)MMSE≥24(对于具有≤6年正规教育的受试者，≥20)
5)受试者及看护人知情同意。
将总共311名受试者随机分入等热量(意向治疗者(itt)n＝158)或活性组合物(itt n＝153)组。
入选标准中提到的测试如下：
记忆
·FCSRT-延迟自由回忆＊≤8
·FCSRT自由回忆-学习≤22
·WMS-R故事延迟回忆(％)≤75％
·图形的WMS-R延迟回忆(％)≤75％
非记忆
·TMT A≥60
·TMT B≥150
·符号数字替换测试≤35(120秒)
·类别流畅性≤16(60秒)
缩写：
FCRT：自由和提示的选择性提醒测试，WMS：韦克斯勒记忆量表(Wechsler MemoryScale)，TMT：连线测试
图1A示出了以cm3计的总体海马体体积随时间的变化。在活性组中观察到左和右海马体萎缩的显著减缓(左：p＝0.052；右：p＝0.016，数据未显示)。在接受活性组合物的组中观察到总海马体(左和右)萎缩显著减缓，在包括所有随机化受试者的itt组中MM斜率p＝0.011。(MM＊24个月p-0.008)
图1B示出了以cm3计的总脑容积随时间的变化。对于包括所有随机化受试者的itt组，在接受活性组合物(MM斜率p＝0.033，MM＊24个月p＝0.416和ANCOVA 24个月p＝0.420)的组中观察到总脑萎缩减缓。
图2示出了认知功能随时间的变化。为了评估认知功能，基于与认知功能相关的5个NTB测试(CERAD立即和延迟回忆和识别、类别流畅性、LDST)中至少4个来计算Z分数。通过减去项目的基线平均值(在整个ITT人群中)并除以项目的基线SD(在整个ITT人群中)，对每个NTB组成进行计算。将得到的z-分数进行平均以获得复合z-分数。在接受本发明的活性组合物的组中观察到认知功能丧失减少的临床相关趋势。图2A示出了包括所有随机受试者的itt组，图2B示出了每个方案分析的受试者。
图3示出了相同组受试者的记忆功能随时间的变化。基于3个NTB组成(CERAD立即和延迟回忆和识别)中的受试者的表现计算记忆复合Z-分数。通过减去项目的基线平均值(在整个ITT人群中)并除以项目的基线SD(在整个ITT人群中)，对每个NTB组件进行计算。将得到的z-分数平均以获得复合z-分数。仅当所有3个NTB组成都可用时才计算记忆领域Z-分数。对于接受活性组合物的组，观察到记忆功能下降的减缓。研究期间两组的治疗依从性均＞90％，并且研究方案通常耐受良好，在任一治疗组中均未报告严重不良反应。图3A示出了包括所有随机受试者的itt组，图3B示出了每个方案分析的受试者。
总体而言，对于随机分组至接受根据本发明的活性组合物的受试者组，观察到明显益处，其中海马体和全脑萎缩的发展较慢并且记忆和认知功能的下降较慢。
实施例2.健康大鼠暴露于本发明组合物对突触的影响
在补充有尿苷(作为尿苷-5′-单磷酸)和含有DHA和EPA的鱼油(FO)的健康大鼠中评估根据本发明的维生素C、维生素E和硒的附加值。
将大鼠随机分成4个治疗组，用4种干预饮食中的1种喂食6周(见表1)。在完成饮食治疗后，处死大鼠，并分析脑样本中磷脂、突触蛋白和参与磷脂合成的2种酶(即胆碱磷酸胞苷转移酶(PCYT1A)和胆碱/乙醇胺磷酸转移酶(CEPT1))的水平。
表1：包含不同量的抗氧化剂、鱼油和UMP的饮食。
总磷脂和单独磷脂(磷脂酰肌醇除外)的水平、突触前蛋白Synapsin-1和突触后蛋白PSD-95的水平，以及酶PCYT1A和CEPT1的水平均通过鱼油加尿苷和抗氧化剂的组合补充得到显著增加，并且通过补充鱼油加尿苷而不加抗氧化剂不会增加水平。结果见表2。
表2.大鼠的含抗氧化剂、鱼油和UMP的特定饮食干预对磷脂、突触蛋白和参与磷脂合成的酶的脑水平的影响。值为平均值±SEM。＊P＜0.05与AOX低，单向ANOVA事后比较法(post hoc comparison)。
结果表明，含有磷脂前体的饮食中的抗氧化剂、维生素C、维生素E和硒对前体在增加膜磷脂和突触蛋白(神经突形成、突触发生和突触连接的间接指标)水平的影响上发挥协同作用。此外，当补充结合物而不是通过补充FO加尿苷或单独的AOX时，磷脂合成中涉及的酶的水平也增加。
实施例3：本发明的组合物对神经元生长的影响的体外研究
PC12嗜铬细胞瘤细胞在95％空气和5％二氧化碳的湿润气氛下在37℃下于DMEM(Gibco)中生长，所述DMEM补充有10％胎牛血清(FBS)、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml)(Gibco)。将细胞以2000个细胞/孔的密度接种在96孔板中，24小时后补充含有20ng/ml神经生长因子(NGF)的培养基。将细胞暴露于本发明的组合物中或放置未补充的中(对照)。细胞补充的组合物示于表3中。细胞的补充重复三次。将这些条件与未补充的细胞进行比较。用这些结合物补充2天后，在每孔100μl培养基中使用钙黄绿素-AM染色剂(2ng/μl)对细胞进行染色，并使用Hoechst染色剂(0.6μg/ml)复染细胞核并在37℃下培养20-30min。随后，使用Arrayscan XTI高含量成像系统拍摄FITC和DAPI图像(每孔25个图像)。使用Neuronal profiling Bioapplication算法量化神经突生长。最后，使用Graphpad Prism对所有数据进行统计分析。目前的数据显示，DHA、尿苷、维生素C、维生素E和硒的结合显著地(p＜0.0001)改善了体外PC12细胞的神经突生长(以每个神经元的总神经突长度测量)(图4)。
从感知和运动控制到认知的大脑功能在很大程度上取决于支持神经网络中协调活动的神经元之间的结构连接。在细胞水平上，神经元的形状(例如神经突长度、神经突和分支的数量)对于其功能是至关重要的，因为它确定神经元可以接收的输入数量以及如何处理这些输入。用暴露于本发明组合物的PC12细胞获得的结果表明响应于本发明组合物的新神经突形成。
表3.用包含营养素DHA、尿苷、维生素C、维生素E和硒的组合物补充PC12细胞2天。
营养素 浓度(μM)
DHA 15
尿苷 75
维生素C 225
维生素E 60
硒 0.24
实施例4.本发明的液体组合物，每125mL包含以下物质：
·4.9g脂肪 ·40mg维生素E(α-TE)
·300mg EPA ·80mg维生素C
·1200mg DHA ·60μg硒
·106mg磷脂 ·3μg维生素B12
·400mg胆碱 ·1mg维生素B6
·625mg UMP ·400μg叶酸

Claims (15)

1.治疗有效量的以下物质在制备用于治疗性改善对其需要的人类受试者的突触连接和/或治疗性支持对其需要的人类受试者的记忆和/或认知功能的产品中的用途：(a)(i)维生素C和/或硒和(ii)二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)或其酯中的至少一种；或(b)(i)维生素C和/或硒和(iii)尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种；或(c)(i)、(ii)和(iii)的结合；其中(a)、(b)或(c)任选地还包含维生素E。
2.根据权利要求1的用途，其中需要治疗性改善突触和/或治疗支持记忆和/或认知功能的受试者有增加的认知和/或记忆功能受损的风险。
3.根据权利要求1和2的用途，其中受试者患有脑萎缩和/或有患神经变性疾病的风险。
4.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述产品包含治疗量的维生素B6和/或维生素B12，包括其功能等同物。
5.根据前述权利要求中任一项的用途，其中DHA以每100g产品或每天至少0.5g、优选0.5-5g的量给予。
6.根据前述权利要求中任一项的用途，其中尿苷，作为尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的累积量，以每100g产品或每天0.1-5g、优选0.2-2.5g、更优选0.25-1g的量给予。
7.根据前述权利要求中任一项的用途，其中硒以每100g组合物或每天0.01-0.5mg、优选0.02-0.1mg的量给予。
8.根据前述权利要求中任一项的用途，其中维生素C以每100g组合物或每天20至1000mg、特别是30至500mg、更特别是50至150mg的量给予。
9.一种用于治疗性改善对其需要的人类受试者的记忆和/或认知功能的组合物，所述组合物包含(a)(i)维生素C和/或硒和(ii)二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)或其酯中的至少一种；或(b)(i)维生素C和/或硒和(iii)尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种；或(c)(i)、(ii)和(iii)的结合；其中(a)、(b)或(c)任选地还包含维生素E。
10.一种有效量的下述物质的结合物：(i)维生素C和/或硒和(ii)二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)或其酯中的至少一种；或(b)(i)维生素C和/或硒和(iii)尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种；或(c)(i)、(ii)和(iii)的结合，其中所述结合物任选地还包含维生素E，用于治疗性改善人类受试者的记忆功能和/或认知功能。
11.一种(非治疗性)改善对其需要的健康人类受试者的记忆功能和/或认知功能的方法，所述方法包括给予所述受试者(a)(i)维生素C和/或硒和(ii)二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)或其酯中的至少一种；或(b)(i)维生素C和/或硒和(iii)尿苷和胞苷或盐、磷酸盐、酰基衍生物或其酯的一种或多种；或(c)(i)、(ii)和(iii)的结合，其中(a)、(b)或(c)任选地还包含维生素E。
12.根据权利要求11的方法，其中需要改善记忆和/或认知功能的受试者有增加的认知和/或记忆功能受损的风险。
13.根据权利要求11和12的方法，其中维生素C以每100g组合物或每天20至1000mg、特别是30至500mg、更特别是50至150mg的量给予。
14.根据权利要求11至13中任一项的方法，其中尿苷，作为尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的累积量，以每100g产品或每天0.1-5g、优选0.2-2.5g、更优选0.25-1g的量给予。
15.根据权利要求11至14中任一项的方法，其中硒以每100g组合物或每天0.01-0.5mg、优选0.02-0.1mg的量给予。
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