CN104023730A - 用于改善执行功能的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于改善有需要的受试者尤其是阿尔茨海默症或痴呆患者的执行功能的用途的组合物，所述组合物包含：i)一种或多种尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯；和ii)包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中至少一种的脂质级分。

Description

用于改善执行功能的方法
技术领域
本发明属于医疗营养物领域，更具体地涉及一种用于在特别是阿尔茨海默症患者或痴呆患者中改善执行功能(如信息处理速度、认知和思维灵活性、注意力、查读(scanning)以及认知定势转换(cognitive setshifting))的组合物。
背景技术
在过去的十年中，尿苷、胆碱和ω-3脂肪酸例如DHA作为治疗认知功能障碍和与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)的活性组分已经引起了关注，参见例如WO2007/089703(Massachusetts Institute of Technology)和WO2009/002165(N.V.Nutricia)。这些化合物是膜磷脂合成的限速前体。根据上述应用，现认为通过改善膜磷脂合成可改善认知或记忆功能。与年龄相关的记忆缺陷的临床阶段在图1中概括性地示出。
尽管WO2009/002164(N.V.Nutricia)同样教导了在所谓前驱症状阶段中针对痴呆的早期发作。在该申请中研究了在新皮质中的神经退化。然而，记忆缺陷(例如与AD相关的记忆缺陷)具有许多其他严重的后果，例如生活质量下降、进行日常的生活活动有困难、行为问题、潜在地导致住院治疗(hospitalization或institutionalization)。然而，WO’64关注的是记忆功能。
WO2009/002163(N.V.Nutricia)涉及患有AD的人在进行日常生活活动中遇到的困难。它关注的是操作性活动和执行性脑功能，即，AD患者的日常生活的工具性活动和/或基本活动。其中所使用的工具是一项问卷，其涉及具有23项的调查问卷。没有报道任何用于执行功能的测验。
在队患有轻度阿尔茨海默症的人的临床试验中，研究了含有特定营养素DHA/EPA、UMP、胆碱、磷脂、维生素B、维生素C和维生素E以及硒的结合物的医用营养物的效应。共同主要结果量度是修订的韦氏记忆量表(WMS-r)的延迟言语记忆测验，该测验被视为是情景记忆的敏感量度；情感记忆在AD的早期阶段受损；和13项改进的阿尔茨海默症评估量表-认知分量表(ADAS-cog)。结果记载在Scheltens et al.,“Efficacyof a medical food in mild Alzheimer's disease:A randomized controlledtrial”Alzheimer‘s&Dementia6(2010),1-10中。注意到在延迟言语记忆任务中有显著的改善。类似地，WO2009/002166(N.V.Nutricia)描述了一种用于改善MMSE为24-26的受试者的延迟记忆功能的组合物，所述组合物包含(a)尿苷或尿苷磷酸；和(b)DHA和/或EPA，所述MMSE是基于对未经药物治疗、非常轻度的AD受试者的(延迟)言语记忆任务(源自修订的韦氏记忆量表)。虽然在评估(尤其是)对中度AD(MMSE低于20)患者进行的研究中的趋势的过程中，ADAS-cog是强有力的且有权威性的工具，但是存在其他的测验，例如可利用的集中于评估执行功能(例如计划、策略和工作记忆)的神经心理成套测验(NTB)，所述神经心理成套测验可能在轻度AD中更敏感。在ADAS-cog测验中，对这些执行功能的影响是相对未得到重视的。
WO2011/011721(Amazentis SA)公开了在神经退行性疾病中用于保护脑健康的组合物和方法。在一个实施方案中，通过在由瑞氏听觉和言语学习测验(Rey Auditory and Verbal Learning Test)(RAVLT)进行评估时统计学上显著的量来以足以增强患者的长期记忆的量提供组合物。
在本领域中，需要为那些患有会导致执行功能降低的疾病的人以及那些处于患有这些疾病风险的人改善执行功能。
发明内容
本发明人已经观察到在给予包含(i)一种或多种尿苷和胞苷或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯以及(ii)包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中的至少一种的脂质级分的产品后，执行功能(如信息处理的速度、认知和思维灵活性、注意力、查读和认知定势转换)可以得到改善，尤其是在阿尔兹海默症患者或痴呆患者中。
这个结论是包括许多神经心理测验的临床试验的结果。神经心理测验是专门设计的任务，所述任务用于测量已知与特定脑结构或通路有关的心理功能。测验被用于脑功能方面的研究中并在临床环境中被用于诊断障碍。它们通常包括在正式环境中明确规定程序的系统性管理，并且它们连同个人因素、人际因素和语境因素一起形成进行心理神经评估过程中的核心组件(来源：http://en.wikipedia.org/wiki/europsychological_test)。
尤其让人惊讶的是，本发明的临床试验观察结果显示，不仅患者组的执行功能的下降速度有所下降，而且事实上还得到一定的改善。结果绘制在图2中。从可商购的用于执行功能的测验中，本文示出的执行功能方面的结果是用所谓的连线测验(Trail Making Test)(缩写‘TMT’)的测验获得的，所述连线测验是更大神经生理成套测验的一部分。更多的细节在下文中提供。
附图说明
图1示出了阿尔茨海默症中认知衰退的不同阶段。来源：Sperling etal2011；
图2示出了TMT B测验的结果(p＝0.023；Mann-Whitney测验)。Y轴是与t＝0周进行的测验相比完成整个测验所需的时间上的变化(以秒计)。负值的改变意味着测验进行的比t＝0周时快。
优选实施方案列表
在一个实施方案中，本发明涉及组合物用于制备用于改善有需要的受试者的执行功能的产品的用途，其中所述组合物包含：
i)一种或多种尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯；和
ii)包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中的至少一种的脂质级分。
在另外的实施方案中，本发明涉及组合物用于制备用于治疗有需要的受试者的产品的用途，其中所述组合物包含：
i)一种或多种尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯；和
ii)包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们酯中的至少一种的脂质级分，
并且其中使所述受试者进行执行功能测验。
在上述的实施方案中，用于执行功能的测验优选地包含连线测验[TMT]，优选DKEFS TMT。
在上述实施方案中，执行功能优选地包括信息处理速度、认知和思维灵活性、注意力、查读和/或认知定势转换。
在上述实施方案中，所述受试者优选地患有记忆或认知障碍、记忆力下降或认知功能障碍，例如与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)、阿尔茨海默症、多发性硬化(multiple sclerosis)、血管性痴呆(vascular dementia)、额颞痴呆(frontotemporal dementia)、词义性痴呆(semantic dementia)或路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)，和/或精神和发育障碍，包括强迫性精神障碍(obsessive-compulsive disorder)、图雷特氏综合征(Tourette’s syndrome)、抑郁症、精神分裂症、注意力缺陷/多动症，和孤独症(阿斯伯格症)。
在上述实施方案中，所述受试者优选地患有阿尔茨海默症或痴呆综合症(dementia syndrome)，包括轻度的或有前驱症状的AD或痴呆。
在上述实施方案中，所述受试者的简易精神状态检查(MMSE)优选地为20-30，优选20-26，更优选24-26。
在上述实施方案中，所述组合物优选地包含胆碱，或其盐或酯，优选地200–600mg胆碱/每日剂量或100ml组合物。
在上述实施方案中，所述组合物优选地包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9的B族维生素中的至少一种，优选至少两种，最优选所有的B族维生素。
在上述实施方案中，所述组合物优选地包含，每日剂量或优选每100ml组合物，至少500mg的DHA、优选至少600mg的DHA和至少50mg的尿苷、优选至少100mg的尿苷。
在上述实施方案中，所述组合物优选地包含，每日剂量或优选每100ml组合物：
50-1000mg磷脂，
0.5-3mg维生素B6，
50-500μg叶酸，
1-30μg维生素B12。
在上述实施方案中，所述组合物优选地包含，每日剂量或优选每100ml组合物：
100–500mg，优选200-400mg EPA，
1000–1500mg，优选1100-1300mg DHA，
50–600mg，优选60-200mg磷脂，
200–600mg，优选300-500mg胆碱，
400–800mg，优选500-700mg UMP(尿苷一磷酸)，
20–60mg，优选30-50mg维生素E(α-TE)，
60–100mg，优选70-90mg维生素C，
40–80μg，优选50-70μg硒，
1–5μg，优选2-4μg维生素B12，
0.5–3mg，优选0.5-2mg维生素B6，和
200–600μg，优选300-500μg叶酸。
具体实施方式
一方面，本发明涉及组合物用于改善有需要的受试者的执行功能(用于制备用于改善有需要的受试者的执行功能的产品)的用途，其中所述组合物包含：
i)一种或多种尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯；和
ii)包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中的至少一种的脂质级分。
在优选的实施方案中，所述组合物还包含iii)胆碱或其盐或酯。
在另一方面，本发明涉及包含如上所定义的(i)-(ii)和任选的(iii)的组合物在制备用于治疗有需要的受试者的产品中的用途，并使所述受试者进行执行功能的测验。优选地，至少每日将所述组合物给予所述受试者。所述方法优选地包括在治疗期间用执行功能的测验来监测所述受试者。
本发明的方法或用途包括如下文所进一步概述的给予有需要的受试者包含上述成分的组合物。预防方面包括降低患上所述障碍的风险。
所述治疗优选地包括每日给予所述产品，优选持续至少12周。优选给予(每日)所述产品持续至少13周，更优选至少14、15、16、17、18、19、20、21、22、23周，最优选持续至少24周。“改善”意欲是指与患有相同疾病却没有给予本发明组合物的受试者的对照组相比，执行功能(例如信息处理以及思维和认知的灵活性)提高。
执行功能
术语“执行功能”描述了一组控制并调节其他能力和行为的认知能力。执行功能是影响更多基本能力(如注意力、记忆力和运动技能)的高级能力。执行功能对于目的导向的行为而言是必需的，并且执行功能包括开始和停止行动的能力，按照需要监控和改变行为的能力，以及当面对新的任务和情况时计划未来行为的能力。执行功能使得我们可以预期结果并适应不断变化的情况。形成概念的能力和抽象思考的能力常常被认为是执行功能的组成部分。
对于在现实生活环境中能够成功适应并表现来说，执行功能是重要的。执行功能使得人们能够开始和完成任务，并且使得人们能够在面对挑战时不屈不饶。因为环境可以是不可预测的，执行功能对于人类在罕见事件发生并干扰正常生活秩序时认识到意外情况的重要性以及快速制定替代方案的能力是极其重要的。以这种方式，执行功能促成了在工作和学校中的成功并使得人们能够管理日常生活的压力。执行功能还使得人们能够约束不恰当的行为。执行功能差的人常常会有与他人打交道方面的问题，因为他们可能说出或做出对其他人而言稀奇古怪的或是冒犯其他人的事情。大多数人经历过想要做出或说出一些可能让自己陷入麻烦中的事情的冲动，例如对陌生人作出明显带有色情味的言论，对某人的外表作出负面的评论，或侮辱权威人物如老板或警官；但是大多数人可以毫无问题地抑制这些冲动。然而，当执行功能受损时，这些冲动可能不会被抑制。因此，执行功能是适应社会的能力的重要组成部分。
术语“执行功能”在本发明的上下文中具体包含信息处理的速度、认知和思维灵活性、注意力、查读和/或认知定势转换。执行功能优选地由信息处理的速度、认知和思维灵活性、注意力、查读和/或认知定势转换组成。本发明特别关注信息处理速度以及认知和思维灵活性的改善，最优选地，执行功能在本发明的上下文中由信息处理的速度组成。
许多可商购的用于测定其他能力的测验，尤其是着眼于这些能力的更复杂的方面的那些，可用于评估执行功能。例如，有执行功能缺陷的人可能在基本注意力的测验(例如简单地要求个体看着计算机屏幕并在特定形状出现时做出反应的那些)中表现良好，但是这种人面对要求分散或转移注意力的任务(例如根据所呈现的刺激给出不同的反应)时会遇到问题。要求人们在一定时间内说出大量词语的语言流畅性测验也可以揭示出与执行功能有关的问题。一个常用的测试要求个体在一分钟内说出尽可能多的动物名称或者说出尽可能多的以某个特定字母开头的单词。有执行功能缺陷的人可能发现说出动物名称的任务简单，但是说出以特定字母开头的单词却费劲，因为该任务要求人们以新的方式组织概念。执行功能还通过使人们能够采用可帮助他们记住信息的策略来影响记忆能力。其他测验被设计用于更直接地评估认知功能。“执行功能的测验”在本领域中是公认的并且是标准化的。这些测验是评估记忆力表现的上述特定方面的工具，而不是诊断。这种执行功能的测验可以提供相当简单的任务而不需要指示如何完成任务。执行功能使得大多数的人能够通过反复试验法(trial anderror)和按需改变策略来解决所要求的任务。
在本申请的实验部分，使用连线测验B或“TMT-B”来测试受试者的执行功能缺陷。TMT最初作为军队个体成套测验(Army IndividualTest Battery)的一部分开发出来，并且它是广泛使用的用于评估执行功能的神经心理测验之一。TMT提供了关于视觉搜索、查读、处理速度、思维灵活性和其他执行功能的信息。简言之，TMT包括两部分：TMT-A(“数字排序”)要求个体划线将一张纸上分布的大量的环绕数字按顺序连接起来。任务要求与TMT-B(“数字-字母切换”)的类似，除了人必须使数字和字母交替出现以外。每个部分的得分代表完成任务的时间量。更多的细节提供在T.Tombaugh“Trail Making Test A and B:Normativedata stratified by age and education”Archives of Clinical Neuropsychology19(2004)203–214中。如在J.Harrison et al.“10Years of theNeuropsychological Test Battery(NTB)”Patient Reported OutcomesNewsletter46(Fall issue2011)21–24中所提出的，它还可以被称作是最初的神经心理成套测验([NTB]测验)的有益补充。更多的细节提供于Harrison et al.ARCH NEUROL/VOL64(NO.9),SEP2007，其内容以引用的方式纳入本文。本发明发明人采用的TMT测验是Delis KaplanExecutive Function SystemTM(DKEFS；2001NCS Pearson,Inc.)，具体是DKEFS条件2和4(分别对应TMT A和B)。在研究中圆圈的序列(sequence)是16。但是，基于上述理由，本发明不应被认为是受限于本发明发明人所使用的具体测验。
本发明案例中采用的TMT-B(更具体地，DKEFS条件4)已经被公认为是测验执行功能(尤其是处理速度和认知灵活性，最优选处理速度)的可靠工具。连线测验的部分B是一种良好的一般性指示物，因为它的认知要求包括足以在持续基础上理解数字和字母的交替出现类型的视觉扫描、视觉-运动协调和视觉-空间能力。部分B与区分数字和字母的过程、整合两种独立的系列、学习组织原则并系统性地应用该原则的能力、连续的记忆(retention)和整合、解决语言问题和计划有关。
基于上述内容，在优选的实施方案中，执行功能的测验包括TMT，优选DKEFS测验。更优选地，执行功能的测验包括TMT B或DKEFS条件4测验。这种测验可以是NTB或者是其他成套测验的一部分。在一个方面，TMT是成套测验的一部分。基于上述内容，在优选的实施方案中，执行功能的测验包括TMT，优选DKEFS测验。更优选地，执行功能的测验包括TMT B或DKEFS条件4测验。这种测验可以是NTB或其他成套测验的一部分。在一个方面，TMT是包含以下测验的成套测验的一部分：(a)韦氏记忆量表(Wechsler memory scale)[WMS]–口头配对相关测验；(b)再认测验(Recognition test)，优选地选自:(i)瑞氏听觉言语学习测验[RAVLT]，(ii)用于评估神经心理状态的可重复性成套测验(Repeatable Battery for the Assessment of NeuropsychologicalStatus)[RBANS]；和(iii)加利福尼亚言语学习测验(California VerbalLearning Test)[CVLT]；(c)WMS数字广度测验；(d)受控的词语联想测验(Controlled Word Association test)[COWAT]；(e)分类流畅性测验(Category fluency test)；(f)连线测验[TMT]；(g)定向任务ADAS-cog测验(Orientation task test)；和(h)字母数字替换测验。
受试者
具体地，受试者是患有记忆或认知障碍、记忆力下降或认知功能障碍，例如与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、词义性痴呆或路易体痴呆、和阿尔茨海默症、和/或精神和发育障碍，包括强迫性精神障碍、图雷特氏综合征、抑郁症、精神分裂症、注意力缺陷/多动症，和孤独症(阿斯伯格症)。在上述病症中，已知执行功能衰退。
在优选的实施方案中，受试者是患有记忆或认知障碍、记忆力下降或认知功能障碍的人。受试者优选地患有与阿尔茨海默症[AD]相关的认知功能障碍、皮克氏病(Pick’s disease)、路易体病(Lewy Body disease)、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)或“痴呆综合征”。痴呆综合征包括血管性痴呆、额颞痴呆、词义性痴呆。
受试者优选地为人，优选年长的人，优选至少50岁的人。受试者优选地为AD或痴呆患者。一方面，本发明不涉及治疗阿尔茨海默症或痴呆本身，而是涉及治疗患有阿尔茨海默症、痴呆的人和/或年长的人。
在一个实施方案中，受试者优选地为未经药物治疗(drug)的受试者，所述未经药物治疗的受试者优选地在给予本发明组合物前的至少4周，未被给予任何用于记忆力改善和或用于AD或痴呆的药物。优选地，本发明中使用的术语“未经药物治疗的”是指受试者在用本发明组合物进行治疗的期间未摄取胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗物和银杏中的一种或多种，并且优选地在治疗前的四周内没有摄入任何影响认知能力的药物。
临床试验中患者组受试者患有轻度的阿尔茨海默症。因此，在一方面，所述受试者是轻度认知缺损(MCI)患者(或“轻度AD患者”或“轻度痴呆患者”)或AAMI患者。患者组还可包括神经障碍的前驱症状的患者，尤其是前驱症状的AD患者或未经药物治疗的前驱症状的痴呆患者。“前驱症状的痴呆患者”是不患有如上所定义的老年痴呆，但是患上老年痴呆的可能性增加的人。同样，“前驱症状的阿尔茨海默症患者”是不患有AD但是患上AD的可能性增加的人。用于将患者归类为前驱症状的患者的诊断工具在本领域中是可用的，例如概述在WO2009/002164中的诊断工具，WO2009/002164的内容以引用的方式纳入本文。
在另一种表征方法中，可通过具有20-30的简易精神状态检查(MMSE)来表征所述受试者。MMSE是本领域开发的一种区分痴呆的各个(前)阶段的标准化测验。它包括用于评估认知的简单的30点调查问卷。在约10分钟的时间段内，对包括记忆和定向的多种功能进行取样。MMSE测验包括很多领域内的简单的问题和难题(question andproblem)：测试的时间和地点，重复词语列表、语言使用和理解，以及基本的运动技能。任何27或(30中)更高的得分被解释为实际上正常；20-26的得分表示轻度痴呆；10-19表示中度痴呆，低于10表示重度痴呆。由于版权的原因，本发明人不能将问卷的副本包括在申请书中，但是该问卷可轻易地在互联网上中找到，以及通过版权所有人Psychological Assessment Resources(PAR)获得。问卷由Folstein et al.(Psych Res12:189,1975)首次提出，并经过小的修改而广泛用来评估认知。优选地，在本发明中，受试者具有20-30，更优选20-26，甚至更优选24、25或26的简易精神状态检查(MMSE)。更优选地，具有上述MMSE得分范围的受试者具有(或患有)阿尔茨海默病、轻度认知缺损(MCI)、与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、词义性痴呆或路易体痴呆。
最优选地，本发明中治疗的受试者患有轻度阿尔茨海默症，所述轻度阿尔茨海默症的特征是具有20-26，优选24-26的MMSE。在一个实施方案中，所述受试者是未经药物治疗的。
产品
在整个申请中，术语“产品”和“组合物”可互换使用，并解释为给予有需要的受试者的成分的结合物。
在本发明的一个方面，本发明的组合物可用作包含一种或多种药学上可接受的载体材料的医药产品。
在本发明的另一方面，本发明的组合物可以用作营养品，例如用作营养补充剂，例如作为正常饮食的添加剂，作为增强剂，添加到正常饮食中，或用作完全营养物。
优选用于肠内施用的医药产品，可以是固体或液体盖仑制剂(galenical formulation)。固体盖仑制剂的实例是含有活性成分和常规盖仑制剂载体的片剂、胶囊剂(例如硬壳或软壳的盖伦胶囊剂)、丸剂、袋装冲剂(sachet)、粉剂、颗粒剂等。可以使用任何常规的载体材料。载体材料可以是适于口服给药的有机或无机惰性载体材料。适合的载体包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等。另外，可以根据药物配制的公认惯例加入添加剂，例如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。当将单独的活性成分以适合的方法以单一组合物形式给予时，它们也可以以单独的剂量单位给予。
因此，本发明还涉及一种组件试剂盒(kit of parts)，其包含i)一种或多种尿苷和胞苷或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯；和ii)包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中的至少一种的脂质级分，所述组件试剂盒被用于上述的用途或在上述方法中使用。在一个实施方案中，所述组件试剂盒优选地包括iii)胆碱或者其盐或酯。
如果组合物为医药产品，那么这种药品可以含有一个或多个剂量单位形式的每日剂量。剂量单位可以为液体形式或固体形式，其中在固体形式的情况中，每日剂量可以由一个或多个固体剂量单位提供，例如在一个或多个胶囊剂或片剂中。
在本发明的另一方面中，本发明的组合物可被用在营养品中，所述营养品包含选自脂肪、蛋白质和碳水化合物中的至少一种组分。应该理解，营养品与医药产品的不同之处在于营养品中存在营养素，所述营养素为接受所述组合物的受试者提供营养，具体地存在蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维。其还可以含有诸如矿物质、维生素、有机酸和调味剂的成分。虽然术语“保健产品(nutraceutical product)”经常在文献中使用，但是其是指具有药物组分或医药用途的营养品。因此，本发明的营养组合物还可被用于保健产品。
本发明的产品为肠内组合物，意欲用于口服给药。其优选地以液体形式给予。在一个实施方案中，所述产品包含脂质级分，以及碳水化合物与蛋白质中的至少一种，其中所述脂质组合物提供所述食品的20-50能量％。在一个实施方案中，所述食品为含有0.8-1.4kcal/ml的液体组合物。
优选地，所述包含(i)和(ii)的组合物还包含胆碱。
优选地，所述包含(i)和(ii)的组合物还包含磷脂、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、维生素B6和叶酸中的一种或多种。
更优选地，所述组合物包含DHA、EPA、尿苷源(优选UMP)、磷脂、胆碱、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、维生素B6和叶酸。
DHA/EPA
所述组合物包含至少一种选自二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5ω-3；DPA)的ω-3多不饱和脂肪酸(LC PUFA；具有链长为18个或更多个碳原子)，优选DHA和EPA中的至少一种。优选地，本发明组合物至少包含DHA，更优选DHA和EPA。EPA被转化为DPA(ω-3)，增加了随后在脑中的DPA到DHA的转化。因此，本发明组合物优选地含有大量的EPA，以便进一步刺激体内DHA形成。
DHA、EPA和/或DPA优选地以甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯、游离脂肪酸，或者它们的盐或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神经酰胺、糖脂，或者它们的结合物的形式提供。优选地，本发明组合物至少包含甘油三酯形式的DHA。
关于每日剂量，本发明方法优选地包括给予400-5000mgDHA+EPA+DPA(优选DHA+EPA)/天，更优选500-3000mg(优选DHA+EPA)/天，最优选1000-2500mg(优选DHA+EPA)/天。优选地，给予DHA的量为300-4000mg/天，更优选500-2500mg/天。
本发明组合物优选地包含以总脂肪酸计1-40重量％的DHA，优选以总脂肪酸计3-36重量％的DHA，更优选以总脂肪酸计10-30重量％的DHA。本发明组合物优选地包含以总脂肪酸计0.5-20重量％的EPA，优选以总脂肪酸计2-10重量％的EPA，更优选以总脂肪酸计5-10重量％的EPA。上述的用量考虑并优化了几个方面，包括风味(例如，太高的LCP水平会削弱风味，导致顺应性降低)。
本发明组合物优选地含有选自鱼油、藻油和卵脂质(eggs lipid)中的至少一种油。优选地，本发明组合物含有包含DHA和EPA的鱼油。
DHA与EPA的重量比优选地大于1，更优选为2:1-10:1，更优选3:1-8:1。上述的比例和用量考虑并优化了几个方面，包括风味(太高的LCP水平会削弱风味，导致顺应性降低)、DHA和其前体之间的平衡以确保在维持低容量剂型的同时有最佳的效果。
DHA来源为可能的DHA来源：金枪鱼油(tuna oil)、(其他的)鱼油、富含DHA的烷基酯、藻油、卵黄或富含n-3LCPUFA的磷脂例如磷脂酰丝氨酸-DHA。
本发明组合物优选地含有非常低的量的花生四烯酸(AA)。优选地，本发明组合物中DHA/AA的重量比为至少5，优选至少10，更优选至少15，优选高达例如30或甚至高达60。本发明方法优选地包括给予包含以总脂肪酸计少于5重量％，更优选低于2.5重量％，例如低至0.5重量％的花生四烯酸的组合物。
ALA/LA
优选地，所述组合物的α-亚麻酸[ALA]含量维持在低水平。以所有脂肪酸的重量计算，ALA浓度可优选地维持在低于2.0重量％的水平，更优选低于1.5重量％，尤其是低于1.0重量％。
亚油酸[LA]浓度可以维持在正常水平，即20-30重量％，但是在一个实施方案中，LA浓度也被显著地降低至<15g/100g脂肪酸的量，甚至低于10重量％的量。LA浓度优选地为所述脂肪酸的至少1重量％。
本发明产品中ω-6/ω-3脂肪酸的重量比优选地低于0.5，更优选低于0.2，例如低至0.05或低至0.01。本发明产品中ω-6/ω-3脂肪酸(C20或更高)的重量比优选地低于0.3，更优选低于0.15，例如低至0.06或低至0.03。
MCT
在一个实施方案中，所述组合物含有低于5重量％，优选低于2重量％的脂肪酸，所述脂肪酸具有少于14个的碳原子。
中链脂肪酸[MCT]定义为具有6个(C6:0)、7个(C7:0)、8个(C8:0)、9个(C9:0)或10个(C10:0)碳原子的直链或支链饱和羧酸。MCT的量优选地为低于所述总脂肪酸的2重量％，更优选低于1.5重量％，最优选低于1.0重量％。在一个实施方案中，中链脂肪酸C6:0+C7:0+C8:0的总和与C9:0和C10:0的总和的比例低于2:1，更优选低于1.8:1，最优选低于1.6:1。
饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸
本发明组合物优选地包含饱和脂肪酸和/或单不饱和脂肪酸。饱和脂肪酸的量优选地为以总脂肪酸计6-60重量％，优选以总脂肪酸计12-40重量％，更优选20-40重量％。具体地，以总脂肪酸计，C14:0(肉豆蔻酸)+C16:0(棕榈酸)的量优选地为5-50重量％，优选8-36重量％，更优选15-30重量％。单不饱和脂肪酸例如油酸和棕榈油酸的总量优选地为5-40重量％，更优选15-30重量％。发现具有这些优选的量的组合物非常有效。
尿苷，UMP
本发明组合物包含尿苷、胞苷和/或其等价物，所述等价物包括盐、磷酸酯、酰基衍生物和/或酯。关于尿苷，所述组合物优选地包含选自尿苷(即核糖尿嘧啶)、脱氧尿苷(脱氧核糖尿嘧啶)、磷酸尿苷(UMP、dUMP、UDP、UTP)、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的至少一种尿苷或其等价物。在一个实施方案中，还可以使用胞苷、CMP、胞磷胆碱(CDP-胆碱)。优选地，根据本发明待给予的组合物包含选自以下的尿苷的来源：尿苷、脱氧鸟苷、磷酸尿苷、尿嘧啶和酰化尿苷，以及胞苷，更优选选自尿苷、脱氧鸟苷、磷酸尿苷、尿嘧啶和酰化尿苷。
优选地，本发明组合物包含选自尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)和尿苷三磷酸(UTP)的磷酸尿苷；和/或磷酸胞苷(CMP、CDP、CTP，优选CMP)。最优选地，本发明组合物包含UMP，因为UMP能最有效地被身体吸收。优选地，UMP提供本发明组合物中至少50重量％的尿苷，更优选至少75重量％，最优选至少95重量％。必须给予的剂量以UMP形式给予。可以采用所述UMP量的摩尔等价量(molar equivalent)来计算尿嘧啶来源的量(分子量324道尔顿)。
本发明的方法优选地包括以0.08-3g/天，优选0.1-2g/天，更优选0.2-1g/天的量给予尿苷(尿苷、脱氧尿苷、磷酸尿苷、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的累积量)。本发明的方法优选地包括以0.08-3gUMP/100ml液体产品，优选0.1-2g UMP/100ml液体产品，更优选0.2-1g/100ml液体产品的量给予包含尿苷的组合物。上述量还可解释为所述组合物或方法中包括的胞苷、磷酸胞苷和胞磷胆碱的任何量。
优选地，本发明组合物包含磷酸尿苷，优选尿苷一磷酸(UMP)。UMP能非常有效地被身体吸收。因此，在本发明组合物中包括UMP使得能够以最低剂量获得高功效和/或对受试者进行低容量给药。
胆碱
在优选的实施方案中，本发明组合物含有胆碱、胆碱盐和/或胆碱酯。对于该段落的剩余部分，术语“胆碱”应被认为包括所有这些等价物。所述胆碱盐优选地选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。所述胆碱酯优选地选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。本发明方法优选地包括给予多于50mg胆碱/天，优选80-2000mg胆碱/天，更优选120-1000mg胆碱/天，最优选150-600mg胆碱/天，本发明组合物优选地包含50mg-3000g胆碱/100ml所述液体组合物，优选200-1000mg胆碱/100ml。上述数字是以胆碱计的，可以考虑胆碱的摩尔等价量(molarequivalent)来计算胆碱等价物或来源的量。
磷脂
优选地，本发明组合物优选地包含磷脂，优选以磷脂总重量计0.1-50重量％的磷脂，更优选以磷脂总重量计0.5-20重量％，更优选1-10重量％，最优选1-5重量％。磷脂的总量优选地为以干物质计10-30重量％，和/或以2-10g脂质/100ml液体组合物。本发明组合物优选地包含0.01-1g卵磷脂/100ml，更优选0.05-0.5g卵磷脂/100ml。发现具有这些优选的量的组合物非常有效。
维生素
本发明的结合物优选地包含至少一种复合维生素B。维生素B选自维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸或烟酰胺)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆辛、吡哆醛或吡哆胺或盐酸吡哆辛)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸或叶酸根(folate))和维生素B12(多种钴胺素)。这些术语涵盖功能等价物。
优选地，至少一种维生素B选自维生素B6、维生素B12和维生素B9。优选地，本发明组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少两种。尤其地，用包含维生素B6、维生素B12和维生素B9的结合物已经获得好的结果。同样，这些术语包含功能等价物。
所述维生素B要以有效剂量给予，其剂量取决于所用维生素B的类型。按照经验法则，可以基于已知的膳食推荐、本文公开的信息以及任选的有限量的常规测试来选择适合的最小或最大剂量，所述已知的膳食推荐例如由美国国家科学院医学研究所(Institute of Medicine(IOM)of the U.S.National Academy of Sciences)或由食品科学委员会(Scientific Committee on Food，欧盟的一个科学团体)推荐的那些。最小剂量可以是基于估计的平均需要量(EAR)，但是更低的剂量可能已经有效了。最大剂量优选地不会超过可容许的上限摄入水平(UL)，如IOM所推荐的水平。
如果在所述营养组合物或药剂中存在维生素B6，那么其通常以这样的量存在，即所述量提供0.1-100mg的每日剂量，尤其为0.5-25mg，更尤其为0.5-5mg。本发明组合物优选地包含0.1-100mg维生素B6/100g(液体)产品，更优选0.5-5mg维生素B6/100g(液体)产品，更优选0.5-5mg维生素B6/100g(液体)产品。
如果在所述营养组合物或药剂中存在维生素B12，那么其通常以这样的量存在，即所述量提供0.5-15μg的每日剂量，尤其为1-10μg，更尤其为1.5-5μg。本发明组合物优选地包含0.5-15μg维生素B12/100g(液体)产品，更优选1-10μg维生素B12/100g(液体)产品，更优选1.5-5μg维生素B12/100g(液体)产品。术语“维生素B12”包括本领域中已知的所有钴胺素(cobalbumin)等价物。
在整个申请中，术语“叶酸”、“叶酸根”和“B9”可交互使用。如果在所述营养组合物或药剂中存在维生素B9，那么其通常以这样的量存在，即所述量提供50-1000μg的每日剂量，尤其为150-750μg，更尤其为200-500μg。本发明组合物优选地包含50-1000μg叶酸/100g(液体)产品，更优选150-750μg叶酸/100g(液体)产品，更优选200-500μg叶酸/100g(液体)产品。叶酸根(folate)包括叶酸、亚叶酸、甲基化的、次甲基化的(methenylated)和甲酰化形式的叶酸根，它们的盐或酯，以及它们与一个或多个谷氨酸的衍生物，并且所有都是还原或氧化形式。
维生素C、E
维生素C或其功能等价物，可以这样的量存在，即所述量提供20-2000mg的每日剂量，尤其为30-500mg，更尤其为75-150mg。在一个实施方案中，维生素C或其功能等价物的存在量为20-2000mg/100ml所述组合物，尤其为30-500mg，更尤其为75-150mg/100ml所述组合物。
生育酚和/或其等价物(即具有维生素E活性的化合物)可以这样的量存在，即所述量提供10-300mg的每日剂量，尤其为30-200mg，更尤其为35-100mg，以防止膳食PUFA导致的氧化性损害。在一个实施方案中，生育酚和/或等价物的存在量为10-300mg/100ml所述组合物，尤其为30-200mg/100ml所述组合物，更尤其为35-100mg/100ml所述组合物。本说明书中使用的术语“生育酚和/或其等价物”和“αTE”包含生育酚、生育三烯酚(tocotrienol)、它们的药学和/或营养学上可接受的衍生物以及它们的任意组合。上述数字是基于本领域中公认的生育酚等价物。
硒
本发明组合物优选地含有硒，因为硒有抗氧化活性。优选地，本发明方法给予这样的组合物，即所述组合物包含0.01-5mg硒/100ml液体产品，优选0.02-0.1mg硒/100ml液体产品。每天给予的硒的量优选地多于0.01mg，更优选0.01-0.5mg。
蛋白质
虽然所述组合物还可包含蛋白质性质的物质，但是已经发现这种组分并不被认为是必需的。因此，实际上可以将所述活性物浓缩在低容量组合物中。如果包括蛋白质级分，那么所述蛋白质级分包含完整蛋白质、可通过水解完整蛋白质以及通过合成获得的肽、包含多于80重量％氨基酸的肽衍生物。来自核苷物质和胆碱的氮不应被计算为蛋白质。
在一个实施方案中，优选地，牛磺酸(包括牛磺酸盐)的量低于0.1g，优选低于0.05g/每日剂量。额外地或替代地，优选地，牛磺酸(包括牛磺酸盐)的量低于5mg，更优选低于2.5g/100g组合物。
在一个实施方案中，所述组合物包含低于25mg，更优选低于20mg，最优选低于15mg的半胱氨酸和牛磺酸/100ml所述(液体)组合物。在一个实施方案中，所述组合物包含低于25mg，更优选低于20mg，最优选低于15mg的半胱氨酸/100ml所述(液体)组合物。优选地，所述蛋白质级分包含多于70重量％的酪蛋白或酪蛋白酸盐或其水解物，更优选80重量％或更多，因为与其他蛋白质来源相比，酪蛋白包含相对少量的半胱氨酸。还优选地加热所述液体组合物，以氧化存在于所述蛋白质中的半胱氨酸分子。这削弱了任何存在于所述配方中的残余半胱氨酸的生物利用度。优选的热处理包括灭菌。优选地，将温度维持在低于135℃，优选低于132℃，以及足够长的时间以使半胱氨酸被氧化，即多于30秒，优选多于40秒。
在一个实施方案中，优选地，所述组合物的蛋白质含量为低于所述组合物的总能量含量的15en％，更优选低于10en％，最优选低于5en％。使用以下换算因子计算所述组分的能量百分数：9kcal/克脂质，4kcal/克蛋白质或克可消化的碳水化合物，2kcal/克膳食纤维，以及所述组合物中的其他组分为0kcal。在一个实施方案中，优选地，所述组合物包含低于0.5-10g蛋白质/100ml，更优选低于1-6g蛋白质/100ml，最优选2-6g蛋白质/100ml。
本发明的优选组合物包含，每日剂量或每100ml组合物：
100–500mg，优选200-400mg EPA，
900–1500mg，优选950-1300mg DHA，
50–600mg，优选60-200mg磷脂，
200–600mg，优选300-500mg胆碱，
400–800mg，优选500-700mg UMP(尿苷一磷酸)，
20–60mg，优选30-50mg维生素E(α-TE)，
60–100mg，优选60-90mg维生素C，
40–80μg，优选45-65μg硒，
1–5μg，优选2-4μg维生素B12，
0.5–3mg，优选0.5-2mg维生素B6，和
200–600μg，优选300-500μg叶酸。
更优选地，本发明的组合物包含，每100ml组合物：
100–500mg，优选200-400mg EPA，
900–1500mg，优选950-1300mg DHA，
50–600mg，优选60-200mg磷脂，
200–600mg，优选300-500mg胆碱，
400–800mg，优选500-700mg UMP(尿苷一磷酸)，
20–60mg，优选30-50mg维生素E(α-TE)，
60–100mg，优选60-90mg维生素C，
40–80μg，优选45-65μg硒，
1–5μg，优选2-4μg维生素B12，
0.5–3mg，优选0.5-2mg维生素B6，和
200–600μg，优选300-500μg叶酸。
上述组合物可被用作营养治疗、营养支持、用作医疗食物、用作用于特定医疗用途的食物或用作营养补充剂。在上述应用中，所述产品能够以一份、两份或三份的75-200ml/天或单位被消费，最优选90-150ml/天，最优选约125ml/天。
可受益于本发明方法和组合物的受试者常常遇到进食的问题。他们的感观能力和/或肌肉控制力可能受损，而且在某些情况下他们运用适当进食习惯的目标(ambition)也会受损。吞咽和/或咀嚼可成为问题。因此，本发明组合物优选地以能通过吸管被摄取的饮剂的形式提供。
与此有关的是，本发明组合物优选地具有低粘度，优选20℃下100每秒的剪切率下测量的粘度为1-2000mPa.s，更优选20℃下100每秒的剪切率下测量的粘度为1-100mPa.s。在优选实施方案中，本发明组合物在20℃下100每秒的剪切率下具有的粘度为1-80mPas，更优选在20℃下100每秒的剪切率下为1-40mPas。这些粘度测量可例如使用板锥几何(plate and cone geometry)进行。
为了最佳地使受试者接受，本发明组合物优选地具有300-800mOsm/kg的重量克分子渗透压浓度(osmolality)。然而，所述产品的能量密度优选地不要高到其干扰正常进食习惯。当为液体形式时，本发明产品优选地含有0.2-3kcal/ml，更优选0.5-2、0.7-1.5kcal/ml。
一方面，本发明涉及一种用于改善有需要的受试者的执行功能的方法，所述方法包括给予所述受试者包含上述组分(i)-(ii)的组合物，并如上文中所述进一步地表征。所述方法尤其涉及改善信息处理速度以及认知和思维灵活性，最优选涉及改善信息处理速度。
一方面，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的方法，包括(优选至少每日)给予所述受试者包含上述组分(i)-(ii)的组合物，并如上文中所述进一步地表征；和用执行功能测验例如连线测验B监测所述受试者。所述方法具体涉及改善信息处理速度以及认知和思维灵活性，最优选涉及改善信息处理速度。
在另一方面，本发明涉及一种用于改善有需要的受试者的执行功能的组合物，其中所述组合物包含(i)-(ii)，并如上文中所述进一步地表征；并用执行功能测验例如连线测验B监测受试者。所述组合物具体用于改善信息处理速度以及认知和思维灵活性，最优选用于改善信息处理速度。
实施例
实施例1：
包装的组合物每125ml包含：
能量125kcal；蛋白质3.9g；碳水化合物16.5g；脂肪4.9g。
脂肪包括1.5g的DHA+EPA，和106mg磷脂(大豆卵磷脂)；胆碱400mg；UMP(尿苷一磷酸)625mg；维生素E40mgα-TE；维生素C80mg；硒60μg；维生素B123μg；维生素B61mg；叶酸400μg。
矿物质和微量元素：钠125mg；钾187.5mg；氯离子156.3mg；钙100mg；磷87.5mg；镁25mg；铁2mg；锌1.5mg；铜225μg；锰0.41mg；钼12.5μg；铬8.4μg；碘16.3μg。维生素：维生素A200μg–RE；维生素D30.9μg；维生素K6.6μg；硫胺(B1)0.19mg；核黄素(B2)0.2mg；烟酸(B3)2.25mg-NE；泛酸(B5)0.66mg；生物素5μg。
实施例2
临床研究
在患有轻度AD(MMSE20-26)的未经药物治疗的患者中进行的概念验证研究(proof-of-concept study)表明，本发明组合物(见表1，包含DHA、EPA、UMP、胆碱、磷脂、维生素B6、B9、B12、维生素C和E、硒)每天摄入一次是安全的，并且在12周(所述研究的共同主要终末点)后改善了受试者的延迟回忆功能。来源：Scheltens et al.，“Efficacy of a medical food in mild Alzheimer'sd isease:A randomizedcontrolled trial”Alzheimer‘s&Dementia6(2010),1-10。
表1.临床试验中使用的营养组合物
*125ml，每日剂量。
本发明研究被设计用于确定在患有轻度AD的未经药物治疗的患者中所述组合物对记忆的效应，以及通过24周的较长干预期和通过利用神经心理成套测验(NTB)的全部记忆区域z-得分来扩展所述调查研究。第二个目的是研究所述干预的安全性和耐受性，以及评估对执行功能(z得分)(TMT、CF、COWAT、数字广度)、总的综合得分(total compositescore)NTB和单项NTB的效应。
材料和方法
研究为随机、对照、双盲的研究(randomized,controlled,double-blind study)，在6个欧洲国家(荷兰、德国、法国、比利时、意大利和西班牙)的27个研究中心进行。将患有轻度AD(MMSE得分≥20)并根据NINCDS-ADRDA标准诊断为可能患有AD的未经药物治疗的患者随机分配(1:1)至含有表1组分的组合物或等热量的对照产品。干预的持续时间为24周。
神经心理成套测验(NTB)的记忆区域得分为主要结果参数。该记忆综合得分源自瑞氏听觉言语学习测试(RAVLT：即时回忆、延时回忆和认知行为)和韦氏记忆量表(WMS)口头配对相关测试(即时和延迟回忆)。
NTB产生的次要结果为执行功能区域、总的综合得分和单个项目得分。其他NTB项目为WMS数字广度、连线测验A和B部分、分类流畅性、受控字词联想测试、ADAS-cog定向任务和字母数字替代测试。其他次要结果参数是痴呆的残疾评估(DAD)量表、EEG(基本频率和功能连通性分析)、产品顺应性、耐受性和安全性。主要研究参数是在基线、第12周和第24周评估。对于数据的统计学分析，使用重复的测量混合模型。试验是在ICMJE允许的www.trialregister.nl下进行了登记(NTR1975)。
结果
随机分配总共259个未经药物治疗的受试者(2.6％筛选失败)。在全部研究人群中，注意到研究组之间在基线特征方面没有差别。平均年龄为73.8(±7.7)岁，平均筛选MMSE为25.0(±2.8)并且51％为男性。进行预先指定的盲间断分析以检查计算的样本大小是否足够和尚未出现安全问题，并且独立的数据监测委员会建议不经修改继续进行试验。所述259个随机分配的受试者中，238个受试者(91.9％)完成了研究。5个受试者由于(严重的)不良事件((S)AE)而未完成研究；所述组中的3个已经摄入了所述组合物，2个属于对照组，且没有发现研究组之间在(S)AE发生方面存在的差别。没有发现血液安全参数方面的临床相关的差别。在24周期间平均顺应性非常高——97％，并且各组之间没有差别。高顺应性是通过顺应性的(营养的)生物标记物(例如红细胞膜中的二十二碳六烯酸和血浆高半胱氨酸(homocysteine))中的显著和明显的变化来确定。
在24周的时间内，本发明组合物与对照产品相比显著改善了主要终末点记忆表现(由NTB产生的复合记忆区域z-得分)(重复测量混合模型，p＝0.025)。对记忆表现产生的显著效应是通过NTB记忆区域的单个任务确定。
在NTB执行功能区域中，在连线测验B中本发明的组合物表现出了改善。使用的TMT B是所谓的DKEFS条件4[Delis Kaplan ExecutiveFunction SystemTM.版权2001NCS Pearson,Inc],执行功能方面的结果被证明是显著的(见图2)。在文本中提供了细节
讨论
综上所述，该研究表明，使用活性组合物进行的24周补充会改善通过TMT B测量的EF，并且在未经药物治疗的轻度AD患者中是良好耐受的。

Claims (12)

1.组合物用于制备用于改善有需要的受试者的执行功能的产品的用途，其中所述组合物包含：
i)一种或多种尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯；和
ii)包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中至少一种的脂质级分。
2.组合物用于制备用于治疗有需要的受试者的产品的用途，其中所述组合物包含：
i)一种或多种尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯；和
ii)包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它们的酯中至少一种的脂质级分，
并且其中对所述受试者进行执行功能的测验。
3.权利要求2的用途，其中所述执行功能的测验包含连线测验[TMT]，优选DKEFS TMT。
4.前述权利要求任一项的用途，其中执行功能包括信息处理的速度、认知和思维的灵活性、注意力、查读和/或认知定势转换。
5.前述权利要求任一项的用途，其中所述受试者患有记忆或认知障碍、记忆力下降或认知功能障碍，例如与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)、阿尔茨海默病、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、词义性痴呆或路易体痴呆，和/或精神和发育障碍——包括强迫性精神障碍、图雷特氏综合征、抑郁症、精神分裂症、注意力缺陷/多动症，和孤独症(阿斯伯格症)。
6.前述权利要求任一项的用途，其中所述受试者患有阿尔茨海默症或痴呆综合征，包括轻度的或有前驱症状的AD或痴呆。
7.前述权利要求任一项的用途，其中所述受试者的简易精神状态检查(MMSE)为20-30、优选20-26、更优选24-26。
8.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物包含胆碱，或其盐或酯，优选200–600mg胆碱/每日剂量或100ml组合物。
9.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9的B族维生素中的至少一种，优选至少两种，最优选所有的B族维生素。
10.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物包含，每日剂量或优选每100ml组合物，至少500mg的DHA、优选至少600mg的DHA，和至少50mg的尿苷、优选至少100mg的尿苷。
11.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物包含，每日剂量或优选每100ml组合物：
50-1000mg磷脂，
0.5-3mg维生素B6，
50-500μg叶酸，
1-30μg维生素B12。
12.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物包含，每日剂量或优选每100ml组合物：
100–500mg，优选200-400mg EPA，
1000–1500mg，优选1100-1300mg DHA，
50–600mg，优选60-200mg磷脂，
200–600mg，优选300-500mg胆碱，
400–800mg，优选500-700mg UMP(尿苷一磷酸)，
20–60mg，优选30-50mg维生素E(α-TE)，
60–100mg，优选70-90mg维生素C，
40–80μg，优选50-70μg硒，
1–5μg，优选2-4μg维生素B12，
0.5–3mg，优选0.5-2mg维生素B6，和
200–600μg，优选300-500μg叶酸。
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