CN117618448A - 一种改善记忆的组合物及其制剂和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种改善记忆的组合物及其制剂和制备方法。该组合物包括DHA和特定磷脂种类组成的脑磷脂群。本发明将所述组合物制成脂肪乳剂和冻干制剂，DHA及脑磷脂群包裹在平均粒径小于150nm的脂肪乳中。跳台实验、穿梭箱实验、Morris水迷宫试验、避暗实验结果显示，给予本发明组合物的实验组的各行为指标与缺少DHA或脑磷脂群的对比例组相比存在显著差异，改善记忆认知程度的效果更明显，说明本发明组合物中DHA和脑磷脂群产生了增效协同作用。同时，本发明提供的制备工艺简单，一方面为DHA水溶液剂型、好吸收、生物利用度高，优于油剂型；另一方面提高了DHA的稳定性，减少药物分解及氧化，遮盖了腥味，口感佳。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种改善记忆的组合物及其制剂和制备方法。
背景技术
DHA(DocosahexaenoicAcid，22:6(n-3))中文名为二十二碳六烯酸。它是一类长链多不饱和脂肪酸，拥有二十二个碳原子，含有六个不饱和烯键，是Omega-3(DHA，EPA和ALA等)的重要成员。DHA作为人体必需的营养物质，在大脑和视网膜中的含量尤其高，并作为其中细胞膜的重要组成部分，主要存在于其质膜上的磷脂中。
在《中国孕产妇及婴幼儿补充DHA的专家共识》中认为：机体维持适宜的DHA水平，有益于改善婴儿早期神经和视觉功能发育，也可能有益于改善产后抑郁，以及婴儿的免疫功能、睡眠模式等。合理的膳食有助于孕产妇维持DHA水平，以利母婴健康。
最新的研究进一步探究了DHA的作用机制。DHA也可在特定的磷脂酶iPLA2的作用下从质膜上释放下来，作为信号分子影响细胞内的信号通路，从而影响到突触的发育，进而影响大脑的状态及功能。该研究结合在体基因操纵(转基因小鼠、病毒注射和胚胎电转等)，药理学，荧光染料微注射，RNA测序，脑片电生理及行为学等实验手段，不但发现脑内游离DHA也参与大脑中神经突触的发育，而且找到游离DHA可能作用的受体类视黄醇X受体α(RXRA)，解析了DHA促进大脑发育及功能的新机制。
脑卵磷脂群，即存在于脑部的5种磷脂成分，约占脑组织干重的25％；也是母乳天然存在的成分，包含：PE(脑磷脂)、PC(卵磷脂)、PI(磷脂酰肌醇)、SM(神经鞘磷脂)、PS(磷脂酰丝氨酸)。
脑磷脂群参与维持生物膜的稳定性，对细胞之间的正常信息传导不可或缺。PI(磷脂酰肌醇)的代谢产物三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG)在神经信息传递中有重要作用，其中，IP3能够调动钙离子，影响膜的去极化；DG能激活蛋白激酶C，介导信息传递。PS(磷脂酰丝氨酸)插入神经细胞膜，可影响神经递质乙酰胆碱、去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的代谢；参与突触小泡和突出前膜的融合，以及随后神经递质分子向突触间隙的释放，能刺激正常人体胆碱进行神经传递。PC(卵磷脂)是神经信息的传递者，也是长链不饱和脂肪酸的重要载体，以磷脂为载体的DHA转运更容易通过血脑屏障，进入脑部。
在美国乳制品科学协会2018年会中，脑磷脂的重要作用被重点提出——促进大脑发育和改善认知；在第九届胎儿医学大会上，营养学专家发表了《脑磷脂群脑发现营养的前沿探究》的专题报告，与会专家一致认为：“脑磷脂在婴幼儿大脑的早期发育中起到非常关键的作用，对于提升宝宝语言力有明确影响，被誉为“铂金级”脑营养素新发现”。
将DHA与脑磷脂群相结合，一方面两者可协同作用，增强大脑神经传递，加快脑连接信息传递速度，增强反应速度、记忆力；另一方面，脑磷脂群携带DHA更容易突破血脑屏障，更容易吸收利用。
先天性甲状腺功能减低症(congenital hypothyroidism,HT)因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病。如果出生后未及时治疗，将导致生长迟缓和智力低下，表现为：记忆力、注意力下降，运动发育障碍，听力下降，反应迟钝，神经系统功能障碍等。除先天性甲低患儿，还有继发性加减、甲低患者，同时患有精神神经系统问题：智力低下、精神抑郁、痴呆、昏睡等。
为改善上述智力发育及神经系统功能问题，应适当补充DHA。静脉注射DHA是最有效、生物利用度最高的补充方式，但是目前仍没有DHA注射液，本发明提供了一种可用于静脉和肌肉注射的DHA脑磷脂群冻干乳剂，注射级辅料，DHA浓度高，质量可控，安全有效。
CN102512367A提供了一种新型二十二碳六烯酸(DHA)脂肪乳制剂配方和制备方法，该专利中①使用油溶性稀释剂用于稀释DHA形成油相，由于DHA被稀释浓度较低，效果大打折扣；②采用大豆油作为油溶性稀释剂，适于制备脂肪乳制剂，但对于甲状腺低下患者，不易使用，因为这些患者需要长期服用左甲状腺素钠片，说明书中明确提出：由于药物间的相互作用，豆类会降低此药在体内的吸收和利用，因此应避免使用；③专利制备的DHA脂肪乳剂的粒径较大、分布较宽，不能满足过滤除菌的要求，因此采用高温灭菌，高温下会造成DHA的降解，产生杂质，制剂质量不可控，增加用药安全性风险。
虽然静脉给药是最有效的补充DHA方式，但是，不利于甲低患者及其他人群日常补充以保护大脑，缓解脑疲劳，增强记忆力。因此，本发明还提供了可用于口服补充DHA的DHA脑磷脂群冻干乳剂，此技术解决了DHA油的水溶性问题，液体DHA好吸收、生物利用度高，优于油剂型；同时，DHA被包裹在脂肪乳中，避免了被氧、光、热影响，提高了稳定性，减少药物分解及氧化，遮盖了腥味，口感佳；此外，添加的辅料均为注射级辅料，不添加防腐剂、香精、色素等，安全可靠，极其适用于特殊人群，如：婴幼儿、孕妇和老人。
CN115919912A提供了一种防治神经系统疾病的组合物及制备方法，它包括活性成分：元宝枫籽油、顺-15-二十四碳烯酸、DNA藻油、遏蓝菜籽油、牛磺酸，余者为辅料。
CN114766582A提供了一种内容物组合、植物型磷脂藻油DHA凝胶糖果及制备方法，包括如下组分：DHA藻油、亚麻籽油、ARA油、磷脂、叶黄素油、罗汉果苷，剂型为凝胶糖果。
CN115669784A提供了一种增强记忆力的DHA藻油凝胶糖果及其制备方法，包括如下原料制成：DHA藻油、淀粉、果胶粉、甘油、亚麻籽油、花生四烯酸油、甜橙油、甜菊糖苷和水，剂型为凝胶糖果。
这些专利中，DHA以油的形式存在，口服后，在胃消化道中容易受到破坏，同时难以吸收利用。
CN115969038 A提供了一种DHA纳米乳液及其制备方法，包括：κ-卡拉胶或低熔点琼脂0.1％～0.2％、辛癸酸甘油酯0.5％～0.7％、大豆卵磷脂0.4％～0.6％、乙酸0.8％～1.2％，DHA藻油0.7％～1.2％，余量为水。
CN104490773 A提供了一种含有卵磷脂和DHA的水基质乳化液及其制备方法和应用，其制备过程中将乳液经100～500目过滤，过滤液于温度50～98℃、压力为15～58MPa进行均值，并使乳液中的脂肪球粒径小于5um；然后脱气，灌装，封口，并在85～135℃条件下灭菌4秒～35分钟。
CN115581301 A提供了一种富含欧米伽-3多不饱和脂肪酸的肠内营养乳剂及其制备方法，含有DHA、六聚或十聚甘油单油酸酯、黄原胶、异Vc、山梨酸钾、柠檬酸。
以上方案中，制备的纳米乳液平均粒径均在200nm以上，无法过滤除菌，采用高温灭菌，高温下会造成DHA的降解，产生杂质，制剂质量不可控；同时，添加了防腐剂或其他不适用于婴幼儿及孕妇的成分，增加用药及食品安全性风险。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种改善记忆的组合物及其制剂和制备方法。本发明组合物中DHA和特定种类组成的脑磷脂群在改善记忆力方面具有协同作用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
组合物，包括DHA和脑磷脂群；
所述脑磷脂群包括脑磷脂、卵磷脂、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸。
本发明中，所述DHA可来自DHA藻油、鱼油、磷虾油或更高纯度的其他来源，所述DHA包含：磷脂型DHA、乙酯型DHA、甘油三酯型DHA。在本发明的一些具体实施例中，所述DHA来源于DHA藻油，所述DHA藻油利用裂壶藻(Schizochytrium sp.)或吾肯氏壶藻(Ulkeniaamoeboida)或蔻氏隐甲澡(Crypthecodinium cohnii)菌种，经过生物发酵制得。在一个具体实施例中，DHA藻油中DHA纯度为40％，DHA藻油中所含二十二碳六烯酸(DHA)，以C22H32O2甘油三酯计，g/100g，应≥35，其他指标应满足DHA藻油原料技术要求。DHA的化合物名称为顺式-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸，分子式为C22H32O2。
本发明根据DHA藻油或其他来源中DHA的纯度，折算出DHA的量，然后计算DHA和脑磷脂群的质量比，所述DHA和脑磷脂群的质量比为(10～3000)：(5～2500)，最优为(500～1500)：(60～100)。
本发明中，所述脑磷脂、卵磷脂、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸的质量比为(0～2500):(0～2500)：(0～2500):(0～2500)：(0～2500)，最优为(5～10):(10～30)：(5～10):(15～60)：(5～10)，具体可为5:20:5:20:10、5:10:10:30:5、10:10:10:60:10、5:30:5:15:5、10:10:10:30:10、10:30:10:40:10。
本发明中，所述DHA、脑磷脂、卵磷脂、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸的质量比最优为(500～1500)：(5～10):(10～30)：(5～10):(15～60)：(5～10)，具体可为500:5:20:5:20:10、1000:5:10:10:30:5、1500:10:10:10:60:10、500:5:30:5:15:5、1000:10:10:10:30:10、1500:10:30:10:40:10。
本发明中，所述脑磷脂为二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺中的一种或者几种的混合物；
所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂中的一种或者几种的混合物；
所述的磷脂酰丝氨酸为二棕榈酰磷脂酰丝氨酸和/或二油酰基磷脂酰丝氨酸。
本发明还提供了所述组合物在制备改善记忆的制剂中的应用。
本发明还提供一种改善记忆的制剂，包括本发明所述的组合物和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括：注射用水，和助乳剂、等渗调节剂、冻干赋形剂中的一种或多种。
本发明中，所述助乳剂为F68、油酸钠盐、油酸钾盐、油酸、聚乙二醇-脑磷脂衍生物、聚乙二醇-胆固醇衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇-脂肪胺衍生物、聚乙二醇-脂肪醇衍生物、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500或聚乙二醇-4000中的任一种或两种以上的混合物；
所述乳剂和冻干剂中，等渗调节剂为甘油、葡萄糖或木糖醇中的一种或者两种以上的混合物；
所述冻干赋型剂为甘露醇、山梨酸、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、单糖或者多糖、氨基酸类或者寡肽中的一种或者两种以上的混合物。
本发明中，所述制剂的剂型为乳剂，所述乳剂由注射用水和如下组分制得：
所述等渗调节剂为甘油，所述助乳剂为油酸。
本发明中，所述制剂的剂型为冻干剂，所述冻干剂由注射用水和如下组分冻干制得：
所述冻干保护剂为葡萄糖、海藻糖、甘露醇、右旋糖酐或蔗糖。
本发明还提供了所述制剂的制备方法，所述制剂为乳剂时，所述乳剂的制备方法包括：
(1)将所述DHA与所述的脑磷脂群混合，在氮气保护下加入助乳剂，加热形成油相混合物；
(2)将所述等渗调节剂和注射用水混合，形成水相混合物；
(3)在氮气保护下，将步骤(2)得到的水相混合物与步骤(1)得到的油相混合物混合，获得油水混合物；将所述油水混合物于8000～28000r/min高速分散20min，调节pH至7.0～9.0，800～1400Bar下均质6～12次，每次5～10min，获得脂肪乳。
步骤(3)中，所述高速分散的转速具体可为8000r/min、12000r/min、16000r/min、20000r/min、24000r/min、28000r/min；所述油水混合物经高速分散后调节pH，调节后的pH具体可为7、7.5、8、8.5、9。所述均质的压力具体可为800bar、1000bar、1200bar、1400bar；均质的次数具体可为6次、8次、10次、12次。
所述制剂为冻干剂时，所述制备方法包括：
将冻干保护剂和步骤(3)所述的脂肪乳混合，经滤膜过滤、氮气密封、分装后，-45℃下预冻9h，-20℃一次升华52h，40℃二次升华20h。
本发明中，步骤(3)制得的乳剂为液体形式，能够将冻干保护剂完全溶解。本领域技术人员也可根据实际需要加入适量的注射用水，帮助冻干保护剂更快地溶解。
本发明中，步骤(1)中所述加热至40～60℃，具体可为40℃、50℃、60℃。
本发明中，步骤(2)中所述混合在60～80℃下进行，具体可为60℃、70℃、80℃。
所述滤膜过滤的孔径为0.22um。
本发明还提供了由所述制备方法制得的制剂。
本发明制得的制剂(包括乳剂和冻干剂)的平均粒径<150nm，粒径分布99％≤220nm。在一个具体实施例中，本发明制得的乳剂平均粒径为116.1nm的乳剂，粒径均匀，且粒径分布达到90％小于147.8nm、99％小于183.1nm，可见99％的乳剂可以通过滤膜过滤除菌(见图3)。
本发明还提供了所述的制剂作为营养添加剂在制备食品、特医、特膳、乳品、保健品、药品或饲料中的应用。
本发明还提供一种产品，包括本发明所述的制剂，所述产品为食品、特医、特膳、乳品、保健品、药品或饲料。
本发明还提供另一种产品，包括本发明所述的制剂，所述产品为食品、特医、特膳、乳品、保健品、药品或饲料，还包括脂溶性维生素、水溶性维生素、微量元素、氨基酸、电解质，碳水化合物中的至少一种。
本发明公开了一种具有改善记忆的组合物及其制剂和制备方法。该组合物包括DHA和特定种类组成的脑磷脂群。本发明将所述组合物制成脂肪乳剂和冻干制剂，所述制剂中DHA及脑磷脂群包裹在平均粒径小于150nm的脂肪乳中。跳台实验、穿梭箱实验、Morris水迷宫试验、避暗实验结果显示，给予本发明组合物的实验组小鼠的各行为指标与缺少DHA或脑磷脂群的对比例组相比均存在显著差异，实验组改善记忆认知程度的效果更明显，说明本发明组合物中DHA和脑磷脂群产生了增效协同作用。同时，本发明还提供了一种包含该组合物的制剂及其制备方法，该制剂包括液体形式的乳剂和冻干粉形式的冻干剂，所述乳剂中将DHA及脑磷脂群包裹在平均粒径小于150nm的脂肪乳中，加入冻干保护赋型剂，冻干获得的冻干剂。液体形式或冻干粉复溶后均可用于静脉及肌肉注射，为低甲状腺患儿提供更有效的补脑营养支持，促进心脑系统及神经系统发育；其液体形式和冻干粉形式均可用于口服，为婴幼儿、孕妇、成年人及老人补充n-3多不饱和脂肪酸，促进智力发育，提高记忆力，预防抑郁、老年痴呆，脑中风后遗症。本发明制备工艺简单，一方面为DHA水溶液剂型、好吸收、生物利用度高，优于油剂型；另一方面提高了DHA的稳定性，减少药物分解及氧化，遮盖了腥味，口感佳；此外，添加的辅料均为注射级辅料，安全可靠，同时，不添加防腐剂、香精、色素等，极其适用于特殊人群，如：婴幼儿、孕妇和老人。
附图说明
图1是实施例3乳剂的平均粒径为147.5nm脂肪乳的粒径分布图；
图2是实施例2乳剂的平均粒径为139.8nm脂肪乳的粒径分布图；
图3是实施例1脂肪体的粒径分布结果，a和b分别为两次重复试验的结果，a:平均粒径为124.5nm，b：平均粒径为116.1nm。
具体实施方式
本发明提供了一种改善记忆的组合物及其制剂和制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
如无特殊说明，本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。
本发明所述制剂中，所述的助乳剂、等渗调节剂、冻干保护剂、注射用水等辅料全部为药用辅料，优选为注射级辅料。
本发明所述乳剂为液体形式，可用于静脉及肌肉注射。可分装成不同体积，形成不同浓度，用于口服，满足不同人群要求。
本发明所述冻干剂为冻干粉形式，可加入注射用水复溶后静脉注射或肌肉注射。可装胶囊、肠溶胶囊，直接口服，或者粉碎后，装袋，加入水溶解后口服。冻干粉形式可作为营养强化剂，添加入其他食品、乳品、保健品、药品、饲料中。
本发明所述的制剂还可加入脂溶性维生素、水溶性维生素、微量元素、氨基酸、电解质，碳水化合物以形成全合一营养液。
本发明所述的制剂还可加入药用级的口味矫正剂，满足小儿用药要求。下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1本发明乳剂和冻干剂配方1
配方1组成见表1。
表1
(一)DHA脑磷脂群脂肪乳的制备方法：
(1)将处方量的DHA与处方量的脑磷脂群混合，在氮气保护下加入处方量的助溶剂，加热至40℃形成油相混合物；
(2)将处方量的等渗调节剂和注射用水在70℃下进行混合，形成水相混合物；
(3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在40℃，10000r/min条件下高速分散15min后，用0.1mol/LNaOH调节pH至7.0，在压力为1200Bar条件下进行均质8次，得到均匀的脂肪乳；
再经0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气灌装。
(二)DHA脑磷脂群冻干乳的制备
将处方量的冻干保护剂，溶解于步骤(3)的脂肪乳中，0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气密封。每瓶5mL分装在西林瓶中，-50℃下预冻6h，-20℃下一次升华120h，40℃二次升华10h，取出，通氮气封瓶，即可。
实施例2本发明乳剂和冻干剂配方2
配方2组成见表2：
表2
(一)DHA脑磷脂群脂肪乳的制备方法：
(1)将处方量的DHA与处方量的脑磷脂群混合，在氮气保护下加入处方量的助溶剂，加热至45℃形成油相混合物；
(2)将处方量的等渗调节剂和注射用水在70℃下进行混合，形成水相混合物；
(3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在45℃，12000r/min条件下高速分散20min后，用0.1mol/LNaOH调节pH至8.0，在压力为1200Bar条件下进行均质10次，得到均匀的脂肪乳；
再经0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气灌装。
(二)DHA脑磷脂群冻干乳的制备
(4)将处方量的冻干保护剂，溶解于步骤3的脂肪乳中，0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气密封。每瓶5mL分装在西林瓶中，-40℃下预冻10h，-20℃下一次升华200h，30℃二次升华10h，取出，通氮气封瓶，即可。
实施例3本发明乳剂和冻干剂配方3
配方3组成见表3：
表3
(一)DHA脑磷脂群脂肪乳的制备方法：
(1)将处方量的DHA与处方量的脑磷脂群混合，在氮气保护下加入处方量的助溶剂，加热至60℃形成油相混合物；
(2)将处方量的等渗调节剂和注射用水在70℃下进行混合，形成水相混合物；
(3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在60℃，20000r/min条件下高速分散20min后，用0.1mol/LNaOH调节pH至8.5，在压力为1200Bar条件下进行均质12次，得到均匀的脂肪乳；
再经0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气灌装。
(二)DHA脑磷脂群冻干乳的制备
(4)将处方量的冻干保护剂，溶解于步骤3的脂肪乳中，0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气密封。每瓶5mL分装在西林瓶中，-45℃下预冻6h，-25℃下一次升华220h，40℃二次升华10h，取出，通氮气封瓶，即可。
实例4本发明乳剂和冻干剂配方4
配方4组成见表4：
表4
DHA脑磷脂群脂肪乳的制备方法：
(1)将处方量的DHA与处方量的脑磷脂群混合，在氮气保护下加入处方量的助溶剂，加热至40℃形成油相混合物；
(2)将处方量的等渗调节剂和注射用水在70℃下进行混合，形成水相混合物；
(3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在40℃，10000r/min条件下高速分散15min后，用0.1mol/LNaOH调节pH至7.4，在压力为1200Bar条件下进行均质8次，得到均匀的脂肪乳；
再经0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气灌装。
DHA脑磷脂群冻干乳的制备
(4)将处方量的冻干保护剂，溶解于步骤3的脂肪乳中，0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气密封。每瓶5mL分装在西林瓶中，-50℃下预冻6h，-20℃下一次升华120h，40℃二次升华10h，取出，通氮气封瓶，即可。
实施例5本发明乳剂和冻干剂配方5
配方5组成见表5：
表5
DHA脑磷脂群脂肪乳的制备方法：
(1)将处方量的DHA与处方量的脑磷脂群混合，在氮气保护下加入处方量的助溶剂，加热至45℃形成油相混合物；
(2)将处方量的等渗调节剂和注射用水在70℃下进行混合，形成水相混合物；
(3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在65℃，12000r/min条件下高速分散20min后，用0.1mol/LNaOH调节pH至7.0，在压力为1200Bar条件下进行均质10次，得到均匀的脂肪乳；
再经0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气灌装。
DHA脑磷脂群冻干乳的制备
(4)将处方量的冻干保护剂，溶解于步骤3的脂肪乳中，0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气密封。每瓶5mL分装在西林瓶中，-40℃下预冻10h，-20℃下一次升华200h，30℃二次升华10h，取出，通氮气封瓶，即可。
实施例6本发明乳剂和冻干剂配方6
配方6组成见表6：
表6
DHA脑磷脂群脂肪乳的制备方法：
(1)将处方量的DHA与处方量的脑磷脂群混合，在氮气保护下加入处方量的助溶剂，加热至60℃形成油相混合物；
(2)将处方量的等渗调节剂和注射用水在70℃下进行混合，形成水相混合物；
(3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在60℃，20000r/min条件下高速分散20min后，用0.1mol/LNaOH调节pH至8.0，在压力为1200Bar条件下进行均质12次，得到均匀的脂肪乳；
再经0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气灌装。
DHA脑磷脂群冻干乳的制备
(4)将处方量的冻干保护剂，溶解于步骤3的脂肪乳中，0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气密封。每瓶5mL分装在西林瓶中，-45℃下预冻6h，-25℃下一次升华220h，40℃二次升华10h，取出，通氮气封瓶，即可。
对比例1脂肪乳冻干制剂的制备
配方见表7。
表7
制备方法：
(1)将处方量的大豆油与处方量的磷脂混合，在氮气保护下加入处方量的助溶剂，加热至70℃形成油相混合物；
(2)将处方量的等渗调节剂和注射用水在70℃下进行混合，形成水相混合物；
(3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在40℃，10000r/min条件下高速分散15min后，用0.1mol/LNaOH调节pH至7.0，在压力为1200Bar条件下进行均质8次，得到均匀的脂肪乳；
再经0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气灌装。
空白冻干乳的制备
(4)将处方量的冻干保护剂，溶解于步骤3的脂肪乳中，0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气密封。每瓶5mL分装在西林瓶中，-50℃下预冻6h，-20℃下一次升华120h，40℃二次升华10h，取出，通氮气封瓶，即可。
对比例2脂肪乳冻干制剂的制备
配方见表8。
表8
制备方法：
(1)将处方量的DHA与处方量的磷脂混合，在氮气保护下加入处方量的助溶剂，加热至70℃形成油相混合物；
(2)将处方量的等渗调节剂和注射用水在70℃下进行混合，形成水相混合物；
(3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在50℃，10000r/min条件下高速分散15min后，用0.1mol/LNaOH调节pH至7.0，在压力为1200Bar条件下进行均质8次，得到均匀的脂肪乳；
再经0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气灌装。
空白冻干乳的制备
(4)将处方量的冻干保护剂，溶解于步骤3的脂肪乳中，0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气密封。每瓶5mL分装在西林瓶中，-50℃下预冻6h，-20℃下一次升华120h，40℃二次升华10h，取出，通氮气封瓶，即可。
对比例3脂肪乳冻干制剂的制备
配方见表9。
表9
对照脂肪乳的制备方法：
(1)将处方量的大豆油与处方量的磷脂混合，在氮气保护下加入处方量的助溶剂，加热至70℃形成油相混合物；
(2)将处方量的等渗调节剂和注射用水在70℃下进行混合，形成水相混合物；
(3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在60℃，10000r/min条件下高速分散15min后，用0.1mol/LNaOH调节pH至7.0，在压力为1200Bar条件下进行均质8次，得到均匀的脂肪乳；
再经0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气灌装。
空白冻干乳的制备
(4)将处方量的冻干保护剂，溶解于步骤3的脂肪乳中，0.22um微孔滤膜过滤除菌，通氮气密封。每瓶5mL分装在西林瓶中，-50℃下预冻6h，-20℃下一次升华120h，40℃二次升华10h，取出，通氮气封瓶，即可。
二、一种DHA脑磷脂群冻干乳制剂的质量研究
测试例1粒径分布检测
采用动态光闪射粒径/电位仪检测以上实施例1～3制备出的DHA脑磷脂群冻干乳制剂在冻干前后粒径的变化情况，结果见表1。
表10DHA脑磷脂群冻干乳制剂在冻干前后的粒径变化
/>
*PdI:Polydispersion index多分散指数(用于衡量粒径分布范围)
由表2可知：以上3个处方和制备工艺得到的粒径均符合要求，且冻干前后平均粒径大小和粒径分布范围均没有明显变化，另外冻干品外观性状、复溶情况均较理想，说明本发明制备的DHA脑磷脂群冻干乳制剂冻干前后稳定。
测试例2DHA脑磷脂群冻干乳制剂的稳定性检测
取上述一例产品在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察；取三例分别在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察结果见表2。
表2DHA脑磷脂群冻干乳制剂的影响试验考察(高温60℃、光照4500Lx及加速试验考察(高温40℃、相对湿度75％±5％)
表11
/>
结论：
经影响因素10天、加速6个月稳定性考察后，本发明制得的产品质量符合标准要求，而且各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，说明了本发明的产品质量稳定性很好。
测试例3DHA脑磷脂群冻干乳制剂的安全性评价
3.1血管刺激性评价
取健康无伤、体重在2.0kg左右的家兔(雌雄均匀)2只(由广东省医学实验动物中心提供)，分别在后左、右两腿肥肉四头肌内各注入DHA脑磷脂群冻干乳制剂1ml，48小时后处死动物，取出股四头肌，纵向剖开，观察局部剌激反应。
评价指标：按表3记录相应的剌激强度，然后算出4块股四头肌反应级的总和。如各股四头肌反应的最高与最低级之差大于2时，应另取2只家兔复试，方法同上。
表12剌激强度与剌激反应对照表
| 反应级 | 刺激表现 |
| 0级 | 无明显变化 |
| 1级 | 轻度充血：范围在0.5×1.0cm以下 |
| 2级 | 中度充血：范围在0.5×1.0cm以上 |
| 3级 | 重度充血：伴有肌肉变色 |
| 4级 | 出现坏死：有褪色变性 |
| 5级 | 出现广泛性坏死 |
结果：本试验将自制DHA脑磷脂群冻干乳制剂进行家兔血管刺激试验，结果在有效剂量内，其反应级均为0级，说明此乳剂不会造成血管刺激。
3.2溶血性评价
按新药研究安全性试验指导原则的方法进行：
(1)2％兔血生理盐水混悬液的配制：从健康家兔耳静脉或心脏取血2ml，加生理盐水稀释至100ml摇匀即得。
(2)供试品稀释液的配制：取供静脉注射的DHA脑磷脂群冻干乳制剂溶液1.0ml，加生理盐水稀释至10ml，摇匀即得。
(3)试验方法：取干净试管3支，按表4加入各溶液，各管摇匀，置37℃恒温水浴中静置观察1小时。
表13溶血评价实验
| 试管 | 1管 | 2管 |
| 供试品稀释液 | 2ml | － |
| 生理盐水对照 | － | 2ml |
| 2％兔血混悬液 | 2ml | 2ml |
评价指标：1小时后取出各管观察，第1管如出现红色澄清液，则为血阳性，不宜供注射用。第1管如出现红细胞凝集，经摇匀后红细胞仍不均匀散开或出现药物性沉淀，则为凝集阳性，也不宜供静脉注射用。第2管对照组应无溶血及凝集现象发生。
结果：本试验将自制DHA脑磷脂群冻干乳制剂按上述方法进行溶血试验，结果在有效剂量内，供试品稀释液没有出现血阳性或凝集阳性现象，说明此乳剂不会造成溶血。
3.3全身过敏性评价
按《中华人民共和国药典》的方法规定进行试验：取体重250-350g健康豚鼠6只(由广东省医学实验动物中心提供)，每只鼠隔日腹腔注射DHA脑磷脂群冻干乳制剂0.5ml，共注射3次。然后分为2组，每组3只，分别于第1次注射后14日及21日再静脉注射供试品1ml，观察豚鼠在注射后15分钟内有否明显的竖毛、兴奋不安、呼吸困难、连续咳嗽、紫绀、呼吸困难、虚脱及窒息死亡等现象。
评价指标：按表5记录相应的反应级别。当反应级别为+、++、+++时，则供试品过敏性试验认为不合格，当反应级别为0，±时，则该供试品过敏试验认为合格。
表14全身过敏性评价实验
结果：本试验将自制DHA脑磷脂群冻干乳制剂进行全身过敏性试验，结果：在首次注射后第14天及21天，经上述脂肪乳激发后30min内动物未出现竖毛、喷嚏、干呕、咳嗽、呼吸困难、啰音、抽搐、虚脱等现象，表明上述脂肪乳剂豚鼠全身过敏性试验结果为阴性，即无致敏性。
结论：
对自制的DHA脑磷脂群冻干乳制剂进行了安全性评价，结果表明此脂肪乳对家兔血管和肌肉均无刺激性，对豚鼠试验无过敏性，对大鼠无被动皮肤过敏性，无溶血性，复合药典规定的标准。表明此脂肪乳注射剂符合安全性指标的要求。
测试例4DHA脑磷脂群冻干乳制剂对记忆功能障碍模型小鼠学习记忆的影响
4.1材料和仪器
4.1.1实验动物
SPF级雄性昆明小鼠，体重为18～22g。由交大医学院实验动物中心提供。动物室通风和空调设备良好，室温控制在20～25℃，相对湿度为45％～70％。饲养室按常规定期消毒。
4.1.2药物与试剂
氢溴酸东莨菪碱，购自广州白云山明兴制药有限公司，0.3mg/(mL·支)；戊巴比妥钠，购自Sigma公司产品；阳性对照药物:吡拉西坦片，购自石药集团欧意药业有限公司；生理盐水，购自四川科伦药业股份有限公司。
试验组药物：空白对照组及阴性模型对照组给药生理盐水；吡拉西坦片组为阳性模型对照组；试验组分为：磷脂群组(实施例3.3)；脑磷脂群组(实施例3.1)；DHA组(实施例3.2)；DHA脑磷脂群组(实施例1.1)。
4.1.3主要仪器
DT-200小鼠跳台仪，避暗箱，Morris水迷宫。
4.2方法
4.2.1药物剂量设计及给药方法
84只SPF级雄性小鼠随机分为空白对照组、阴性模型对照组、阳性模型对照组。试验组分为磷脂群组(实施例3.3)；脑磷脂群组(实施例3.1)；DHA组(实施例3.2)；DHA脑磷脂群组(实施例1.1)，均为小鼠静脉给药，给药体积0.2mL/10g体重。阴性模型对照组小鼠等体积静脉给药生理盐水。空白对照组灌胃给予生理盐水。阳性模型对照组灌胃给予吡拉西坦片，给药浓度1.2g/Kg体重。以上每日给药1次，连续给药30d。
4.2.2东莨菪碱致记忆获得障碍模型的建立
训练前15min小鼠腹腔注射东莨菪碱按1mg/kg制造记忆获得障碍模型。空白对照组采用同等剂量生理盐水注射。然后依次进行跳台实验、穿梭箱实验、避暗箱实验、Morris水迷宫的训练及测试。
4.2.3跳台实验
跳台法：训练：将小鼠分别放入跳台仪的相应的格子内的平台上，当动物跳下平台后即给予36V的电刺激，持续2～3s，然后将其放回笼中。测试：学习实验24h后，将动物放回平台上，同时开动秒表，记录小鼠第一次跳下时间(即潜伏期)及小鼠3min内跳下次数(即错误次数)。试验中如果3min小鼠仍未跳下橡胶圆台，则潜伏期计为180s。
4.2.4穿梭箱实验
穿梭箱实验：隔天训练一回，每回50次，连续训练4次。停止训练5～50天内，分2～3次测定其记忆消退情况。
4.2.5Morris水迷宫试验
Morris水迷宫试验：进行4次训练小鼠分别从4个不同的入水点入水，如果小鼠在120s内未找到平台，需将其引至平台适应10s。这时潜伏期记为120s，每次训练间隔20min，以4次的平均时间及路程作为每天的训练成绩，连续训练5d。
4.2.6避暗法
避暗法：末次给药后次日开始训练。将小鼠面部背向洞口放入明室。动物穿过洞口进入暗室受到电击，取出小鼠，记录每鼠从放入明室至进入暗室遭电击所需的时间，此即潜伏期，训练5min，并记录5min内电击次数。24h后重作测验，记录每只动物进入暗室的潜伏期和5min内的电击次数，并计算5min内进入暗室(错误反应)的动物百分率。
4.2.7统计学分析
所有实验数据均以x±s表示，采用SPSS17进行统计学方差分析。多组间两两比较采用单因素方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
4.3结果
4.3.1DHA脑磷脂群冻干乳制剂对小鼠跳台成绩的影响
DHA脑磷脂群冻干乳制剂对小鼠跳台成绩的影响(见表1)。与空白对照组相比，测试期模型组小鼠的触电潜伏期明显缩短(P＜0.01)，3min内触电次数明显增多(P＜0.01)。其中DHA脑磷脂群组可明显延长小鼠触电潜伏期(与阴性模型对照组相比P＜0.01)，并减少3min内错误次数(与阴性模型对照组相比P＜0.01)。
表15 DHA脑磷脂群冻干乳制剂对小鼠跳台成绩的影响
注:与阴性模型对照组相比:*P＜0.05，**P＜0.01
4.3.2DHA脑磷脂群冻干乳制剂对小鼠穿梭箱成绩的影响
DHA脑磷脂群冻干乳制剂对小鼠穿梭箱成绩的影响(见表2)。与空白对照组相比，训练第一天和第三天时东莨菪碱明显延长大鼠主动回避反应的潜伏期，而DHA脑磷脂群组可明显缩短潜伏期，P＜0.01。训练第五天时，DHA脑磷脂群组可明显缩短潜伏期，P＜0.01。
表16 DHA脑磷脂群冻干乳制剂对小鼠穿梭箱潜伏期(s)的影响
注:与阴性模型对照组相比:*P＜0.05，**P＜0.01
4.3.3DHA脑磷脂群冻干乳制剂对小鼠Morris水迷宫试验成绩的影响DHA脑磷脂群冻干乳制剂对小鼠Morris水迷宫潜伏期(s)的影响(见表3)。与正常对照组相比，模型小鼠上台潜伏期显著延长，而DHA脑磷脂群组在训练第一天和第三天时可明显缩短潜伏期，P＜0.01。训练第五天时，DHA脑磷脂群组可明显缩短潜伏期，P＜0.01。
表17 DHA脑磷脂群冻干乳制剂对小鼠Morris水迷宫潜伏期(s)的影响
注:与阴性模型对照组相比:*P＜0.05，**P＜0.01
4.3.4DHA脑磷脂群冻干乳制剂对小鼠避暗能力的影响
DHA脑磷脂群冻干乳制剂对小鼠避暗能力的影响(见表4)。避暗法中与空白对照组比，模型组小鼠的潜伏期明显缩短(P＜0.01)，5min内触电次数明显增多(P＜0.01)，表明造模成功。其中DHA脑磷脂群组明显延长小鼠首次出现错误的潜伏期(与阴性模型对照组相比P＜0.01)，并减少5min内错误次数(与阴性模型对照组相比P＜0.01)。
表18DHA脑磷脂群冻干乳制剂对小鼠避暗能力的影响
注:与阴性模型对照组相比:*P＜0.05，**P＜0.01。
实验结果表明，给予本发明由DHA、脑磷脂、卵磷脂、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸组成的脑磷脂群制备的乳剂冻干乳，有效地改善了记忆障碍模型小鼠行为学指标及生理学指标的作用。跳台实验、穿梭箱实验、Morris水迷宫试验、避暗实验行为学指标显示，本发明对记忆认知程度的改善效果明显优于利用大豆油替换DHA的对比例1、缺少神经鞘磷脂的对比例2以及利用大豆油替换DHA且缺少神经鞘磷脂的对比例3。表明，本发明组合物中，DHA与脑磷脂、卵磷脂、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸组成的脑磷脂群协同起效，发挥改善记忆力的作用。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (16)
1.组合物，其特征在于，包括DHA和脑磷脂群；
所述脑磷脂群包括脑磷脂、卵磷脂、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述DHA和脑磷脂群的质量比为(10～3000):(5～2500)，优选为(500～1500)：(60～100)。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述脑磷脂、卵磷脂、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸的质量比为(0～2500):(0～2500)：(0～2500):(0～2500):(0～2500)，优选为(5～10):(10～30):(5～10):(15～60):(5～10)。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述脑磷脂为二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺中的一种或者几种的混合物；
所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂中的一种或者几种的混合物；
所述的磷脂酰丝氨酸为二棕榈酰磷脂酰丝氨酸和/或二油酰基磷脂酰丝氨酸。
5.权利要求1～4任一项所述组合物在制备改善记忆的制剂中的应用。
6.一种改善记忆的制剂，其特征在于，包括权利要求1～4任一项所述的组合物和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括：注射用水，和助乳剂、等渗调节剂、冻干赋形剂中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，
所述助乳剂为F68、油酸钠盐、油酸钾盐、油酸、聚乙二醇-脑磷脂衍生物、聚乙二醇-胆固醇衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇-脂肪胺衍生物、聚乙二醇-脂肪醇衍生物、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500或聚乙二醇-4000中的任一种或两种以上的混合物；
所述乳剂和冻干剂中，所述等渗调节剂为甘油、葡萄糖或木糖醇中的一种或者两种以上的混合物；
所述冻干赋型剂为甘露醇、山梨酸、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、单糖或者多糖、氨基酸类或者寡肽中的一种或者两种以上的混合物。
8.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为乳剂，所述乳剂由注射用水和如下组分制得：
所述等渗调节剂为甘油，所述助乳剂为油酸。
9.根据权利要求8所述的制剂，其特征在于，其剂型为冻干剂，所述冻干剂由注射用水和如下质量份的组分冻干制成：
所述冻干保护剂为葡萄糖、海藻糖、甘露醇、右旋糖酐或蔗糖。
10.权利要求6～9任一项所述产品的制备方法，其特征在于，所述产品为乳剂时，所述乳剂的制备方法包括：
(1)将所述DHA与所述的脑磷脂群混合，在氮气保护下加入助乳剂，加热形成油相混合物；
(2)将所述等渗调节剂和注射用水混合，形成水相混合物；
(3)在氮气保护下，将步骤(2)得到的水相混合物与步骤(1)得到的油相混合物混合，获得油水混合物；将所述油水混合物于8000～28000r/min高速分散20min，调节pH至7.0～9.0，800～1400Bar下均质6～12次，每次5～10min，获得脂肪乳；
所述产品为冻干剂时，所述制备方法包括：
将冻干保护剂和步骤(3)所述的脂肪乳混合，经滤膜过滤、氮气密封、分装后，-45℃下预冻9h，-20℃一次升华52h，40℃二次升华20h。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中所述加热至40～60℃；
步骤(2)中所述混合在60～80℃下进行；
所述滤膜过滤的孔径为0.22um。
12.权利要求10或11所述制备方法制得的制剂。
13.根据权利要求12所述的制剂，其平均粒径应<150nm，粒径分布99％≤220nm。
14.权利要求6～9任一项所述的制剂作为营养添加剂在制备食品、特医、特膳、乳品、保健品、药品或饲料中的应用。
15.一种产品，其特征在于，包括权利要求6～9任一项所述的制剂，所述产品为食品、特医、特膳、乳品、保健品、药品或饲料。
16.根据权利要求15所述的产品，其特征在于，还包括脂溶性维生素、水溶性维生素、微量元素、氨基酸、电解质，碳水化合物中的至少一种。
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