CN103533921A - 用于治疗神经外伤的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于预防或治疗神经外伤、外伤性脑损伤、大脑性瘫痪和脊髓损伤的组合物，其包含：i）尿苷和胞苷或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；ii）包含二十二碳六烯酸（22:6；DHA）、二十碳五烯酸（20:5；EPA）和二十二碳五烯酸（22:5；DPA）或其酯中的至少一种的脂质级分，其中按所有脂肪酸的重量计，所述脂质级分包含低于2重量%的α-亚麻酸（ALA）；iii）胆碱或者其盐或酯。

Description

用于治疗神经外伤的方法
技术领域
本发明属于医疗营养物领域，更具体地涉及一种用于治疗神经外伤例如脊髓损伤（SCI）和大脑性瘫痪（CP）的组合物。
背景技术
在过去的十年中，尿苷、胆碱和ω-3脂肪酸例如DHA作为治疗认知功能障碍和年龄相关的记忆缺陷（AAMI）的活性组分已经引起了关注。这些化合物是膜磷脂合成的限速前体。
WO2007/089703（Massachusetts Institute of Technology）公开了尿苷用于治疗AAMI、海马功能障碍、记忆障碍和脑损伤，包括一种含有尿苷的组合物。在一个实施方案中，所述含尿苷的组合物具有脂质级分，所述脂质级分包含二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或其组合。除鱼油外，没有指定所述脂肪级分。在一个实施方案中，该出版物公开了一种包含UMP、胆碱、鱼油、碳水化合物和乳蛋白的组合物，但没有将其与具体神经障碍联系起来。
WO2009/059306（Massachusetts Institute of Technology）提供了一种使用磁共振成像（MRI）评估受试者对尿苷饮食补充方案的顺应性的方法。饮食补充还可包括胆碱和ω-3脂肪酸例如DHA。该出版物涉及测量脑胞苷水平，但其本身没有提供任何疗法。
WO2009/002165（N.V.Nutricia）公开了一种用于改善脑功能的脂质级分。重点在于神经障碍例如阿尔茨海默病和认知功能下降，在这种情况下所述组合物还可包含UMP。所述脂质组合物包括特定比例的中链脂肪酸己酸和辛酸，并且还包含DHA和EPA。每100g脂肪酸中应该存在多于0.4g的α-亚麻酸。另外，该出版物教导了C6:0+C7:0+C8:0脂肪酸的总和与C9:0+C10:0的总和之比为至少2.5:1。
WO2007/073178（N.V.Nutricia）公开了一种用于治疗神经障碍，改善神经细胞功能，减少斑块形成，治疗神经病并改善神经系统功能的组合物，其包含a）DHA、DPA和/或EPA，和b）提供半胱氨酸和/或牛磺酸的蛋白质级分，以及c）包含锰和钼中的至少一种的矿物质级分。尿苷和胆碱被列为其他组分。
对患有轻度阿尔茨海默病的人进行的临床试验中研究了含有DHA/EPA、尿苷、胆碱、磷脂和维生素B、C和E的混合物的医疗食物（例如上述WO2007/073178中公开的医疗食物）对认知功能的作用。其结果报道于Scheltens et al.,Alzheimer‘s&Dementia6(2010),1-10中。注意到了延迟口头回忆任务中的显著改善。
在现有技术中开发医疗营养物以预防和治疗痴呆综合征以及与其相关的认知功能障碍时，较少关注另一类神经障碍，即由神经外伤引起的那些。神经外伤包括脑或脊髓的外伤性损伤。神经外伤每年造成数千的死亡和破坏性的不可逆的悲剧。因为其折磨着许多原本会完全健康的年轻人，由其破坏造成的工作时间损失（productive years lost）尤其高。虽然这些神经障碍具有许多在痴呆综合征中也观察到的神经变性机制的内在概念，但是存在与目标患者群相关的具体问题。
要解决的问题与患有SCI、CP或神经外伤的患者的能力以及对改善损伤后受损神经组织的功能恢复的临床需要有关。所述患者可能难于适当地进食营养产品（由于进食所需的肌肉部分麻痹），并且许多受SCI或神经外伤的症状折磨的患者会经受容量限制（volume restriction）、食欲缺乏和味觉扰乱。对于这些患者还有一个问题就是他们的日常生活活动（例如他们使用浴室的能力）受到限制。因此本发明的目的是解决这些问题中的至少一个，优选同时解决这些问题中的至少2个或甚至3个。
应注意的是，仅仅从本领域中教导的用于治疗AD患者的营养组合物中除去（营养）成分可产生低容量剂型，但不幸的是这是以神经变性作用为代价。减少活性成分的量来满足容量标准是欠佳的。因此本领域寻求其他解决方案。
发明内容
本发明人已经观察到，给予一种产品后，由外力引起神经损伤之后的神经存活增加（图2），所述产品包含（i）尿苷和胞苷或者其盐、磷酸酯（phosphate）、酰基衍生物或酯中的一种或多种，（ii）包含二十二碳六烯酸（22:6；DHA）、二十碳五烯酸（20:5；EPA）和二十二碳五烯酸（22:5；DPA）或者它们的酯中的至少一种的脂质级分，其中按所有脂肪酸的重量计，所述脂质级分包含低于2重量%的α-亚麻酸（ALA），（iii）胆碱或者其盐或酯。这与特征为神经元死亡和欠佳神经元存活的病症尤其相关。这样的病症包括神经外伤、外伤性脑损伤、脊髓损伤、大脑性瘫痪或其他造成对大脑的损伤的机械事件如手术措施，例如在脑肿瘤手术后发生的那些。Basso、Beattie和Bresnahan（BBB）旷场运动试验是本领域推崇的模型，其被提倡作为研究脊髓损伤结果的工具并被用于证明所述发现。
还观察到，使用本发明的组合物时，在由外力引起神经损伤之后，损伤位点的巨噬细胞募集显著减少。已公知，巨噬细胞由于组织损伤而被募集并参与炎症反应和免疫反应。因此较低程度的募集与存在较低程度的组织损伤和炎症有关。参考所附的图4。可以通过考虑经历神经组织损伤的哺乳动物的所述神经组织受影响区域中少突胶质细胞的量来证明在将本发明的组合物给予所述哺乳动物后炎症程度较低。如所附图6中所示，使用本发明的组合物后，这似乎显著增加。因此本发明的组合物可以用于治疗受到损伤或损害的神经组织（优选脑组织或部分脊髓）的炎性病症。对神经组织的损害可以是由施加到所述组织的机械力造成的，例如在争斗中、在分娩中或者由于事故导致。
所述结果是令人惊奇的，尤其是当注意到本领域教导的尿苷、DHA和胆碱的组合对治疗痴呆的效果有限时。该结论可以从图1得出。在每种情况中，在以对照“BBB评分”校正之后，可比较图1和图2的结果。从所附的结果还可以推断，如本领域教导的用半胱氨酸-牛磺酸来源和另外的具有Mn或Mo的矿物质级分来进行的强化（fortification），对于治疗神经外伤/SCI/CP的用途来说不是必须的。
附图说明
图1示出了在7周时间内对照（方块）、UMP饮食（空心圆圈）、DHA饮食（三角）和UMP+DHA饮食（实心圆圈）的BBB评分（SCI后的运动恢复）。没有观察到显著差异。
图2示出了在9周时间内对照（方块）和“本发明饮食”（三角）的BBB评分（SCI后的运动恢复）。
图3示出了在损伤后第9周时，对照和“本发明饮食”的损伤后神经存活。
图4示出了在脊髓区域的背侧角（dorsal horn）（左）和腹侧角（ventral horn）（右）处测量的对照和“本发明饮食”的炎症反应。
图5示出了SCI和所述饮食对IBA-I和ED1免疫反应性的作用，用IBA1和ED1标记动物中的巨噬细胞和小胶质细胞，所述动物用对照和“本发明饮食”饲养然后在损伤后第9周处死。与对照动物相比，在“本发明饮食”动物中IBA1和ED1免疫反应性似乎较低（对于IBA1免疫反应性，B对比A；对于ED1免疫反应性，D和F对比C和E）。定量分析确认了，与对照相比，在“本发明饮食”动物中DH=背侧角和VH=腹侧角中的IBA1免疫反应性显著降低（*p<0.05）。
图6示出了对照和“本发明饮食”的少突胶质细胞反应。
优选实施方案列表
根据一个实施方案，所述用于预防或治疗神经外伤、外伤性脑损伤、大脑性瘫痪和脊髓损伤的组合物包含：
i）尿苷和胞苷或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；
ii）包含二十二碳六烯酸（22:6；DHA）、二十碳五烯酸（20:5；EPA）和二十二碳五烯酸（22:5；DPA）或者它们的酯中的至少一种的脂质级分，其中按所有脂肪酸的重量计，所述脂质级分包含低于2重量%的α-亚麻酸（ALA）；
iii）胆碱或者其盐或酯。
根据另一个实施方案，本发明的组合物包含含有中链脂肪酸（MCT）的脂质级分，其中MCT C6:0+C7:0+C8:0的总和与C9:0和C10:0的总和之比低于2:1。
根据另一个实施方案，按总脂肪酸计，所述脂质级分包含低于2重量%的脂肪酸，所述脂肪酸含有少于14个的碳原子。
根据另一个实施方案，本发明的组合物还包含总量低于25mg的半胱氨酸和牛磺酸/100ml所述组合物。
根据另一个实施方案，本发明的组合物包含亚油酸（LA），其存在的量为低于15g/100g脂肪酸。
根据另一个实施方案，本发明的组合物还包含至少一种选自维生素B6、维生素B12和维生素B9的维生素B，或其等价物，优选包含维生素B6、B9和B12。
根据另一个实施方案，本发明的组合物包含脂质级分，所述脂质级分包含每天9-300mg/100kJ的DHA+EPA+DPA，优选DHA+EPA。
根据另一个实施方案，本发明的组合物包含1.5-130mg/100kJ的尿苷、胞苷或者其盐、磷酸酯或酯中的一种或多种，计算为尿苷和胞苷。
根据另一个实施方案，本发明的组合物包含1-300mg/100kJ的胆碱或者其盐或酯，计算为胆碱。
根据另一个实施方案，本发明的组合物还包含选自维生素C或其等价物、维生素E或其等价物和硒中的一种或多种。
根据另一个实施方案，本发明的组合物还包含至少一种磷脂。
根据另一个实施方案，本发明的组合物作为营养品提供。
根据另一个实施方案，本发明的组合物作为药品提供。
根据另一个实施方案，提供了本发明的水性液体组合物，所述组合物在每100ml液体中包含：
100–500mg EPA，
1000–1500mg DHA，
80–600mg磷脂，
200–600mg胆碱，
400–800mg UMP（尿苷一磷酸），
20–60mg维生素E（α-TE），
60–100mg维生素C，
40–80μg硒，
1–5μg维生素B12，
0.5–2mg维生素B6，和
200–600μg叶酸。
根据另一个实施方案，提供了一种用于预防或治疗神经外伤、外伤性脑损伤、大脑性瘫痪和脊髓损伤的组件试剂盒（kit of parts），其包含：
i）尿苷和胞苷或者其盐、磷酸酯或酯中的一种或多种；
ii）包含二十二碳六烯酸（22:6；DHA）、二十碳五烯酸（20:5；EPA）和二十二碳五烯酸（22:5；DPA）中的至少一种的脂质级分，其中按所有脂肪酸的重量计，所述脂质级分包含低于2重量%的α-亚麻酸（ALA）；
iii）胆碱或者其盐或酯。
具体实施方式
在本发明的一个方面，本发明的组合物可被用作包含一种或多种可药用载体物质的药品。
在本发明的另一方面，本发明的组合物可被用作营养品，例如作为营养补充剂，例如作为正常饮食的添加剂，作为强化剂加入到正常饮食中，或作为完全营养物。
所述药品优选地用于肠内施用，可以是固体或液体盖仑制剂。固体盖仑制剂的实例为片剂、胶囊剂（例如硬壳或软壳明胶胶囊剂）、丸剂、袋装冲剂（sachet）、粉剂、颗粒剂等，其含有所述活性成分和常规的盖仑制剂载体。可以使用任何常规的载体物质。所述载体物质可以是适于口服给药的有机或无机惰性载体物质。适合的载体包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等。另外，可以根据药物配制的公认惯例加入添加剂例如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。当所述各个活性成分适合以单一组合物给予时，它们也可以分别在单独的剂量单位中给予。因此，本发明还涉及一种用于预防或治疗神经外伤、外伤性脑损伤、大脑性瘫痪和脊髓损伤的组件试剂盒，其包含i）尿苷和胞苷或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；ii）包含二十二碳六烯酸（22:6；DHA）、二十碳五烯酸（20:5；EPA）和二十二碳五烯酸（22:5；DPA）或它们的酯中的至少一种的脂质级分，其中按所有脂肪酸的重量计，所述脂质级分包含低于2重量%的α-亚麻酸（ALA）；和iii）胆碱或者其盐或酯。
如果所述组合物为药品，那么这种药品可以含有一个或多个剂量单位形式的每日剂量。所述剂量单位可以为液体形式或固体形式，其中在固体形式的情况中，所述每日剂量可以由一个或多个固体剂量单位提供，例如在一个或多个胶囊剂或片剂中。
在本发明的另一方面中，本发明的组合物可被用在营养品中，所述营养品包含选自脂肪、蛋白质和碳水化合物中的至少一种组分。应该理解，营养品与药品的不同之处在于营养品中存在营养素，所述营养素为被给予所述组合物的受试者提供营养，具体地存在蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维。其还可以含有诸如矿物质、维生素、有机酸和调味剂的成分。虽然术语“保健产品（nutraceutical product）”经常在文献中使用，但是其是指具有药物组分或药学目的的营养品。因此，本发明的营养组合物还可被用于保健产品。
本发明的产品为肠内组合物，意欲用于口服给药。其优选以液体形式给予。在一个实施方案中，所述产品包含脂质级分，以及碳水化合物与蛋白质中的至少一种，其中所述脂质组合物提供所述食品的20-50能量%。在一个实施方案中，所述食品为含有0.8-1.4kcal/ml的液体组合物。
脊髓损伤、神经外伤和大脑性瘫痪
年龄相关的记忆缺陷（AAMI）是一种常见病症，特征为非常轻度的认知能力衰退症状，其作为正常衰老过程的一部分出现。作为正常衰老过程的结果，AAMI的症状出现非常缓慢。相反地，脊髓损伤（SCI）、神经外伤和大脑性瘫痪（CP）是其中神经组织突然被损害并且此后迅速出现神经变性过程的病症。并且，由所述损伤引起的功能障碍立刻出现并损害受影响个体以后的生活。此外，SCI/神经外伤/CP和AAMI之间的一个较大差别是，AAMI中的问题仅限定在认知区域，而SCI/神经外伤/CP的特征为存在许多种问题例如非认知性的肌肉运动障碍（motoric impairment）。由于损伤后的非认知性问题与AAMI中的认知性问题之间的差别，技术人员并不能显而易见地想到将现有技术中针对例如阿尔茨海默病（AD）、记忆缺陷等的组合物用于SCI或神经外伤或CP，更不用说预期对与SCI/神经外伤/CP有关的非认知性方面有任何作用。
本发明的方法包括将下文列出的组合物给予有此需要的、患有特征为神经元死亡和欠佳神经元存活的病症或具有患上所述病症的风险的人。这样的病症包括神经外伤、外伤性脑损伤、脊髓损伤或其他造成脑损伤的机械事件，例如手术措施，例如在脑肿瘤手术后发生的那些。有患上这些病症的风险的人是那些例如参与战斗（例如军事战斗）的人、分娩时的儿童以及发生事故的那些人。如所发生的那样，外伤性脑损伤是战斗中的士兵（例如在伊拉克和阿富汗的美国军队中的士兵）的最普遍的损伤。
根据一个实施方案，所述包含本发明组合物的产品意欲用于给予人，尤其是儿童。
在一个方面，本发明涉及下文所述的组合物，其用于预防和/或治疗特征为神经元死亡和欠佳神经元存活的病症。这样的病症包括神经外伤、外伤性脑损伤、大脑性瘫痪、脊髓损伤或其他造成脑损伤的机械事件，例如手术措施，例如在脑肿瘤手术后发生的那些。
或者，本发明涉及下文所述组合物在制造用于预防和/或治疗特征为神经元死亡和欠佳神经元存活的病症的组合物中的用途。这样的病症包括神经外伤、外伤性脑损伤、大脑性瘫痪、脊髓损伤或其他造成脑损伤的机械事件，例如手术措施，例如在脑肿瘤手术后发生的那些。
本发明具体涉及神经外伤、脑损伤、大脑性瘫痪和脊髓损伤的治疗，优选涉及SCI治疗。
DHA/EPA
所述组合物包含至少一种选自二十二碳六烯酸（22:6；DHA）、二十碳五烯酸（20:5；EPA）和二十二碳五烯酸（22:5ω-3；DPA）的ω-3多不饱和脂肪酸（LC PUFA；链长为18个和更多个碳原子），优选包含DHA和EPA中的至少一种。优选地，本发明组合物至少含有DHA，更优选含有DHA和EPA。EPA被转化为DPA（ω-3），增加了随后在脑中的DPA到DHA的转化。因此，本发明组合物优选含有大量的EPA，以便进一步刺激体内DHA形成。
DHA、EPA和/或DPA优选以甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯、游离脂肪酸，或者它们的盐或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神经酰胺、糖脂，或者它们的组合的形式提供。优选地，本发明组合物至少包含甘油三酯形式的DHA。
关于每日剂量，本发明方法优选包括每天给予500-5000mgDHA+EPA+DPA（优选DHA+EPA），更优选每天750-4000mg，最优选每天1000-3000mg。优选地，给予DHA的量为每天500-5000mg，更优选每天750-4000mg，最优选每天1000-3000mg。如果可以，优选地，给予EPA的量为每天500-5000mg，更优选每天750-4000mg，最优选每天1000-3000mg。这些量的EPA适用于其单独使用或与DHA组合使用时。
关于单位剂量，总脂肪酸中的DHA+EPA+DPA（优选DHA+EPA）比例优选为5-95重量%，更优选10-80重量%，最优选15-70重量%。按总脂肪酸计，本发明组合物优选包含5-95重量%的DHA，优选10-75重量%的DHA，更优选10-60重量%的DHA。按总脂肪酸计，本发明组合物优选包含5-95重量%的EPA，优选10-75重量%的EPA，最优选15-60重量%。
DHA与EPA的重量比优选大于1，更优选为2:1至10:1，更优选为3:1至8:1。上述比例和量考虑并优化了几个方面，包括风味（LCP水平太高会削弱风味，导致顺应性降低）、DHA和其前体之间的平衡以确保在维持低容量剂型的同时有最佳的效果。
DHA来源为可能的DHA来源：金枪鱼油（tuna oil）、（其他的）鱼油、富含DHA的烷基酯、藻油、卵黄或富含n-3LCPUFA的磷脂例如磷脂酰丝氨酸-DHA。
ALA/LA
优选地，所述组合物的α-亚麻酸[ALA]含量维持在低水平。本发明人认为由于神经外伤的炎症性质，过量供应高度不饱和脂肪酸会因为过氧化PUFA的作用而增加进一步损害受损组织的风险，即使已经观察到在神经外伤中体内供应α-亚麻酸是神经保护性的（King et al.J.Neurosci.(26)17:4672-4680）。虽然AD产品提及了高于脂肪酸的3重量%，即约5重量%，的“正常”ALA水平，但是本发明人发现，按所有脂肪酸的重量计，ALA浓度优选地维持在低于2.0重量%的水平，更优选低于1.5重量%，尤其是低于1.0重量%。在所附的动物研究中，其水平为约0.8g/100g脂肪酸。但是单独的这些低ALA水平（“对照”）似乎是无效的。
亚油酸[LA]浓度可以维持在正常水平，即20-30重量%，但是在一个实施方案中，LA浓度也被显著地降低至<15g/100g脂肪酸，甚至低于10重量%的量。LA浓度优选地为所述脂肪酸的至少1重量%。
在一个实施方案中，本发明组合物中ω-3/ω-6的重量比优选为0.3-7，优选1.4:1-5.9:1，更优选3:1-5.5:1，最优选3:1-5:1，尤其是低于5:1。ω-6LCPUFA的量优选地为低于所述配方中脂肪酸的50重量%，优选地为所述脂肪酸的5-40重量%，更优选为8-30重量%。
MCT
在一个实施方案中，所述组合物含有低于5重量%，优选低于2重量%的脂肪酸，所述脂肪酸具有少于14个的碳原子。
中链脂肪酸[MCT]定义为具有六个（C6:0）、七个（C7:0）、八个（C8:0）、九个（C9:0）或十个（C10:0）碳原子的直链或支链饱和羧酸。MCT的量优选地为低于所述总脂肪酸的2重量%，更优选低于1.5重量%，最优选低于1.0重量%。在一个实施方案中，中链脂肪酸C6:0+C7:0+C8:0的总和与C9:0和C10:0的总和的比例低于2:1，更优选低于1.8:1，最优选低于1.6:1。
UMP
本发明组合物包含尿苷、胞苷和/或其等价物，所述等价物包括盐、磷酸酯、酰基衍生物和/或酯。关于尿苷，所述组合物优选地包含至少一种选自尿苷（即核糖尿嘧啶）、脱氧尿苷（脱氧核糖尿嘧啶）、磷酸尿苷（UMP、dUMP、UDP、UTP）、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的尿苷或其等价物。在一个实施方案中，还可以使用胞苷、CMP、胞磷胆碱（CDP-胆碱）。优选地，本发明组合物包含选自尿苷一磷酸（UMP）、尿苷二磷酸（UDP）和尿苷三磷酸（UTP）的磷酸尿苷；和/或磷酸胞苷（CMP、CDP、CTP，优选CMP）。最优选地，本发明组合物包含UMP，因为UMP能最有效地被身体吸收。优选地，UMP提供本发明组合物中至少50重量%的尿苷，更优选至少75重量%，最优选至少95重量%。必须给予的剂量以UMP形式给予。可以采用等价于所述UMP量的摩尔数来计算尿嘧啶来源的量。
本发明的方法优选包括以（i）0.1-6g/天，优选0.2-3g/天，更优选0.4-2g/天，和/或（ii）0.1-6g/100ml（液体）组合物，优选0.2-3g/100ml（液体）组合物，更优选0.4-2g/100ml（液体）组合物的量给予尿苷（尿苷、脱氧尿苷、磷酸尿苷、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的累积量）。上述量还可解释为所述组合物或方法中包括的胞苷、磷酸胞苷和胞磷胆碱的任何量。
优选地，本发明组合物包含磷酸尿苷，优选尿苷一磷酸（UMP）。UMP能非常有效地被身体吸收。因此，在本发明组合物中包括UMP使得能够以最低剂量获得高功效和/或对受试者进行低容量给药。
胆碱
本发明组合物含有胆碱、胆碱盐和/或胆碱酯。所述胆碱盐优选地选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。所述胆碱酯优选地选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。本发明方法优选地包括给予多于50mg胆碱/天，优选80-3000mg胆碱/天，更优选100-2000mg胆碱/天，最优选150-1000mg胆碱/天，本发明组合物优选地包含80mg-3000g胆碱/100ml所述液体组合物，优选100-2000mg胆碱/100ml，优选200-1000mg胆碱/100ml所述组合物，最优选200-600mg胆碱/100ml。上述数字是按胆碱计的，可以考虑等价于胆碱的摩尔数来计算胆碱等价物或来源的量。
磷脂
优选地，在所述组合物中包括至少一种磷脂。术语“磷脂”排除了已经计入所述胆碱级分的PC。本发明组合物优选地包含至少一种磷脂，其量为0.01-1g/100ml，更优选0.05-0.5g/100ml，最优选80-600mg/100ml。所述至少一种磷脂优选地使用磷脂酰胆碱提供。
维生素
本发明的组合包含至少一种复合维生素B。维生素B选自维生素B1（硫胺素）、维生素B2（核黄素）、维生素B3（烟酸或烟酰胺）、维生素B5（泛酸）、维生素B6（吡哆辛、吡哆醛或吡哆胺或盐酸吡哆辛）、维生素B7（生物素）、维生素B9（叶酸或叶酸根）和维生素B12（多种钴胺素）。这些术语涵盖功能等价物。
优选地，至少一种维生素B选自维生素B6、维生素B12和维生素B9。优选地，本发明组合物包含至少两种选自维生素B6、维生素B12和维生素B9的维生素B。尤其地，用包含维生素B6、维生素B12和维生素B9的组合已经获得好的结果。
所述维生素B要以有效剂量给予，其剂量取决于所用维生素B的类型。按照经验法则，可以基于已知的膳食推荐、本文公开的信息以及任选的有限量的常规测试来选择适合的最小或最大剂量，所述已知的膳食建议例如由美国国家科学院医学研究所（Institute of Medicine(IOM)of the U.S.National Academy of Sciences）或由食品科学委员会（Scientific Committee on Food，欧盟的一个科学团体）推荐的那些。最小剂量可以是基于估计的平均需要量（EAR），但是更低的剂量可能已经有效了。最大剂量通常不会超过可容许的上限摄入水平（UL），如IOM所推荐的水平。
如果在所述营养组合物或药剂中存在维生素B6，那么其通常以这样的量存在，即所述量提供0.1-100mg的每日剂量，尤其为0.5-25mg，更尤其为0.5-5mg。本发明组合物优选包含0.1-100mg维生素B6/100g（液体）产品，更优选0.5-5mg维生素B6/100g（液体）产品，更优选0.5-5mg维生素B6/100g（液体）产品。
如果在所述营养组合物或药剂中存在维生素B12，那么其通常以这样的量存在，即所述量提供0.5-100μg的每日剂量，尤其为1-10μg，更尤其为1.5-5μg。本发明组合物优选地包含0.5-100μg维生素B12/100g（液体）产品，更优选1-10μg维生素B12/100g（液体）产品，更优选1.5-5μg维生素B12/100g（液体）产品。术语“维生素B12”包括本领域中已知的所有钴胺素（cobalbumin）等价物。
如果在所述营养组合物或药剂中存在维生素B9，那么其通常以这样的量存在，即所述量提供50-5000μg的每日剂量，尤其为100-1000μg，更尤其为200-800μg。本发明组合物优选地包含50-5000μg叶酸/100g（液体）产品，更优选100-1000μg叶酸/100g（液体）产品，更优选200-800μg叶酸/100g（液体）产品。叶酸根（folate）包括叶酸、亚叶酸、甲基化的、次甲基化的（methenylated）和甲酰化形式的叶酸根，它们的盐或酯，以及它们与一个或多个谷氨酸的衍生物，并且所有都是还原或氧化形式。
维生素C、E
维生素C或其功能等价物，可以这样的量存在，即所述量提供20-2000mg的每日剂量，尤其为30-500mg，更尤其为75-150mg。在一个实施方案中，维生素C或其功能等价物的存在量为20-2000mg/100ml所述组合物，尤其为30-500mg，更尤其为75-150mg/100ml所述组合物。
生育酚和/或其功能等价物（即具有维生素E活性的化合物）可这样的量存在，即所述量提供10-300mg的每日剂量，尤其为30-200mg，更尤其为35-100mg，以防止膳食PUFA导致的对损伤位点造成氧化性损害。在一个实施方案中，生育酚和/或等价物的存在量为10-300mg/100ml所述组合物，尤其为30-200mg/100ml所述组合物，更尤其为35-100mg/100ml所述组合物。本说明书中使用的术语“生育酚和/或其等价物”包含生育酚、生育三烯酚（tocotrienol）、它们的药学和/或营养学上可接受的衍生物以及它们的任意组合。上述数字是基于本领域中公认的生育酚等价物。
硒
本发明组合物优选地含有硒。硒的抗氧化活性有利地防止和/或抑制对脑区域的伤害。优选地，本发明方法给予这样的组合物，即所述组合物包含0.01-5mg硒/100ml液体产品，优选0.02-0.1mg硒/100ml液体产品。每天给予的硒的量优选地多于0.01mg，更优选0.01-0.5mg。
蛋白质
虽然所述组合物还可包含蛋白质性质的物质，但是已经发现这种组分未被认为是获得优良的SCI恢复所必需的。因此，实际上可以将所述活性物浓缩在低容量组合物中。如果包括蛋白质级分，所述蛋白质级分包含完整蛋白质、可通过水解完整蛋白质以及通过合成获得的肽、包含多于80重量%氨基酸的肽衍生物。来自核苷物质和胆碱的氮不应被计算为蛋白质。
优选地，牛磺酸（包括牛磺酸盐）的量低于0.1g，优选低于0.05g/日剂量。并且/或者，优选地，牛磺酸（包括牛磺酸盐）的量低于5mg，更优选低于2.5g/100g组合物。
在一个实施方案中，所述组合物包含低于25mg，更优选低于20mg，最优选低于15mg的半胱氨酸和牛磺酸/100ml所述（液体）组合物。在一个实施方案中，所述组合物包含低于25mg，更优选低于20mg，最优选低于15mg的半胱氨酸/100ml所述（液体）组合物。优选地，所述蛋白质级分包含多于70重量%的酪蛋白或酪蛋白酸盐或其水解物，更优选80重量%或更多，因为与其他蛋白质来源相比，酪蛋白包含相对少量的半胱氨酸。还优选地加热所述液体组合物，以氧化存在于所述蛋白质中的半胱氨酸分子。这削弱了任何存在于所述配方中的残余半胱氨酸的生物利用度。优选的热处理包括灭菌。优选地，将温度维持在低于135℃，优选低于132℃，并结合足够长的时间以使半胱氨酸被氧化，即多于30秒，优选多于40秒。
在一个实施方案中，优选地，所述组合物的蛋白质含量为低于所述组合物总能量含量的15en%，更优选低于10en%，最优选低于5en%。使用以下换算因子计算所述组分的能量百分数：每克脂质9kcal，每克蛋白质或每克可消化的碳水化合物4kcal，每克膳食纤维2kcal，所述组合物中的其他组分为0kcal。在一个实施方案中，优选地，所述组合物包含低于0.5-10g蛋白质/100ml，更优选低于1-6g蛋白质/100ml，最优选2-6g蛋白质/100ml。
钼/锰
已经发现，在本发明方法中提高锰和钼的水平不是获得对SCI和神经外伤等的有益效果所必需的。
本发明方法中消费/给予的锰的量优选地低于300μg/100ml，优选低于250μg/100ml，更优选低于100μg/100ml，尤其是低于60μg/100ml。在一个实施方案中，每天给予的锰的量优选地低于100μg，更优选低于50μg。
在一个实施方案中，100ml本发明的液体组合物包含低于0.05mg钼，优选低于0.025mg钼。
在一个实施方案中，本发明的组合物在每100ml液体（优选水）中包含：
100-500mg，优选约300mg EPA，
1000-1500mg，优选约1200mg DHA，
80-600mg，优选约106mg磷脂，
200-600mg，优选约400mg胆碱，
400–800mg，优选约625mg UMP（尿苷一磷酸），
20-60mg，优选约40mg维生素E（α-TE），
60-100mg，优选约80mg维生素C，
40-80μg，优选约60μg硒，
1-5μg，优选约3μg维生素B12，
0.5-2mg，优选约1mg维生素B6，和
200-600μg，优选约400μg叶酸。
上述组合物可被用作营养治疗、营养支持、用作医疗食物、用作用于特定医疗目的的食物或用作营养补充剂。在神经外伤恢复和/或康复期间，每天可消费一份、两份或三份的125mL所述产品。
通过测试在神经外伤后患者的恢复可以确定所述产品的效力，所述测试例如评价失能程度（rate of disability）、外伤后遗忘持续时间、生活满意度、心理状态、进行日常生活活动的认知能力、机能和就业能力的水平、位置定向（orientation to place）、时间和个人信息、执行控制、工作记忆、言语起始和流畅度、言语学习、注意力和心理运动速度、视觉工作记忆、神经心理功能。所述产品可用于改善功能恢复、体能、四肢运动能力、协调肌群的能力、感觉功能、头痛、头晕、机能，所述产品可用于减少运动性的损失，减少社会和认知损害，并减少由体能、就业、财务管理水平下降造成的独立性的（部分）丧失。
实施例
1.实施例1：所述产品的优选范围
表1
Figure BDA0000413614840000161
实施例2：一份（125ml）液体产品含有：
能量，kcal125
蛋白质，g3.8
碳水化合物，g16.5
脂肪，g4.9
EPA，mg300
DHA，mg1200
磷脂，mg106
胆碱，mg400
UMP（尿苷一磷酸），mg625
维生素E（α-TE），mg40
维生素C，mg80
硒，μg60
维生素B12，μg3
维生素B6，mg1
叶酸，μg400
钠，mg125
钾，mg187.5
氯（Cloride），mg156.3
钙，mg100
磷，mg87.5
镁，mg25.0
铁，mg2
锌，mg1.5
碘，μg16.3
锰，mg0.41
铜，μg225
钼，μg12.5
铬，μg8.4
维生素A，μg200
硫胺素（B1），mg0.19
核黄素（B2），mg0.20
烟酸（B3），mg NE2.25
泛酸（B5），mg0.66
维生素D，μg0.88
生物素，μg5.0
维生素K，μg6.6
缩写：EPA，二十碳五烯酸；DHA，二十二碳六烯酸；
TE，生育酚等价物；NE，烟酸等价物。
实施例3：用于治疗大脑性瘫痪的产品：
在被诊断患有大脑性瘫痪的年幼婴儿中测试了所述产品。所述产品包含本发明的活性成分。所述产品可用于制备液体配方物，所述配方物可独立于正常的乳品而被婴儿消费，或被用作正常婴儿食物或婴儿乳品的添加剂或强化剂。在所述实验中，选择了后一种给予方式。将少量（1.3g）的所述强化剂加入到干婴儿乳粉的标准等份（根据产品手册约13-15g）中以得到最终的即食标准婴儿乳品。
在1.3g干粉剂中所述强化剂包含如下所示的活性物。对照和干预产品提供了相似量的其他食物组分。
Figure BDA0000413614840000181
通过使用成像和目前最先进的诊断技术测量了给予所述产品对神经组织功能和神经发育结果的有益效力。
第1部分：DHA和UMP的神经保护作用的探究
在该项目中使用雌性成年Sprague-Dawley大鼠（约250g）。使用静态压迫模型（Nystrom et al.,1988;Huang et al.,2007）在胸节段（thoracic level）T12（T12）处损伤所有动物的脊髓。每天两次进行手动膀胱挤压直到建立反射性排尿。研究了两组动物：一些在损伤后第5周被处死，其他的在损伤后第7周被处死，将数据结合在一起，因为它们在统计学上没有差异。
在该项目的第一部分，动物接受了以下治疗：
第I组：对照饮食（n=8）
第II组：UMP饮食（n=9）
第III组：UMP+DHA饮食（n=9）
第IV组：DHA饮食（n=9）
详细描述在表1给出。
在损伤后第5或第7周按先前所述（Huang et al.,2007）处死并灌注动物，用于脊髓组织的免疫组织化学分析。
所有动物在SCI后立即开始每天接受新鲜的对照或补充型的颗粒饲料。用对照颗粒饲料或富含相应化合物的颗粒治疗大鼠。操作者对给予动物的治疗并不知情。
在该研究开始前监测个体的每日食物消费量，并对应地计算加入到所述食物中的DHA制剂和其他化合物的量。
每日对食物称重以使得本发明人能监测每只笼子中吃掉的食物量（每只笼子3只动物）。
时常监控动物的任何不良反应，并定期称重。使用Basso,Beattie,Bresnahan运动评定量表（BBB）（Basso,Beattie and Bresnahan；Bassoet al.,1995）和BBB副评分量表（BBB subscore scale；Lankhorst et al.,1999）在行为上分析所述动物，并在实验结束时使用NeuN作为通用神经标志物在组织学上分析它们以检查脊髓神经元的存活。BBB评价后肢运动功能，包括关节运动的程度、四肢协调性和爪的足底放置（plantarplacement of paw）。BBB副评分量表评估动物的更高级的运动功能，例如趾间隙、主要的爪放置、不稳定性和尾放置（详情见附录）。在第一周每天进行行为分析，然后在第10天分析，最后每周一次进行分析直到实验结束。
处理来自损伤中心的横向组织切片以用于神经元核抗原（NeuN）免疫组织化学。NeuN标记神经元特异性的核蛋白，并已被重复确认可作为受损伤的成年大鼠脊髓中存活的神经元的良好标志物。
使用单因子或双因子ANOVA进行数据的统计分析，然后使用Bonferroni测试进行配对事后分析。
结果绘制在图1中。
第2部分：食物组分的组合的神经保护作用的探究
在本发明人研究的第二部分，动物接受了以下治疗：
第V组：对照饮食（n=8）
第VI组：“本发明饮食”（n=8）
详细的概述与第1部分的饮食一起在表1给出。
动物按上文所述接受压迫SCI，在损伤后立即接受所述饮食并在SCI后第9周被处死。整个实验以与所述第1部分相同的方式进行，除了该项目的时间长度不同（9周）。加入组织学标志物以探究脊髓组织中的炎症反应（巨噬细胞，图4）。使用如下抗体处理切片用于免疫组织化学：NeuN（神经元标志物，图3）、ED1和IBA1（巨噬细胞标志物，图5）和APC（通用少突胶质细胞标志物，图6）。
BBB评分绘制在图2中。
综上所述，该研究表明：
-与对照相比，用“本发明饮食”饲喂的动物在运动方面显示出明显的改善；
-与对照组相比，用“本发明饮食”饲喂的动物在损伤后第9周显示出神经元存活显著增加，并且巨噬细胞募集显著减少。
所述结果表明，在损伤后给出统计学上显著的保护作用的唯一方案是用所述“本发明饮食”进行补充，其导致压迫脊髓后损伤的神经学结果和组织学标志物都有显著改善。这种口服饮食干预的结果是引人注目的，并且与目前为止SCI领域中研究的一些具有最好神经保护作用的物质不相上下。
表1:所述实验中使用的饮食
Figure BDA0000413614840000211
将组分加入到标准AIN-93饮食中。所有饮食是等热量的，这表明固定量的摄入导致相同的热量摄入。所有值都是每100克饮食中的克数。

Claims (15)

1.组合物，所述组合物包含：
i）尿苷和胞苷或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；
ii）包含二十二碳六烯酸（22:6；DHA）、二十碳五烯酸（20:5；EPA）和二十二碳五烯酸（22:5；DPA）或者它们的酯中的至少一种的脂质级分，其中按所有脂肪酸的重量计，所述脂质级分包含低于2重量%的α-亚麻酸（ALA）；
iii）胆碱或者其盐或酯；
用于预防或治疗神经外伤、外伤性脑损伤、大脑性瘫痪和脊髓损伤。
2.权利要求1的组合物，所述脂质级分包含中链脂肪酸（MCT），其中MCT C6:0+C7:0+C8:0的总和与C9:0和C10:0的总和之比低于2:1。
3.权利要求1或2的组合物，按总脂肪酸计，所述脂质级分包含低于2重量%的脂肪酸，所述脂肪酸具有少于14个碳原子。
4.前述权利要求任一项的组合物，还包含总量低于25mg的半胱氨酸和牛磺酸/100ml所述组合物。
5.前述权利要求任一项的组合物，其中亚油酸（LA）的存在量为低于15g/100g脂肪酸。
6.前述权利要求任一项的组合物，还包含至少一种选自维生素B6、维生素B12和维生素B9的维生素B，或其等价物，优选包含维生素B6、B9和B12。
7.前述权利要求任一项的组合物，所述脂质级分包含每天9-300mg/100kJ的DHA+EPA+DPA，优选DHA+EPA。
8.前述权利要求任一项的组合物，包含1.5-130mg/100kJ的尿苷、胞苷或者其盐、磷酸酯或酯中的一种或多种，计算为尿苷和胞苷。
9.前述权利要求任一项的组合物，包含1-300mg/100kJ的胆碱或者其盐或酯，计算为胆碱。
10.前述权利要求任一项的组合物，还包含选自维生素C或其等价物、维生素E或其等价物和硒中的一种或多种。
11.前述权利要求任一项的组合物，还包含至少一种磷脂。
12.前述权利要求任一项的组合物，其中所述药剂作为营养品提供。
13.前述权利要求任一项的组合物，其中所述药剂作为药品提供。
14.前述权利要求任一项的水性液体组合物，所述组合物在每100ml液体中包含：
100–500mg EPA，
1000–1500mg DHA，
80–600mg磷脂，
200–600mg胆碱，
400–800mg UMP（尿苷一磷酸），
20–60mg维生素E（α-TE），
60–100mg维生素C，
40–80μg硒，
1–5μg维生素B12，
0.5–2mg维生素B6，和
200–600μg叶酸。
15.组件试剂盒，所述试剂盒包含
i）尿苷和胞苷或者其盐、磷酸酯或酯中的一种或多种；
ii）包含二十二碳六烯酸（22:6；DHA）、二十碳五烯酸（20:5；EPA）和二十二碳五烯酸（22:5；DPA）中的至少一种的脂质级分，其中按所有脂肪酸的重量计，所述脂质级分包含低于2重量%的α-亚麻酸（ALA）；
iii）胆碱或者其盐或酯；
用于预防或治疗神经外伤、外伤性脑损伤、大脑性瘫痪和脊髓损伤。
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